公司概况与财务状况 * 公司为Neumora Therapeutics (NasdaqGS:NMRA) 一家神经科学公司[1][2][8] * 公司拥有雄厚的财务状况 第三季度末资产负债表上有超过1.7亿美元现金 现金储备预计可支撑运营至2027年 足以完全资助未来12个月的6项临床催化剂[5] 核心研发管线与关键催化剂 * 未来12个月内将有最多6项临床数据读出 涉及4个主要临床阶段资产[2] * **NMRA-215 (NLRP3抑制剂)**: 在饮食诱导肥胖模型中显示出同类最佳的减重数据 是首个显示类似肠促胰岛素减重效果的NLRP3抑制剂 计划在2026年第一季度进入临床 并在2026年底前获得单药和联合疗法的临床概念验证数据[2][3][12] * **NMRA-511 (V1aR拮抗剂)**: 针对阿尔茨海默病激越症的1b期研究数据预计在2025年底读出 是一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照的信号探索研究 主要终点是Cohen-Mansfield激越量表从基线到第8周的变化[3][18][20] * **M4 PAM项目 (NMRA-861 & NMRA-898)**: 坚信M4受体是毒蕈碱类抗精神病益处的驱动因素 采用PAM方法 两个分子NMRA-861和NMRA-898已分别于2024年7月和10月进入临床 计划在2026年中期提供1期SAD/MAD研究数据更新[4][33][39] * **Navacaprant (KOR拮抗剂)**: 最前沿项目 COASTAL 3研究数据预计在2026年第一季度读出 COASTAL 2研究数据预计在2026年第二季度读出[4][5][45] 项目具体分析与差异化优势 * **NMRA-215的信心来源**: 饮食诱导肥胖模型与临床减重效果之间存在高度相关性 相关性可能高达0.9或以上 关键在于实现中枢神经系统的IC90浓度以释放全部减重潜力 NMRA-215凭借其同类最佳的中枢神经渗透药理学实现了这一目标 而其他NLRP3抑制剂可能未达到[6][7][8][9][11] * **NMRA-511的生物学理论与研究设计**: 加压素系统被认为调节应激反应、焦虑和激越 临床前和非人灵长类动物模型显示其可改善激越行为 当前研究为信号探索性质 未设定统计效力 但包含了患者、医生和护理者角度的综合终点[16][17][20][23] * **M4 PAM的差异化策略**: 与第一代M4 PAM如emraclidine相比 NMRA-861和NMRA-898针对高中枢神经渗透进行了优化 临床前数据显示其具有高脑渗透性和低外排倾向 而emraclidine存在脑饱和和外排问题[33][35][36][37][38] * **Navacaprant (COASTAL研究)的改进**: 在COASTAL 1数据后实施了改进措施 包括与麻省总医院合作进行医学监测 使用VCT数据库筛选患者 以提高患者入组质量 COASTAL 2和3研究正按计划进行[43][44][45] 战略考量与发展路径 * 公司对所有研发方案持开放态度 包括自行推进、合作或对外授权 将根据数据结果决定最优路径[29][30] * 对于M4 PAM项目 计划在早期开发中进行“最佳赛马” 可能选择先导资产用于急性精神分裂症 或针对不同适应症开发分子组合[39] * 即使NMRA-215的减重效果未在临床转化 公司仍预期其保留外周益处 如改善肝脏健康、心血管指标和胰岛素敏感性 并可能探索心血管疾病、炎症或神经退行性疾病等其他适应症[14][15] * 公司目标是在2026年底成为一家大型神经科学公司[46]

公司概况与财务 * 公司为Neumora Therapeutics (NasdaqGS:NMRA) [1] * 公司现金状况截至第三季度末约为1.7亿美元 预计资金可支撑运营至2027年 [5] * 未来12个月内有6项临床数据读出催化剂 所有计划均在现有运营计划和资金范围内 [5][41] 核心产品管线进展与关键要点 1 NMRA-215 (NLRP3抑制剂，用于肥胖症) * 已完成DIO研究 显示出同类最佳的减重效果 在单药治疗中观察到15%-19%的体重减轻 [2][7] * 临床前数据显示其是同类中唯一能实现与semaglutide类似减重效果的NLRP3抑制剂 包括研究结束时和最初7-10天诱导期的减重效果 [2][7] * 在与semaglutide的联合用药研究中 显示出高达26%的体重减轻 优于任一单药 表明机制具有联合用药潜力 [8] * 计划在2026年第一季度启动首次人体研究 