财务数据关键指标变化：收入和利润 - 2021年第四季度净亏损为589.3万美元，较2020年同期的541.3万美元增加48万美元[177][182] - 2021年上半年净亏损为1185.9万美元，较2020年同期的2493.1万美元大幅收窄52.4%[178][188] - 截至2021年12月31日的六个月，公司净亏损为11,859美元[202] - 公司处于临床阶段，至今未产生任何收入，在产品候选物商业化或达成合作前无收入前景[202] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 2021年第四季度研发费用为390.2万美元，同比大幅增长51%，主要因GCAR GBM AGILE研究等临床开发成本增加[177][182][183][184] - 2021年第四季度管理费用为199.3万美元，同比下降29%，主要因股权激励费用减少[177][182][186] - 2021年上半年研发费用为769.5万美元，同比大幅增长95%，主要因临床开发活动增加[178][188][189] - 2021年第四季度非GAAP研发费用（剔除股权激励）为365.3万美元，非GAAP管理费用为140.8万美元[180] - 2021年上半年非GAAP研发费用（剔除股权激励）为720.2万美元，非GAAP管理费用为298.8万美元[181] - 公司预计2022财年研发费用将高于2021财年，因GCAR GBM AGILE研究持续及REM-001开发相关成本[184][190] 财务数据关键指标变化：现金流与融资 - 2021年上半年经营活动所用现金净额为1017.7万美元，较2020年同期的954.1万美元增加6.7%[195][196] - 2021年上半年融资活动现金流入为1370.4万美元，较2020年同期的2333.5万美元下降41%[195] - 截至2021年12月31日的六个月，公司经营活动现金流为负，达-10,177美元[202] - 2021年六个月期间，公司通过注册直接融资获得净收益13,634美元，通过认股权证现金行权获得74美元[199] - 2020年六个月期间，公司通过C系列优先股私募获得净收益21,638美元，通过认股权证现金行权获得1,180美元，并从NBTS贷款获得500美元[200] - 2020年六个月期间，公司在Adgero交易中获得969美元现金[198] - 2021年9月28日，公司通过发行普通股及认股权证筹集了约1500万美元的总收益[107] - 公司于2021年9月28日发行的认股权证行权价为每股1.25美元，到期日为2025年3月28日[107] 财务数据关键指标变化：资产负债与权益 - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为1406.4万美元[176] - 截至2021年12月31日，公司总资产为1771.8万美元[176] - 截至2021年12月31日，公司股东权益为1410.2万美元[176] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为14,064美元[202] - 截至2021年12月31日，公司累计赤字为125,550美元[202] - 截至2022年2月9日，公司已发行普通股为49,057股[174] - 截至2022年2月9日，公司有未行权的认股权证可购买18,396股普通股[174] - 截至2022年2月9日，公司有未行权的股票期权可购买9,836股普通股[174] 业务线表现：VAL-083 (GBM) 临床进展与数据 - GBM AGILE研究已筛选超过1000名患者，入组率是传统GBM研究的3至4倍，每个活跃中心每月平均入组0.75至1名患者[107] - 由于加速入组，公司预计将在2023年年底前后公布GBM AGILE研究中Kintara治疗组的顶线数据[107] - GBM AGILE研究计划在美国和加拿大超过40个中心为Kintara治疗组入组150-200名患者，并可能将全球研究中心总数增至65个[119] - 超过60%的GBM患者具有MGMT非甲基化肿瘤，这与标准治疗替莫唑胺的治疗失败和不良预后相关[115] - 公司已完成两项针对MGMT非甲基化GBM的开放标签、生物标志物驱动的II期研究[115] - 在新诊断MGMT未甲基化GBM患者的II期研究中，VAL-083联合放疗的中位无进展生存期为9.3个月（95% CI 6.4-12.0个月）[133] - 在新诊断MGMT未甲基化GBM患者的II期研究中，VAL-083联合放疗的中位总生存期为19.6个月（95% CI 14.0-22.4个月）[133] - 在复发性GBM的II期研究中，接受30 mg/m²/天起始剂量的48名疗效可评估患者的中位总生存期为8.0个月（95% CI 6.6-10.3个月）[134] - 在复发性GBM的II期研究中，完成至少一个治疗周期的83名疗效可评估患者的中位总生存期为7.6个月（95% CI 6.1-9.2个月）[134] - 在新诊断辅助治疗组中，36名疗效可评估患者的中位无进展生存期为9.5个月（95% CI 8.2-10.8个月）[135] - 在新诊断辅助治疗组中，36名疗效可评估患者的中位总生存期为16.5个月（95% CI 13.6-19.3个月）[135] - 与中山大学肿瘤防治中心合作的新诊断一线研究已完全入组29名患者[124][125] - 与MD安德森癌症中心合作的复发性GBM II期研究共入组89名患者，其中35名初始剂量为40 mg/m²/天，54名初始剂量为30 mg/m²/天[128] - 在新诊断辅助治疗组中，基于积极结果，公司将计划入组人数从24名增加至最多36名患者[132] - 安全性数据显示，骨髓抑制是VAL-083最常见的不良事件，在30 mg/m²/天剂量组中，复发性组有5例严重不良事件，新诊断辅助组有1例可能药物相关的严重不良事件[137] 业务线表现：REM-001 (CMBC) 临床进展与计划 - 在针对CMBC的临床研究中，REM-001疗法在约80%的可评估肿瘤部位实现了完全缓解[156] - 公司计划进行一项初始开放标签研究，涉及15名CMBC患者，以确认剂量和优化研究设计[159][170] - 计划中的关键性3期研究预计招募约100至150名曾接受过放疗和化疗的CMBC患者[171] - 在之前的临床研究中，REM-001已安全用于超过1,100名患者[167] 业务线表现：知识产权与监管资格 - 公司拥有广泛的VAL-083专利组合，并已获得FDA针对神经胶质瘤（包括GBM）、髓母细胞瘤和卵巢癌的孤儿药认定[117] 管理层讨论和指引 - 公司估计现有现金（包括2021年9月28日注册直接融资获得的约1360万美元净收益）可支持自2021年12月31日简明合并中期财务报表发布之日起少于一年的计划运营[99] - 公司存在持续经营能力的重大疑虑，未来一年内需要额外资金维持运营[202] - 公司未来融资需求取决于多项因素，包括临床试验进度与成本、建立制造与商业化能力的成本等[205] 其他重要内容：资本市场状态 - 公司获得纳斯达克上市资格延期至2022年6月1日，以重新达到1美元最低买入价要求[107]