目标是在2026年底前获得为期12周的单药及与GLP-1联合用药的人体概念验证数据 [3][18] * 公司认为其药理学的关键优势在于卓越的中枢神经系统渗透性 能够在脑中实现24小时IC90浓度 这是驱动减重所必需的 [12][13][15] 2 Navacaprant (KOR拮抗剂，用于重度抑郁症MDD) * 对COASTAL 2和3研究进行了方案修改 包括实施SAFER协议和VCT数据库 以提高入组患者质量 [4][35] * COASTAL 3研究的顶线数据预计在2026年第一季度读出 COASTAL 2研究的顶线数据预计在2026年第二季度读出 [4][38] * 每个COASTAL研究的基础样本量为332名患者 但协议允许有最高25%的超额招募空间 在COASTAL 1中最终招募了约383名患者 超额约13%-15% [37][38] * 申报新药的基本情况是需要两项阳性研究 但一项阳性研究加支持性证据也可能成为与监管机构沟通的基础 [39] 3 NMRA-511 (V1A受体拮抗剂，用于阿尔茨海默病激越) * 目前正处于针对阿尔茨海默病激越患者的1B期信号探索研究中 预计在年底获得数据 [3][21] * 该研究未为统计显著性设计 目标是获取CMAI总分及其因子评分等广泛数据 以全面评估潜力 [21][23] * 如果数据与Axsome公司的Auvelity所观察到的效果（CMAI评分降低13-14点）处于同一范围 公司将对其推进路径充满信心 [22][23] * 根据数据结果 后续开发路径具有灵活性 可能直接进入关键性研究 也可能进行另一项II期研究 [24] 4 M4 PAM项目 (NMRA-861 和 NMRA-898) * 目前有两个M4 PAM项目进入临床阶段 NMRA-898是第二个进入临床的M4 PAM项目 [3][4] * 两个分子均优化了效价均衡性和中枢神经系统渗透性 具有高渗透性和低PGP风险 [26][27] * 目前正在进行I期单次递增剂量和多次递增剂量研究 计划在2026年中期提供项目更新 [4][30] * 初始将优先针对急性精神分裂症适应症 拥有两个化合物提供了灵活性 可以进行“马赛”比较 并可能为第二个项目探索其他适应症 [28][29] * 公司认为其分子在效价均衡性和中枢神经系统渗透性方面与Emraclidine等竞争对手相比具有差异化优势 [31][32] 其他重要信息 * 公司强调其作为神经科学公司的定位 专注于开发能够进入大脑的新化学实体 [12] * 针对NMRA-215 除了肥胖症 公司也认识到其潜在的心血管益处 并计划在首次人体研究中探索收集相关生物标志物数据 [16][17] * 针对之前的化合物NMRA-266在临床前出现的意外惊厥问题 公司表示已通过更长时间的体内实验对新分子进行了去风险化 确认该问题是NMRA-266所特有的 [34]

核心观点 - 公司公布2025年第三季度财务业绩和业务进展，研发管线取得显著成果，包括NMRA-215在临床前研究中显示出同类最佳的减重效果，并计划于2026年第一季度启动临床试验 [1] - 公司财务状况强劲，持有1.715亿美元现金及等价物，并获得4000万美元非稀释性资本，预计资金可支持运营至2027年 [1][3] 业务与财务更新 - 公司从K2 HealthVentures的现有风险债务融资中再次提取4000万美元非稀释性资本 [3] - 截至2025年9月30日，公司持有现金、现金等价物及有价证券总额为1.715亿美元，预计可支持运营至2027年 [10][13] - 2025年第三季度研发费用为4050万美元，较2024年同期的6060万美元下降，主要原因是与安进的研发合作协议到期以及临床试验成本减少 [10] - 2025年第三季度净亏损为5680万美元，较2024年同期的7250万美元有所收窄 [10] 研发管线进展 - **NMRA-215 (NLRP3抑制剂)**：在饮食诱导肥胖小鼠模型中公布同类领先的临床前数据，计划于2026年第一季度启动临床项目，并于同年获得12周的人体概念验证数据 [1][4] - **M4 PAM产品组合 (NMRA-861 和 NMRA-898)**：两项潜在同类最佳M4毒蕈碱受体阳性变构调节剂的1期临床研究正在进行中，预计2026年中期提供全面的产品组合更新 [1][5] - **NMRA-511 (阿尔茨海默病激越)**：评估NMRA-511治疗阿尔茨海默病激越的1b期信号探索研究数据预计在2025年底公布 [1][6] - **Navacaprant (重度抑郁症)**：针对重度抑郁症的3期KOASTAL项目正在进行患者招募，KOASTAL-3和KOASTAL-2的顶线数据分别预计在2026年第一季度和第二季度公布 [6]