融资活动与资本状况 - 公司于2021年9月28日完成注册直接融资，获得约1360万美元净收益[96] - 2021年9月融资共发行720万股普通股、480万股预融资权证及1200万股认股权证，总毛收入约1500万美元[105] - 认股权证行权价为每股1.25美元，于2025年3月28日到期[105] - 融资活动现金净流入为1387.5万美元，主要来自注册直接融资，上年同期为2335.1万美元[186][189] - 截至2021年11月11日，公司已发行普通股48,535股，流通认股权证可购买19,152股普通股[171] 现金与运营资金 - 现有现金预计可支持运营至GBM AGILE研究的第一阶段结束[96] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1933.9万美元，较2021年6月30日的1053.7万美元增长[173] - 截至2021年9月30日，公司现金及等价物为1933.9万美元，累计赤字为1.19655亿美元[192] - 公司存在持续经营重大疑虑，需在未来一年内寻求额外融资以维持运营[192][193] 收入与利润（同比环比） - 2021年第三季度，公司净亏损为596.6万美元，上年同期为1951.8万美元[175] - 2021年第三季度，归属于普通股股东的净亏损为843万美元，基本及摊薄后每股亏损为0.25美元[175] - 净亏损收窄至596.6万美元，上年同期为1951.8万美元，主要因上年同期包含1609.4万美元收购产生的在研研发费用[178][187] 成本和费用（同比环比） - 2021年第三季度，公司研发费用为379.3万美元，上年同期为135.7万美元[175] - 研发费用同比增长179.5%至379.3万美元，主要因临床开发成本、非现金股权激励及人员成本增加[178][179] - 行政管理费用同比增长41.9%至217.8万美元，主要因非现金股权激励、专业费用及人员成本增加[178][182] - 非GAAP口径下，剔除股权激励后研发费用为354.9万美元，行政管理费用为158.0万美元[177] - 本季度确认非现金股权激励费用总计81.1万美元，上年同期为40.5万美元[187] 经营活动现金流 - 经营活动现金净流出增加23.4%至507.3万美元，主要因股权激励费用增加及营运资本变动[186][187] 投资活动现金流 - 投资活动现金净流入为零，上年同期为96.9万美元，来自收购交易[186][188] VAL-083 (GBM) 临床开发进展与计划 - GBM AGILE研究中VAL-083治疗组计划在美加40多个中心招募150-200名患者[116] - 公司计划在2022年第三季度推动VAL-083的GBM AGILE研究从第一阶段（100-150名患者）进入第二阶段（额外50名患者）[108] - 截至2021年8月17日，GBM AGILE研究中已有26个美国临床中心被激活[105][116] - 针对新诊断MGMT未甲基化GBM患者的研究已完成入组29名患者并完成治疗，剂量确认阶段确定了30 mg/m²/天为与放疗联合的目标剂量[121][124] VAL-083 (GBM) 临床疗效数据 - 在2021年3月11日数据截止日，29名患者的VAL-083中位无进展生存期为9.3个月，中位总生存期为19.6个月[129] - 在MD Anderson的复发GBM二期研究中，89名患者入组，30 mg/m²/天剂量组的48名疗效可评估患者中位总生存期为8.0个月[126][130] - 在SYSUCC进行的新诊断一线研究中，36名疗效可评估患者的VAL-083中位无进展生存期为10.0个月，中位总生存期为16.5个月[140] - 历史数据显示，新诊断GBM患者的最佳治疗中位总生存期低于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[139] - 根据已发表数据，接受阿瓦斯汀治疗后肿瘤进展的GBM患者中位生存期少于5个月[146] VAL-083 (GBM) 安全性数据 - 在GBM AGILE研究剂量（30 mg/m²/天）下，复发组有5例、新诊断辅助组有1例可能与VAL-083相关的严重不良事件[134] - 在SYSUCC进行的新诊断一线研究中，有3例可能与VAL-083相关的严重不良事件，但该剂量与标准放疗联用总体安全且耐受性良好[135] VAL-083 (GBM) 机制与监管资格 - 超过60%的胶质母细胞瘤患者具有MGMT非甲基化肿瘤[112] - 公司认为VAL-083的独特作用机制可能克服包括对替莫唑胺耐药的MGMT未甲基化GBM在内的多种癌症耐药性[149] - VAL-083已获得FDA针对复发GBM的快速通道资格[136] REM-001 (CMBC) 临床开发进展与计划 - 公司计划在2022年第二季度为REM-001的CMBC确认性研究招募首位患者[107] - 公司计划进行一项初始开放标签、纳入15名CMBC患者的研究，以确认计划剂量和优化研究设计，随后进行3期临床研究[156][167] - 公司估计关键的3期研究将是一项多中心试验，计划招募约100-150名曾接受过放疗和化疗的CMBC患者[168] REM-001 (CMBC) 疗效与安全性数据 - 在针对CMBC患者的四项2期和/或3期临床研究中，REM-001疗法在约80%的可评估治疗肿瘤部位实现了完全缓解[153] - REM-001在之前的临床研究中已安全用于超过1100名患者[164] 其他资产与负债 - 截至2021年9月30日，公司总资产为2234.3万美元，股东权益为1916.3万美元[173] 其他临床与运营信息 - 已完成的两项二期研究涉及约1200名患者的安全数据库[110] - 截至2021年9月30日和2020年9月30日的三个月内，公司对临床试验应计费用的前期估计未发生重大调整[201] - 公司没有表外安排[202] - 作为小型报告公司，无需提供关于市场风险的定量和定性披露[203]

财务与融资活动 - 公司于2021年9月通过发行普通股及认股权证筹集了约1500万美元的总收益[19] - 筹集资金预计足以支持GBM的GCAR注册性2/3期临床研究的第一阶段[19] - 根据与St. Cloud的资产购买协议，公司需就REM-001疗法净销售额支付总计6%的版权费，其中St. Cloud获4.8%，Steven Rychnovsky获1.2%[157] - 公司已向Steven Rychnovsky支付13,000美元，并向St. Cloud支付40,000美元，作为2016年Adgero私募初始交割款项[157] - 因2016年私募完成金额超过4,000,000美元，公司向Steven Rychnovsky和St. Cloud各额外支付50,000美元[157] - 在完成50名患者的2B期研究后或启动用于市场批准的确定性研究时，公司需支付总计300,000美元，其中240,000美元给St. Cloud，60,000美元给Steven Rychnovsky[157] - 获得REM-001疗法监管批准后，公司需支付总计700,000美元，其中560,000美元给St. Cloud，140,000美元给Steven Rychnovsky[157] VAL-083临床开发进展与计划 - 公司于2021年9月报告了VAL-083在新诊断GBM患者辅助治疗中的2期临床研究积极顶线数据[19] - 截至2021年8月，公司在美国的GBM AGILE注册性研究中已激活26个临床中心[19] - 公司预计VAL-083的GCAR GBM AGILE研究将在2022年第三季度从第一阶段（安全性和有效性：100-150名患者）进入第二阶段（确认性：额外50名患者）[23] - VAL-083在GBM AGILE研究中计划招募150-200名患者，并可能将全球临床研究中心扩展至65个[42] - 针对新诊断MGMT未甲基化GBM的二期研究共入组29名患者，已完成治疗[47] - 与MD Anderson合作的二期研究共入组89名复发性GBM患者[51] - 公司计划进行一项初始开放标签研究，涉及15名CMBC患者，以确认计划剂量和优化研究设计[107] - 公司计划进行一项初始开放标签研究，纳入15名CMBC患者以确认剂量，随后进行一项3期关键研究，预计招募约100-150名曾接受放疗和化疗的CMBC患者[140][141] - 公司计划在3期研究中增加一个验证性环节，以较低剂量治疗最多15名患者，以评估其是否与原剂量等效[141] VAL-083临床疗效数据 - 该二期研究中，VAL-083组患者的中位无进展生存期为9.3个月，而历史对照组为5.3个月和6.9个月[49] - 在30 mg/m2/天的剂量组中，25名患者的中位无进展生存期为8.7个月[49] - 在该研究中，48名疗效可评估患者（30 mg/m2/天剂量组）的中位总生存期为8.0个月[60] - 83名完成至少一个治疗周期的疗效可评估患者中位总生存期为7.5个月[60] - 新诊断辅助治疗组中，36名疗效可评估患者的中位无进展生存期为10.0个月，中位总生存期为16.5个月[61] VAL-083安全性数据 - 在30 mg/m2/天剂量组中，复发性GBM组有5例严重不良事件，新诊断辅助组有1例可能与VAL-083相关[59] - 新诊断一线研究（SYSUCC）中有3例严重不良事件可能与VAL-083相关，但该剂量联合放疗总体安全且耐受性良好[60] VAL-083作用机制与科学基础 - 超过60%的GBM患者肿瘤为MGMT非甲基化，对标准治疗替莫唑胺耐药[36][37] - VAL-083在MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤细胞中保持活性，该细胞对替莫唑胺和亚硝基脲耐药[77] REM-001临床开发进展与计划 - 公司计划在2022年第二季度为REM-001治疗CMBC的确认性研究招募首名患者[22] REM-001临床疗效数据 - 在可评估的肿瘤部位中，约80%对REM-001疗法产生完全缓解[99] - 在BCCNS的1/2期临床研究中，157个病灶的总缓解率为91%，其中完全缓解率68%，部分缓解率23%[123] - 1期研究显示，使用0.8 mg/kg或更高药物剂量及200 J/cm²光剂量在24小时给药，可在多种皮肤癌病变中实现高总体缓解率[128] - 在第二个1期研究中，1.2 mg/kg剂量用于27个皮肤肿瘤病变，实现了66%的完全缓解率和90%的总体缓解率[128] - 研究CA008的肿瘤配对反应终点显示平均缓解率为33% ± 37%（p < 0.001），CA009为39% ± 47%（p < 0.001）[134] - 研究CA008的临床成功率为60%（95%置信区间39% - 81%），CA009为50%（95%置信区间28% - 72%）[136] - 研究CA013的临床成功率为88%（95%置信区间71% - 97%），CA019为83%（95%置信区间45% - 86%）[137] REM-001安全性数据 - 在先前临床研究中，REM-001已安全用于超过1,100名患者[117] - 四项研究中总共发生17例与治疗相关的严重不良事件，无生命威胁或死亡事件[137] REM-001临床研究历史数据 - 在CMBC的1期剂量递增临床研究中，REM-001药物剂量范围为0.1 mg/kg至1.2 mg/kg，光剂量范围为100至200 J/cm²，治疗时间点为24至72小时[128] - 四项CMBC的2/3期研究（CA008, CA009, CA013, CA019）共纳入149名患者，其中CA008有32人，CA009有36人，CA013有56人（至少50人曾接受放疗），CA019有25人[130][133] 知识产权与专利保护 - 公司拥有涵盖VAL-083使用、合成方法及生产工艺的广泛专利组合[33] - VAL-083系列I专利（PCT/US2011/048032）预计于2031年到期[162] - VAL-083系列III和系列V的PCT专利（PCT/IB2013/000793和PCT/US2013/022505）预计于2033年到期[164][165] - 公司计划依据《Hatch-Waxman法案》为VAL-083寻求5年的数据独占期[177] - 根据《Hatch-Waxman法案》，新化学实体首次获批可获得5年数据独占性，阻止仿制药申请[177] - 《Hatch-Waxman法案》还为已获批药物的新适应症、新剂量或新规格提供3年数据独占期[177] - 在中国，知识产权保护相对美国较弱，可能影响VAL-083在中国的收入能力[179] 监管资格认定 - VAL-083已获得FDA和EMA针对胶质瘤（包括GBM）的孤儿药认定[33] - 公司于2018年1月16日获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗BCCNS[108] - VAL-083获得FDA孤儿药认定用于治疗胶质瘤（包括GBM），欧洲药品管理局也授予了孤儿药保护[174] - FDA还授予VAL-083孤儿药认定用于治疗髓母细胞瘤和卵巢癌[174] - 2012年2月FDA授予VAL-083孤儿药地位用于治疗胶质瘤，2013年1月EMA也授予了孤儿药保护[175] - 2016年春FDA孤儿产品开发办公室授予VAL-083孤儿药认定用于治疗卵巢癌和髓母细胞瘤[175] - REM-001的活性成分锡乙基初卟啉被FDA授予孤儿药认定用于治疗BCCNS[182] - 公司还持有一项最初授予Miravant的孤儿药认定，用于预防血液透析患者的移植物通路疾病[182] - 美国孤儿药认定标准为患者人数不超过20万人，认定后可获得7年市场独占期[196] - 欧盟孤儿药认定标准为患病率不超过5/10,000人，认定后可获得10年市场独占期[196] 目标市场规模与机会 - 在美国和欧洲，每年新诊断的GBM病例合计约30,000例[36] - 全球肺癌治疗市场预计到2033年可能超过240亿美元[84] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌[84] - VAL-083目标市场：多形性胶质母细胞瘤到2027年预计超过10亿美元；卵巢癌到2028年预计超过60亿美元；非小细胞肺癌到2027年预计超过220亿美元[91] - 替莫唑胺品牌药全球收入在2010年达到11亿美元[95] - 根据GlobalData报告，胶质母细胞瘤市场机会预计约为8亿美元，到2027年估计达到约18亿美元[97] - 一项2003年荟萃分析显示，约24%的转移性乳腺癌患者发生皮肤转移[120] - 据估计，美国CMBC的患病率可能接近40,000人[120] - 根据Charles River Associates 2018年4月评估，CMBC治疗市场机会估计约为5亿美元[121] - 基于美国估计150万例内部癌症发病率，皮肤转移性肿瘤发病率约为75,000例[122] - BCCNS在美国发病率约为四万分之一，其中约90%患有BCCNS[123] 疾病背景与未满足需求 - 脑和脊柱肿瘤约占所有儿童癌症的20%[88] - 约60%使用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者在一年内出现肿瘤进展[95] - 新诊断的未甲基化胶质母细胞瘤患者中位总生存期为12.2个月[95] 生产与供应链 - VAL-083最终商业产品的总成本预计与其他注射用小分子药物相似[144] - 公司已获得完全符合cGMP条件下生产的药物供应，将用于所有未来的临床研究[146] - 公司与广西梧州制药的协议规定，若后者获得FDA等cGMP认证，将成为VAL-083临床和商业销售的独家供应商[150] 研发资助与合作 - 公司于2020年7月17日获得NIH晚期临床前研究资助[109] 监管审批流程 - 美国FDA新药申请标准审评周期平均为10个月，优先审评周期为6个月[190] 市场竞争格局 - 公司产品VAL-083正参与GBM AGILE研究，该研究同时包含Kazia的Paxalisib和拜耳的Regorafenib[207] - 已获批用于胶质母细胞瘤的产品包括默克的Temodar和基因泰克的Avastin[208] - 针对CMBC适应症，目前美国尚无特异性疗法获批，竞争对手Igea Medical正在开发电化学疗法[209] - 公司面临来自全球前十大型药企及多家中小型生物技术公司的激烈竞争，特别是在肿瘤学领域[205][206] 商业与支付环境 - 第三方支付方的覆盖范围和报销水平决策将直接影响公司产品获批后的销售收入和财务状况[200] 法规遵从风险 - 未能遵守法规可能导致警告信、民事处罚、产品扣押、暂停生产或撤销批准等严重后果[199] - 公司需遵守包括HIPAA、反回扣法和虚假申报法在内的多项美国联邦及州医疗保健法规[201]