公司研发活动 - 公司将于2025年10月27日东部时间上午8:00举办一场虚拟研发日活动 [1] - 研发日活动将重点介绍其包含七项针对新型作用机制的研发管线 [1][4] 重点研发管线项目 - NMRA-215：一种潜在同类最佳、高效力且具脑渗透性的NLRP3抑制剂，将展示其在饮食诱导肥胖小鼠模型中的临床前结果 [2] - NMRA-511：一种加压素1a受体拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病激越症状，即将公布其1b期顶线数据 [2] - M4产品组合：包括NMRA-861和NMRA-898项目 [2] - Navacaprant：一种kappa阿片受体拮抗剂，目前正处于3期研究阶段 [2] 活动信息 - 活动直播及回放信息可在公司网站的活动与演示部分获取 [3] - 活动结束后将提供网络直播回放，并存档最多30天 [3] 公司背景与使命 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，旨在通过不同方法开发脑部疾病治疗方案 [4] - 公司使命是通过推出新一代创新疗法，重新定义神经科学药物开发，以改善患者治疗结果和生活质量 [4]

核心观点 - 公司宣布启动NMRA-861的1期单次递增剂量/多次递增剂量(SAD/MAD)研究 数据预计在2026年第一季度公布 [1] - 公司将肥胖症作为NMRA-215的主要适应症 预计2025年公布饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型数据 [1] - 公司进入催化剂密集期 未来18个月将有最多6项临床数据公布 包括navacaprant治疗重度抑郁症(MDD)的3期数据和NMRA-511治疗阿尔茨海默病激越的1b期数据 [1] - 公司财务状况强劲 截至2025年6月30日拥有2.176亿美元现金及等价物 预计可支持运营至2027年 [1][14] 研发管线进展 M4正向变构调节剂(PAM)项目 - 启动NMRA-861的1期SAD/MAD研究 该药物是高效选择性M4 PAM 具有潜在同类最佳药理学特性 计划用于治疗精神分裂症和其他神经精神疾病 [4] - 预计2026年第一季度公布1期研究数据 包括安全性、耐受性和人类药代动力学数据 以确认每日一次给药和中枢神经系统渗透的潜力 [5] - 计划2025年将另一款M4 PAM NMRA-898推进至临床阶段 [5] NLRP3抑制剂项目 - 将肥胖症确定为NMRA-215的主要适应症 该药物是潜在同类最佳、高效且具有脑渗透性的NLRP3抑制剂 在相关动物模型中显示出优异的脑渗透性、靶点结合和药效学活性 [6] - 正在进行临床前DIO研究 预计2025年公布数据 计划2026年第一季度进入临床研究阶段 [7] 其他临床项目 - navacaprant治疗MDD的3期KOASTAL项目正在进行患者招募 预计2026年上半年公布KOASTAL-3的顶线数据 2026年第二季度公布KOASTAL-2数据 [8] - NMRA-511治疗阿尔茨海默病激越的1b期信号探索研究数据预计2025年底公布 [9] 财务状况 - 截至2025年6月30日 公司拥有2.176亿美元现金及等价物 预计可支持运营至2027年 [14] - 2025年第二季度研发支出为3870万美元 较2024年同期的4860万美元下降 主要原因是股票薪酬和人员相关费用减少 以及临床试验成本降低 [14] - 2025年第二季度一般及行政支出为1530万美元 与2024年同期的1520万美元基本持平 [14] - 2025年第二季度净亏损为5270万美元 较2024年同期的5870万美元有所改善 [14] - 2025年上半年净亏损为1.207亿美元 2024年同期为1.124亿美元 [16]