财务数据关键指标变化：收入和利润 - 2021财年第三季度（截至3月31日）净亏损为663.5万美元，基本及摊薄后每股亏损0.23美元[227] - 2021财年前九个月（截至3月31日）净亏损为3156.6万美元，基本及摊薄后每股亏损1.47美元[228] - 2021年第一季度净亏损为663.5万美元，较2020年同期的195.7万美元增加467.8万美元[232] - 2021年前九个月净亏损为3156.6万美元，较2020年同期的530.3万美元增加2626.3万美元[239] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 2021财年前九个月研发费用为778.4万美元（GAAP），扣除股权薪酬后非GAAP研发费用为661.3万美元[231] - 2021财年前九个月管理费用为709.1万美元（GAAP），扣除股权薪酬后非GAAP管理费用为357.6万美元[231] - 2021年第一季度研发费用为384.3万美元，较2020年同期的89.9万美元增长294.4万美元，增幅327%[232][233] - 2021年第一季度管理费用为276.2万美元，较2020年同期的107.7万美元增长168.5万美元，增幅156%[232][236] - 2021年前九个月研发费用为778.4万美元，较2020年同期的233.2万美元增长545.2万美元，增幅234%[239][240] - 2021年前九个月管理费用为709.1万美元，较2020年同期的304.5万美元增长404.6万美元，增幅133%[239][243] - 2021年前九个月因Adgero合并确认了1609.4万美元的收购在研研发费用[239][247] 财务数据关键指标变化：现金流与融资 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为1571.8万美元，较2020年6月30日的239.2万美元大幅增加[226] - 公司现金可支持运营至2022年第二季度[118] - 2021年前九个月经营活动现金净流出1417.1万美元，较2020年同期的535.0万美元增加882.1万美元，增幅165%[249][250] - 2021年前九个月融资活动现金净流入2653.3万美元，主要来自C系列优先股私募融资净收益约2160万美元及认股权证现金行权439.9万美元[249][252] - 公司通过私募发行总计25,028股C系列优先股，每股价格1,000美元，总募集资金约2.5万美元，净收益约21,598美元[125] - C系列优先股转换价格分别为每股1.16美元、1.214美元和1.15美元，可转换为总计21,516,484股普通股[126] - 公司向配售代理支付了总计2,503美元现金费用、约651美元不可报销费用津贴，并发行了可购买2,504股C系列优先股的认股权证[127] 财务数据关键指标变化：其他财务状况 - 截至2021年3月31日，公司总资产为1885.3万美元，股东权益为1611.8万美元[226] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损1.04489亿美元，现金及现金等价物为1571.8万美元，存在持续经营重大疑虑[255] 业务线表现：VAL-083研发进展 - VAL-083的GCAR注册性2/3期临床试验已于2021年第一季度开始患者招募[128] - VAL-083针对GBM的2期辅助治疗研究顶线结果预计在2021年第三季度公布[129] - VAL-083在GCAR GBM AGILE注册研究中的第一阶段到第二阶段晋级预计在2022年上半年[131] - VAL-083针对复发性GBM的2期研究顶线结果预计在2022年上半年公布[133] - 公司已与广西梧州制药合作，授予其VAL-083在中国治疗慢性髓性白血病和肺癌的商业权利[143] - VAL-083已获得美国FDA针对治疗胶质瘤、髓母细胞瘤和卵巢癌的孤儿药认定[144] - VAL-083在临床前对MGMT非甲基化的胶质母细胞瘤细胞、p53突变的非小细胞肺癌等耐药细胞系保持活性[182] - VAL-083的主要剂量限制性毒性是骨髓抑制，特别是血小板减少症[184] 业务线表现：REM-001研发进展 - REM-001针对CMBC的引导研究首例患者入组预计在2021年第四季度/2022年第一季度[130] - 针对CMBC，公司计划先进行一项15名患者的开放标签研究，随后进行III期临床试验[193] - REM-001在四项II/III期研究中治疗了68名CMBC患者，并在另外两项研究中治疗了81名患者[189] - 公司于2018年6月向FDA提交了III期方案和统计分析计划[193] - 公司于2017年3月3日收到FDA对Type C问题的书面回复，并于2017年10月和2018年5月举行了Type B会议[192][193] - REM-001的活性成分锡乙基初卟啉于2018年1月16日被FDA授予治疗BCCNS的孤儿药资格[194] - 在先前临床研究中，REM-001已安全用于超过1,100名患者[204] - 公司计划采用与Miravant临床研究中相同基本设计和性能规格的临床光输送设备[200] 业务线表现：VAL-083临床数据 - 在新诊断MGMT非甲基化胶质母细胞瘤的二期研究中，VAL-083联合放疗的中位无进展生存期为9.3个月（95% CI 6.4-12.0个月）[156] - 在接受30 mg/m²/天剂量治疗的25名新诊断患者中，中位无进展生存期为8.7个月（95% CI 6.4-12.5个月）[156] - 在MD安德森癌症中心的二期研究辅助治疗组中，33名可评估患者的中位无进展生存期为10.0个月（95% CI 8.2-10.8个月）[162] - 在MD安德森癌症中心的复发组研究中，83名可评估患者的中位总生存期为7.5个月（95% CI 6.0-9.0个月）[166] - 在复发组中接受30 mg/m²/天剂量治疗的48名可评估患者，中位总生存期为7.9个月（95% CI 5.9-9.9个月）[166] 业务线表现：REM-001临床数据 - 在评估的肿瘤部位中，约80%对REM-001疗法产生完全缓解[186] - 一项II期试验中，1.2mg/kg剂量对27个皮肤肿瘤病灶实现了66%的完全缓解率和90%的总缓解率[208] - 研究CA008中，配对肿瘤反应终点显示平均缓解率为33% ± 37% (p < 0.001)，符合资格患者为18人[214] - 研究CA009中，配对肿瘤反应终点显示平均缓解率为39% ± 47% (p < 0.001)，符合资格患者为19人[214] - 研究CA013纳入56名患者，其中至少50人（约89.3%）曾接受过放射治疗[210] - 研究CA008、CA009和CA019均要求入组患者曾接受放射治疗，患者数分别为32人、36人和25人[212] - 研究CA008和CA009的24周生活质量变化终点未显示统计学显著性（p值分别为0.813和0.554）[214] - 光剂量范围在100至200 J/cm²，药物剂量范围在0.1 mg/kg至1.2 mg/kg[208] - 超过0.8 mg/kg的药物剂量联合200 J/cm²的光剂量在24小时给药，在多种皮肤癌病灶中显示出高总体缓解率[208] - 研究CA008的临床成功率（Clinical Success）为60%（20名合格患者，95%置信区间39%-81%）[215] - 研究CA009的临床成功率（Clinical Success）为50%（20名合格患者，95%置信区间28%-72%）[215] - 研究CA013的临床成功率（Clinical Success）为88%（32名合格患者，95%置信区间71%-97%）[216] - 研究CA019的临床成功率（Clinical Success）为83%（18名合格患者，95%置信区间45%-86%）[216] 市场与疾病背景 - 超过60%的GBM患者具有MGMT非甲基化肿瘤，与TMZ治疗失败和不良预后相关[137] - 胶质母细胞瘤在美国的年发病率约为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[147][170] - 超过60%的胶质母细胞瘤患者为MGMT非甲基化状态[147][148] - 新诊断胶质母细胞瘤患者采用现有最佳治疗的中位总生存期不足15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[171] - 胶质母细胞瘤患者经阿瓦斯汀治疗后肿瘤进展，中位生存期少于5个月[179] - 大多数胶质母细胞瘤患者的肿瘤在初始治疗后6-12个月内复发[177] 会计政策与估计 - 公司采用Black-Scholes期权定价模型估算股票期权授予日公允价值，关键变量包括股价预期波动率、预期行权行为、利率和股息收益率[262] - 截至2021年3月31日和2020年3月31日的九个月期间，公司使用普通方法确定股票期权的预期期限[262] - 股票期权费用在必要服务期内以加速归属法确认，并扣除实际失效部分[262] - 公司根据与供应商、临床研究组织和顾问的合同义务估算研发费用和临床试验应计费用[264] - 临床试验应计费用依赖于合同研究组织和其他第三方供应商的及时准确报告[264] - 在截至2020年6月30日和2019年6月30日的年度，公司对临床试验应计费用的前期估计未发生重大调整[264] 其他重要事项 - 公司无任何资产负债表外安排[265]

财务数据关键指标变化（同比环比） - 2020年第四季度研发费用为258.4万美元，较2019年同期的71.2万美元增长263%[233][234] - 2020年第四季度行政费用为279.4万美元，较2019年同期的105.4万美元增长165%[233][237] - 2020年第四季度净亏损为541.3万美元，较2019年同期的174万美元增长211%[233] - 2020年上半年研发费用为394.1万美元，较2019年同期的143.4万美元增长175%[240][241] - 2020年上半年行政费用为432.9万美元，较2019年同期的196.7万美元增长120%[240][245] - 2020年上半年净亏损为2493.1万美元，较2019年同期的334.6万美元大幅增加[240] - 2020年上半年经营活动现金流为-954.1万美元，较2019年同期的-397.7万美元恶化140%[251][252] 融资活动与资本结构 - 公司通过私募发行总计25,028股C系列优先股，筹集总收益约2500万美元，净收益约2160万美元[124] - C系列优先股转换价格分别为每股1.16美元、1.214美元和1.15美元，总计可转换为21,516,484股普通股[125] - 公司向配售代理支付了总计2,502,800美元现金费用和约650,840美元不可报销费用津贴，并发行了可购买2,504股C系列优先股的认股权证[126] - 公司向配售代理发行了571,951股普通股作为与合并相关的咨询服务补偿[126] - 公司现金预计可支持运营至2021年第四季度[116] - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物为1715.8万美元，较2020年6月30日的239.2万美元大幅增加[225] - 截至2020年12月31日，公司累计赤字为9780万美元，现金及现金等价物为1720万美元[257] 成本和费用（同比环比） - 2020年第四季度研发费用为258.4万美元，剔除股权薪酬后为201.2万美元[231] - 2020年第四季度管理费用为279.4万美元，剔除股权薪酬后为105.9万美元[231] - 2020财年上半年研发费用为394.1万美元，剔除股权薪酬后为327.8万美元[232] - 2020财年上半年管理费用为432.9万美元，剔除股权薪酬后为223.4万美元[232] - 2020年上半年确认与Adgero合并相关的收购中研发费用1610万美元[240][249] 收入和利润（同比环比） - 2020年第四季度净亏损为541.3万美元，基本及摊薄后每股亏损0.22美元[228] - 2020财年上半年净亏损为2493.1万美元，基本及摊薄后每股亏损1.34美元[229] 产品管线与临床开发进展（VAL-083） - 公司计划在2022年第一季度实现VAL-083在GCAR GBM AGILE注册研究中从第一阶段进入第二阶段[129] - 公司计划在2021年第二季度公布VAL-083治疗复发/辅助胶质母细胞瘤的2期研究主要结果，并招募REM-001研究的首位患者[132] - 针对新诊断的MGMT非甲基化GBM患者的II期研究已完成29名患者入组[151] - 在该研究中，VAL-083（30 mg/m²/天）联合放疗组的中位无进展生存期（mPFS）为8.7个月（95% CI: 6.4-12.5个月）[153] - 历史数据显示，接受标准疗法（TMZ）的MGMT非甲基化GBM患者mPFS分别为5.3个月和6.9个月，VAL-083数据优于此历史对照[153][160] - 在复发性GBM研究组中，截至2020年10月23日，计划采用III期剂量（30 mg/m²/天）的43名患者中位总生存期（mOS）为8.5个月（CI: 6.8-13.7个月）[157] - 在复发性GBM研究组中，完成至少一个治疗周期的77名患者mOS为7.6个月（CI: 6.4-10.6个月）[157] - 在新诊断辅助治疗组中，截至2020年10月23日，27名可评估疗效患者的mPFS为10.0个月（CI: 7.6-10.8个月）[160] - 公司计划将新诊断辅助治疗组的入组人数从原计划的24名增加到最多36名患者[159] - VAL-083已获得美国FDA针对复发性GBM的快速通道资格认定[164] - VAL-083对MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤细胞（对替莫唑胺和亚硝基脲耐药）具有活性[179] - VAL-083的主要剂量限制性毒性是骨髓抑制，特别是血小板减少症[181] 产品管线与临床开发进展（REM-001） - 公司计划在2021年第四季度公布REM-001治疗皮肤转移性乳腺癌的初步研究主要结果[128] - 公司计划进行一项针对CMBC的III期临床研究，以测试REM-001疗法的安全性和有效性[191] - 公司已与合同制造商合作，在GMP条件下生产了两批原料药[191] - 美国FDA于2018年1月授予REM-001活性成分锡乙基初卟啉用于治疗BCCNS的孤儿药资格[192] - 公司计划使用功能上等同于Miravant DD2的新激光器，该激光器能够提供中心波长为664纳米、2瓦的光功率[197] - REM-001已在先前临床研究中安全地用于超过1,100名患者[200] - 在一项二期试验中，1.2mg/kg剂量的REM-001对27个皮肤肿瘤病灶实现了66%的完全缓解率和90%的总缓解率[205] - 研究CA008中，符合评估条件的18名患者的肿瘤配对反应终点平均值为33% ± 37% (p < 0.001)[212] - 研究CA009中，符合评估条件的19名患者的肿瘤配对反应终点平均值为39% ± 47% (p < 0.001)[212] - 研究CA013共纳入56名患者，其中至少50名曾接受过放疗[207] - 研究CA008和CA009分别纳入了32名和36名曾接受过放疗的患者[210] - 研究CA019（三期）纳入了25名曾接受过放疗的患者[210] - 一期剂量递增研究涉及22名患者，共治疗了213个皮肤癌病灶[204][205] - REM-001药物剂量范围从0.1 mg/kg至1.2 mg/kg，光剂量范围从100至200 J/cm²[205] - 确定超过0.8 mg/kg的药物剂量和200 J/cm²的光剂量在24小时给药可产生较高的总体缓解率[205] - 