文章核心观点 - 强生决定停止评估阿替卡普兰作为重度抑郁症辅助治疗的3期VENTURA开发项目 ，虽药物安全且耐受性良好但因目标患者群体疗效不足 ，不过公司仍打算探索其在其他未满足需求领域的潜力 ，此次挫折或可通过收购Intra - Cellular Therapies弥补 ，且年内行业已有其他公司在抑郁症药物研发受挫 [1][2][5][9] 项目终止情况 - 强生决定停止VENTURA开发项目 ，该项目评估阿替卡普兰作为重度抑郁症辅助治疗 [1] - 虽VENTURA项目数据证实药物安全且耐受性良好 ，但因目标患者群体疗效不足停止开发 ，公司仍打算探索其在其他未满足需求领域的潜力 [2] - 公司正在对VENTURA项目数据进行全面分析 ，并打算在未来医学会议上分享 [2] 项目终止影响 - 这对强生是挫折 ，公司曾预计该药物在放弃的适应症上年峰值销售额达10 - 50亿美元 [3] 公司长期愿景 - 尽管受挫 ，强生仍维持到2030年成为排名第一的神经科学公司的愿景 ，并重申创新医药业务在2025 - 2030年复合年增长率为5% - 7% [4] 收购情况 - 公司或通过收购Intra - Cellular Therapies弥补损失 ，1月宣布约146亿美元收购要约 ，预计今年晚些时候完成 [5] - 交易完成后 ，强生将获得Caplyta药物 ，该药物目前获批用于精神分裂症和双相抑郁症 ，去年12月已向FDA提交扩大重度抑郁症适应症的申请 [6] 股票表现 - 年初至今 ，强生股价上涨近15% ，行业增长12% [7] 行业其他挫折 - 几个月前Neumora Therapeutics的navacaprant在治疗重度抑郁症的3期KOASTAL - 1研究中失败 ，该药物与阿替卡普兰同属kappa阿片受体拮抗剂 [9] - KOASTAL - 1研究未达到主要终点 ，治疗后在缓解抑郁症状和减少快感缺失方面未显示显著改善 [10] - Neumora宣布对正在进行的晚期研究KOASTAL - 2和KOASTAL - 3进行多项更改 ，并决定暂停研究 ，预计本月底恢复 [11] 公司评级 - 强生目前Zacks排名为3（持有） [12]

财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度总运营费用为5880万美元，2023年同期为1.087亿美元；2024年全年总运营费用为2.438亿美元，2023年同期为2.359亿美元，增长主要源于navacaprant的3期项目、其他产品组合的持续研究以及支持业务增长的投资 [32] - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为3.076亿美元，预计可支持运营至2026年年中 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 navacaprant - 用于单相抑郁症（MDD）单药治疗的3期开发中，基于KOASTAL - 1研究的经验对正在进行的3期研究进行了重要调整 [11] - 已在近600名MDD患者中进行了测试，公司对其作为MDD和快感缺乏症的新型治疗方法仍有信心 [13] - 预计2026年第一季度公布KOASTAL - 3的顶线数据，第二季度公布KOASTAL - 2的顶线数据 [14] - 公司已停止navacaprant治疗双相抑郁症的2期临床试验，未来将评估其在双相抑郁症和其他适应症中的应用机会 [14] NMRA - 511 - 正在进行阿尔茨海默病激越的1b期信号探索性研究，预计2025年底公布研究结果 [15][27][28] M4特许经营项目 - 预计到2025年年中将下一个化合物推进到临床试验阶段 [17][28] 临床前项目 - 有四个临床前项目，潜在适应症包括阿尔茨海默病激越、精神分裂症、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症 [29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司拥有7个项目的领先产品线，所有项目均针对新型作用机制，具有一流的药理学特性，致力于为脑部疾病患者提供新药 [7] - 对KOASTAL项目进行优化，包括加强与研究点的合作以确认患者诊断、增加患者筛查工具、减少临床研究点数量并选择更有经验的研究点，以提高项目成功率 [23][25] - 公司希望成为毒蕈碱类药物领域的领导者，M4 PAM化合物具有化学差异化，可在多种适应症中提供抗精神病疗效 [18][28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年前两个月公司业务富有成效，有望为脑部疾病患者带来改变，满足患者对新治疗方案的迫切需求 [7] - 公司财务状况良好，有能力推进多个临床和临床前项目，适应科学发展并最终为患者提供药物 [8] - 2025年对公司来说是重要的一年，将不懈追求为脑部疾病患者提供新药的使命 [19] 其他重要信息 - 公司新任命Paul Berns为首席执行官，Josh Pinto为总裁 [6][10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细说明KOASTAL - 1使用的供应商与SAFER的区别，以及KOASTAL - 1中使用的研究点审计和患者上限在KOASTAL - 2和3中的应用变化 - 公司将依靠麻省总医院的CT&I Group实施SAFER，这是由临床精神科医生进行的独立审查，以验证患者诊断和适用性，公司内部医疗团队将与SAFER临床团队合作确认患者记录和适用性，且SAFER是在原有措施基础上增加的，并非替代原有措施 [38][39][40] 问题2: 目前KOASTAL - 2和3的入组进度如何，这些变化可能有多大影响，以及在研究中是否发现导致KOASTAL - 1中男女患者疗效差异的因素 - 公司认为KOASTAL - 1的结果可能是该类药物中的异常情况，navacaprant具有一流的药理学特性；研究发现研究点经验是影响研究表现的关键因素，参与过近期其他阳性MDD单药治疗3期研究的研究点表现更好；公司未透露当前入组患者数量，但预计KOASTAL - 2和3将恢复进行12至15个月，这些变化和时间安排有望对试验结果产生有意义的影响 [45][46][51] 问题3: 回顾KOASTAL - 1中安慰剂反应过高的患者，其基线MADRS评分是否低于平均水平，调整KOASTAL - 2和3的临床研究点后，能提供移除研究点数量的详细信息以及KOASTAL - 1中每个研究点的平均患者数量吗，预计KOASTAL - 2和3中每个研究点的患者数量会增加吗 - 公司未提供高安慰剂反应患者的平均基线评分细节，但认为对KOASTAL - 2和3所做的改变将有助于改进KOASTAL - 1的执行情况；研究点选择至关重要，公司已移除部分研究点并可能增加新的研究点，同时增加了SAFER方法和VCT数据库；KOASTAL - 2和3的目标患者数量与KOASTAL - 1相同，约为332人，公司无法确定每个研究点的患者数量是否会增加，也无法评论最终研究点数量 [56][57][59] 问题4: 在KOASTAL - 1进行期间，团队认为研究进展顺利且执行良好，回顾当时的思考过程，认为在研究进行中遗漏了什么，导致认为研究执行良好但事后并非如此，另外关于现金储备，在这些研究中资金较为紧张，公司延长了资金使用指导，对此的思考过程是什么，对在资金储备不足12个月的情况下进行研究结果公布有多大信心 - 公司在KOASTAL - 1中看到了过高的安慰剂反应，尤其是男性患者，将进一步加强医疗监测，NPH和SAFER将有助于验证患者基线严重程度和诊断，这将使KOASTAL - 2和3处于更有利的地位；公司认为自身财务状况良好，能够实现多个项目的催化剂，公司会采取战略和审慎的融资方式，有多种融资机制可供考虑 [64][65][67] 问题5: 能否提供KOASTAL - 1的药代动力学（PK）数据更新，从这些数据中能否了解各个研究点的表现或是否存在性别差异，以及是否仍有机会将KOASTAL - 2和3的入组人数增加25%，这是否包含在时间线指导中 - KOASTAL - 1的暴露量与2期研究结果一致，80毫克剂量可能是有效的剂量，具有良好的耐受性和安全性，未来可能考虑更高剂量；公司在KOASTAL - 2和3中保留了将样本量增加25%的灵活性，时间线指导已考虑了多种潜在结果，但不评论最终入组患者数量 [73][74][75] 问题6: 由于KOASTAL试验的修改，动力假设是否有变化 - 公司未修改动力假设的总体设计，将继续向团队通报相关思考 [79] 问题7: 是否为另外两项KOASTAL研究设置了中期分析，这能否在今年提供一些见解，以及是否与FDA或公司内部进行了进一步讨论，以了解如果在其他KOASTAL研究中继续看到基于性别的疗效，应采取何种方法 - 公司未在KOASTAL - 2和3的方案中设置中期分析，认为这些短期（6周）研究设置中期分析或无效性分析不会带来益处；公司通常不评论与FDA的互动，会评估KOASTAL - 1中男女患者的差异结果是否会在KOASTAL - 2和3中重现，并在适当时候发表评论 [87][88][89] 问题8: NMRA - 266已处于临床搁置状态近一年，为何没有更新，能否说明对该产品临床前观察到的惊厥现象是否特定于该候选药物的最新想法 - 公司一直在努力使NMRA - 266脱离临床搁置状态，同时推进M4分子的后续特许经营项目，计划在2025年年中将其中一个后续化合物推进到临床试验阶段；公司将在推进后续项目进入临床前降低风险，并在未来几个月将下一个项目推进到临床时提供M4特许经营项目的全面更新 [92][93]