临床成功率在CA008研究中为60%（95%置信区间39%-81%），在CA009研究中为50%（95%置信区间28%-72%）[213] - 在CA013和CA019研究中，临床成功率分别为88%（95%置信区间71%-97%）和83%（95%置信区间45%-86%）[214] - 在可评估的肿瘤部位中，约80%对REM-001疗法产生完全缓解[183] - 公司计划进行一项关键性III期研究，预计招募约100-150名CMBC患者，并可能增加一个包含最多15名患者的低剂量验证性研究部分[220] 市场机会与疾病背景 - 超过60%的胶质母细胞瘤患者具有MGMT非甲基化肿瘤，与替莫唑胺治疗失败相关[135] - 在美国，胶质母细胞瘤（GBM）的发病率为每10万人年3.20例，2017年美国和欧洲分别新增约13,000例和16,000例病例[145][167] - 在GBM患者群体中，约三分之二（~66.7%）的患者为MGMT非甲基化状态[145][146] - 新诊断胶质母细胞瘤患者中位总生存期小于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[169] - 复发性胶质母细胞瘤患者在使用阿瓦斯汀治疗后肿瘤进展，其中位生存期小于5个月[176] 其他研发项目与外部合作 - 国家癌症研究所此前进行的40多项1期和2期临床研究建立了约1100名患者的安全性数据库[133] - 公司于2020年7月获得NIH晚期临床前研究资助，该研究可能直接导向新药临床试验申请[193] 财务状况与持续经营风险 - 公司表示存在持续经营能力的重大疑虑，并正在寻求多种融资方案[257][258] - 公司未来现金需求预计主要通过公开或私募股权发行或战略合作融资，若无法获得资金可能需延迟、缩减或终止临床试验或研发项目[259] 会计政策与估计 - 截至2020年12月31日和2019年12月31日的六个月期间，股票期权授予日公允价值使用Black-Scholes模型估算[262] - 股票期权费用在服务期内按公允价值确认，使用加速归属法，并考虑实际失效情况[262] - 研发费用和临床试验应计项目基于与供应商、临床研究组织的合同义务进行估算[263] - 截至2020年6月30日和2019年6月30日的年度，临床试验应计费用前期估算未发生重大调整[263] - 公司财务状况的编制依赖于关键会计政策的估计，实际结果可能与估计存在差异[260] - 公司已向员工和非员工发行权益工具以获取服务，按授予工具的公允价值计量[261] - 采用ASU 2018-07前，授予非员工顾问的股票期权在每个报告期末使用Black-Scholes模型重新估值直至归属[262] 其他财务与运营事项 - 公司无任何资产负债表外安排[264] - 市场风险定量和定性披露对较小规模报告公司不作要求[265]

融资活动 - 公司通过私募发行C系列优先股筹集总收益约2500万美元，净收益约2160万美元[106] - 私募发行的C系列优先股每股购买价格为1000美元，共发行25,028股[106] - C系列优先股将可转换为总计21,516,484股普通股[107] - C系列优先股转换价格分别为每股1.16美元、1.214美元和1.15美元[107] - 公司向配售代理支付了总计2,502,800美元现金费用和约650,840美元不可报销费用津贴[108] - 公司向配售代理发行了可购买2,504股C系列优先股的认股权证[108] - 公司向配售代理发行了571,951股普通股作为与合并相关的咨询服务补偿[108] - 2020年第三季度融资活动现金流入2335.1万美元，主要来自C系列优先股私募配售获得的2160万美元净收益、股票认购权证行权获得的99.4万美元以及NBTS贷款获得的50万美元[217] - 2019年第三季度融资活动现金流入660.7万美元，主要来自公开发行普通股、预融资权证和普通股认购权证获得的658.3万美元净收益以及权证行权获得的2.6万美元[218] 合并相关活动与成本 - 因与Adgero合并，公司在2020年第三季度确认了1610万美元的收购中在研研发费用[200][204][212] - 2020年第三季度合并相关成本为50万美元[200][204][211] - 2020年第三季度投资活动现金流入96.9万美元，全部来自8月19日完成的Adgero合并所获得的现金，2019年同期无投资活动[216] 胶质母细胞瘤（GBM）疾病背景与市场 - 超过60%的胶质母细胞瘤患者具有MGMT非甲基化肿瘤[116] - 胶质母细胞瘤在美国的年发病率为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[124][145] - 在胶质母细胞瘤患者中，约三分之二（约66.7%）为MGMT非甲基化患者[124][125] - 新诊断胶质母细胞瘤患者接受现有最佳治疗的中位总生存期不足15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[146] - 大多数胶质母细胞瘤患者肿瘤在初始治疗后6至12个月内复发[151] - 使用阿瓦斯汀治疗后肿瘤进展的胶质母细胞瘤患者中位生存期小于5个月[153] VAL-083临床研究进展 - 在新诊断MGMT非甲基化胶质母细胞瘤的二期研究中，公司已完成29名患者的入组[130][131] - 该二期研究剂量确认阶段测试了20、30和40 mg/m²/天的剂量，最终选定30 mg/m²/天与放疗联用[131] - 截至2020年5月15日数据，接受30 mg/m²/天剂量治疗的25名患者中位无进展生存期为8.7个月[138] - 在MD安德森癌症中心的复发性胶质母细胞瘤二期研究中，计划入组83名患者，截至2020年5月28日已入组72名[133][134] - 截至2020年5月28日数据，该研究中37名接受30 mg/m²/天剂量治疗的复发性患者中位总生存期为8.5个月[139] - 截至同期数据，该研究中72名至少完成一个治疗周期的复发性患者中位总生存期为7.1个月[139] - GBM AGILE研究将最多纳入200名患者，并按三种亚型分层[118] VAL-083安全性与疗效数据 - 在新诊断患者研究中，截至2020年5月15日有3例可能与VAL-083相关的严重不良事件；在复发性患者研究中，截至2020年5月28日有10例[141] - VAL-083的主要剂量限制性毒性是骨髓抑制，特别是血小板减少症[158] - VAL-083无肺、肝或肾毒性证据，中国上市超15年数据支持其安全性[159] - VAL-083在约80%的可评估肿瘤部位显示出完全缓解[161] REM-001疗法背景与监管进展 - 卵巢癌是女性第五大常见癌症，也是妇科恶性肿瘤的主要死亡原因[119] - REM-001疗法在四项临床研究中治疗了总计149名CMBC患者（初始68名+后续81名）[164] - 公司于2017年3月3日收到FDA对REM-001制造和质量标准计划的书面回应[167] - REM-001的活性成分锡乙基初卟啉于2018年1月16日被FDA授予治疗BCCNS的孤儿药资格[169] - REM-001疗法使用的激光能够提供2瓦特、波长664纳米的输出功率[174] - REM-001在先前临床研究中已安全用于超过1,100名患者[177] REM-001临床疗效数据 - 在针对CMBC的II期/III期研究中，REM-001疗法显示出比替代疗法更高的肿瘤缓解率[180] - I期剂量递增研究显示，药物剂量超过0.8 mg/kg、光剂量200 J/cm²在24小时给药时，在多种皮肤癌病灶中实现了高总体缓解率[181] - 在第二个I期试验中，1.2 mg/kg剂量对27个皮肤肿瘤病灶实现了66%的完全缓解率和90%的总体缓解率[181] - 研究CA008中，根据配对缓解终点，肿瘤缓解率为33% ± 37% (p < 0.001)[187] - 研究CA009中，根据配对缓解终点，肿瘤缓解率为39% ± 47% (p < 0.001)[187] - 研究CA008中，根据临床成功终点，平均临床成功率为60% (95%置信区间: 39% - 81%)[188] - 研究CA009中，根据临床成功终点，平均临床成功率为50% (95%置信区间: 28% - 72%)[188] - 研究CA008中，治疗病灶与对照病灶相比，在疾病负担方面显示出治疗获益 (p = 0.0017)[188] - 研究CA009中，治疗病灶与对照病灶相比，在疾病负担方面显示出治疗获益 (p = 0.0020)[188] REM-001未来研发计划 - 公司计划进行CMBC的III期临床研究以测试REM-001疗法的安全性和有效性[168] - 公司计划进行一项关键性III期多中心研究，预计招募约100-150名既往接受过放疗和化疗的CMBC患者[194] - 在III期研究中，公司计划增加一个初步验证性环节，预计以低于Miravant的剂量治疗最多15名患者[194] 财务数据：现金与资产状况 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为2260.2万美元，较2020年6月30日的239.2万美元大幅增长[199] - 截至2020年9月30日，公司总资产为2313.1万美元，股东权益总额为2055.4万美元[199] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金及现金等价物2260万美元，但2020年第三季度经营活动消耗了410万美元现金[219] - 公司认为，基于当前估算，截至2020年9月30日的2260万美元现金及现金等价物，以及2020年9月30日后行使股票认购权证所得的现金，足以支撑其自发布本中期财务报表之日起至少未来12个月的运营计划[219] 财务数据：收入与利润 - 2020年第三季度净亏损为1951.8万美元，较2019年同期的160.6万美元大幅增加[200][204] - 2020年第三季度净亏损为1950万美元，而2019年同期为160.6万美元，当期亏损增加部分原因是确认了与Adgero合并相关的1609.4万美元收购的在研研发费用[215] 财务数据：成本与费用 - 2020年第三季度研发费用为135.7万美元，同比增长88%[200][204][205] - 2020年第三季度管理费用为153.4万美元，同比增长68%[200][204][208] - 2020年第三季度确认了405万美元的股票期权费用，而2019年同期为51万美元[215] 财务数据：现金流 - 2020年第三季度经营活动净现金流出为410万美元，较2019年同期的226.6万美元增加184.4万美元，增幅81%[214][215] - 2020年第三季度营运资本变动中，应付账款和应计负债减少导致现金使用91.4万美元，关联方应付款项减少导致现金使用28.2万美元[215] 公司运营与资本状况 - 公司处于临床阶段，尚未产生任何收入，预计未来需要额外资金来维持临床试验、研发项目和一般运营[219] - 截至2020年11月9日，公司已发行普通股为24,662,299股，并有可购买11,697,068股普通股的认股权证[197]

融资活动 - 公司通过三次私募发行合计筹集总收益约2500万美元，净收益约2170万美元[16][17] - 私募发行了总计25,028股C系列优先股，每股购买价格1000美元[17] - C系列优先股将可转换为总计21,516,484股普通股[18] - C系列优先股转换价格分别为每股1.16美元、1.214美元和1.15美元[18] - 公司支付给配售代理商的现金费用合计为2,502,800美元，不可报销费用津贴为650,840美元[19] - 公司向配售代理商发行了可购买2,504股C系列优先股的认股权证[19] - 公司从国家脑肿瘤协会和国家癌症研究基金会获得了500,000美元的贷款协议[16] - 公司获得了小企业技术转让资助，以研究REM-001在预防动静脉瘘成熟失败中的应用[16] VAL-083临床开发进展 - 在新诊断MGMT未甲基化胶质母细胞瘤的II期研究中，公司已完成29名患者入组，并选定30 mg/m²/天的剂量与放疗联用[43][44] - 在MD安德森癌症中心的复发性胶质母细胞瘤II期研究中，截至2020年5月28日，复发性研究组已入组72名患者（计划入组83名）[50] - 在MD安德森研究中，接受30 mg/m²/天剂量治疗的25名患者，中位无进展生存期为8.7个月[50] - 在MD安德森研究中，接受30 mg/m²/天剂量治疗的37名复发性患者，截至2020年5月28日的中位总生存期为8.5个月[51] - 在MD安德森研究的辅助治疗组中，截至2020年5月28日，已有25名受试者入组，其中19名可评估受试者完成了至少一个治疗周期[55] - 截至2020年5月15日，新诊断研究中有3例严重不良事件可能与药物相关；截至2020年5月28日，复发性研究组中有10例，辅助治疗组中有1例[56] REM-001临床开发进展与数据 - 在四项Miravant CMBC研究中，前两项II/III期研究治疗了68名患者，后两项II/III期研究治疗了81名患者[99] - 对81名患者数据的初步分析显示，REM-001疗法对CMBC患者展现出良好的安全性和有效性[100] - 对临床数据的分析表明，约80%的可评估肿瘤部位经REM-001治疗后达到完全缓解[101] - 在评估的肿瘤部位中，约80%对REM-001疗法产生完全应答[95] - 针对BCCNS的1/2期临床研究中，157个病灶的总缓解率为91%，其中完全缓解率为68%，部分缓解率为23%[121] - 在早期剂量递增研究中，REM-001药物剂量范围为0.1 mg/kg至1.2 mg/kg，光剂量范围为100至200 J/cm²[125] - 在第二次1期试验中，1.2mg/kg剂量对27个皮肤肿瘤病灶的完全缓解率为66%，总缓解率为90%[125] - 四项2/3期CMBC研究共纳入患者149名，其中研究CA013的56名患者中至少有50名曾接受过放疗[127][129] - 在CA008研究中，配对反应终点显示肿瘤反应平均值为33% ± 37%，p值 < 0.001，达到统计学显著性[131] - 在CA009研究中，配对反应终点显示肿瘤反应平均值为39% ± 47%，p值 < 0.001，达到统计学显著性[131] - CA008研究的临床成功率（Clinical Success）为60%，95%置信区间为39% - 81%[132] - CA009研究的临床成功率（Clinical Success）为50%，95%置信区间为28% - 72%[132] - CA013研究的临床成功率为88%，95%置信区间为71% - 97%[133] - CA019研究的临床成功率为83%，95%置信区间为45% - 86%[133] - 在四项研究（CA008, CA009, CA013, CA019）中，共发生17例与治疗相关的严重不良事件（SAE）[134] 疾病流行病学与未满足需求（胶质母细胞瘤） - 超过60%的胶质母细胞瘤患者具有MGMT非甲基化肿瘤[28] - 胶质母细胞瘤在美国的年发病率约为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[37][60] - 在胶质母细胞瘤患者中，约三分之二（约66.7%）的患者为MGMT未甲基化状态[37][38] - 新诊断胶质母细胞瘤患者接受现有最佳治疗后的中位总生存期少于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[61] - 新诊断的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者的中位总生存期为12.2个月[61] - 新诊断、MGMT未甲基化的GBM患者中位总生存期为12.2个月[92] - 在美国，GBM发病率约为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[91] - 接受替莫唑胺（Temodar®）治疗的GBM患者中，约60%在一年内出现肿瘤进展[92] - 使用贝伐珠单抗（Avastin®）治疗后肿瘤仍进展的GBM患者中位生存期不到五个月[68] 疾病流行病学与市场机会（其他适应症） - 全球胶质母细胞瘤（GBM）市场预计将从约8亿美元增长至2027年的约18亿美元[94] - 公司药物VAL-083的靶向市场（2024年预估全球销售额）：胶质母细胞瘤（GBM）为15亿美元，卵巢癌为42亿美元，非小细胞肺癌（NSCLC）为326亿美元[87] - 全球肺癌治疗市场到2033年可能超过240亿美元，美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌[80] - 儿童脑部和脊柱肿瘤约占所有儿童癌症的20%[84] - 一项2003年荟萃分析显示，约20,000名癌症患者中，24%的转移性乳腺癌患者发生了皮肤转移[118] - 基于美国约155,000名转移性乳腺癌患者，公司估计CMBC的患病人数可能接近40,000人[118] - 根据2018年4月评估，CMBC治疗的市场机会估计约为5亿美元[119] - 美国非黑色素瘤等内部癌症年发病率估计为1,500,000例，其中约5%（即75,000例）会发展为皮肤转移性肿瘤[120] - 美国BCCNS患者估计患病率约为1/40,000，其中约90%会发展出BCCNS[121] 监管互动与资格认定 - 公司于2017年3月3日收到FDA对Type C问题的书面回复，认可其生产计划和功能等效光输送设备的使用[102] - 公司于2017年10月和2018年5月与FDA举行了Type B会议，讨论CMBC的III期研究设计及CMC与设备计划[103] - 2018年1月16日，FDA授予REM-001活性成分锡乙基初卟啉用于治疗BCCNS的孤儿药资格[104] - REM-001针对湿性年龄相关性黄斑变性的新药申请曾获FDA可批准函，最终批准需完成III期研究[98] - 公司正在寻求针对CMBC的孤儿药资格认定，但FDA尚未接受此理由[140] - VAL-083已获FDA和EMA授予治疗胶质瘤（包括GBM）的孤儿药资格，并在美国获治疗髓母细胞瘤和卵巢癌的孤儿药保护[172] - REM-001活性成分锡乙基初卟啉已获FDA授予治疗BCCNS的孤儿药资格，并持有另一项用于预防血液透析患者移植物疾病的孤儿药资格[180] - 美国孤儿药认定标准为患者人数不超过20万人，认定后可获得7年市场独占期；欧盟标准为患病率不超过5/10万且无满意疗法，独占期为10年[193] - 公司计划依据《Hatch-Waxman法案》为VAL-083寻求5年数据独占期[174] 未来研究计划 - GBM AGILE研究将最多包含200名患者，按三种亚型分层[30] - 公司计划进行一项关键性III期研究，预计招募约100-150名CMBC患者[139] - 公司计划在III期研究中增加一个验证性阶段，以较低剂量治疗最多15名患者[139] 产品与技术描述 - REM-001疗法由三部分组成：DD系列激光光源（或等效品）、ML2-0400光输送设备（或等效品）及药物REM-001[108] - 计划使用的激光光源功能上等效于Miravant DD2，可提供2瓦光功率，中心波长为664纳米[109] - REM-001已在超过1,100名患者的既往临床研究中安全使用[115] 知识产权 - VAL-083的专利组合包含14个系列，其中系列I（合成方法）相关PCT专利（PCT/US2011/048032）预计于2031年到期[158][159] - VAL-083系列III（分析方法）相关PCT专利（PCT/IB2013/000793）预计于2033年到期[161] - VAL-083系列IV（用于治疗GBM或髓母细胞瘤）相关PCT专利（PCT/US2013/022505）预计于2033年到期[162][163] - VAL-083系列VIII（用于治疗非小细胞肺癌）相关PCT专利（PCT/US2015/024462）预计于2035年到期[167][168] - VAL-083针对非小细胞肺癌和卵巢癌的专利（系列X）申请号为美国15/759,104[169] - VAL-083针对中枢神经系统恶性肿瘤的专利（系列XI）申请号为美国15/771,631[169] - VAL-083制备方法分析专利（系列XII）包括美国专利10,591,445及申请号16/816,129（预计到期2036年）[169] - VAL-083联合VEGF抑制剂治疗癌症的专利（系列XIII）包括美国申请号16/489,122及PCT/US2018/030391（预计到期2038年）[169] - VAL-083联合P53调节剂或PARP抑制剂的专利（系列XIII）申请号为美国16/768,827（预计到期2038年）[170] - REM-001相关8项美国专利中，1项已于2020年8月到期，1项将于2021年3月到期，另有两项方法用途专利将分别于2021年5月和11月到期[178] - 孤儿药独占期在美国和加拿大为7年，在欧盟为10年[171] 业务发展与合作协议 - 与广西梧州制药就VAL-083在中国及海外市场建立独家供应关系，在特定国家或地区获批后前3年，若公司达到梧州制药设定的销量目标，梧州制药不得向公司以外的任何买家销售该地区VAL-083[149] - 根据St. Cloud资产购买协议，公司需就REM-001疗法净销售额支付总计6%的特许权使用费，其中St. Cloud获得4.8%，Steven Rychnovsky博士获得1.2%[154] - 在2016年Adgero私募融资中，公司向Steven Rychnovsky博士支付了1.3万美元，向St. Cloud支付了4万美元[156] - 2016年私募融资额超过400万美元，触发额外付款，公司向Steven Rychnovsky博士和St. Cloud各支付了5万美元[156] - 在完成50名患者的IIB期临床研究后或启动用于市场批准的最终研究时，公司需支付总计30万美元（或等值普通股），其中24万美元给St. Cloud，6万美元给Steven Rychnovsky博士[156] - 在获得REM-001疗法监管批准后，公司需支付总计70万美元（或等值普通股），其中56万美元给St. Cloud，14万美元给Steven Rychnovsky博士[156] - 公司于2012年收购了REM-001疗法及相关资产，该疗法此前已进行大量临床开发[96] 市场竞争格局 - 公司竞争对手包括拥有已上市GBM产品Temodar的默克和拥有Avastin的基因泰克[204] - 针对CMBC适应症，目前美国尚无获批疗法，IGEA Medical S.p.A.正在开发电化学疗法[205] - 在BCCNS领域，美国已获批药物包括vismodegib (Eviredge)、Odomzo (sonidegib)等，PellePharm已完成3期研究但尚未获批[207] - 公司面临来自全球前十大制药公司及众多中型药企在肿瘤学领域的激烈竞争[202][203] - 品牌替莫唑胺（Temodar®）2010年全球收入达11亿美元[92] 监管与商业风险 - 针对终末期难治性癌症适应症的研究通常涉及更少患者且完成速度更快，可能基于客观缓解率而非生存获益获得加速批准[192] - 第三方支付方的覆盖范围和报销水平决定患者自付额，将显著影响获批产品的采用率[197][198] - 公司需遵守包括《反回扣法》、《虚假申报法》及《医生薪酬阳光法案》在内的多项美国医疗保健法律法规[199] - 未能遵守FDA法规可能导致警告信、民事处罚、产品召回、暂停生产或撤销批准等执法行动[196] - 环境与安全法规的合规成本或违规行为可能对公司的业务和运营结果产生重大不利影响[201]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为497.3万美元，较2019年6月30日的371.9万美元增长33.8%[156] - 截至2020年3月31日，公司总资产为510.2万美元，股东权益为372.0万美元，分别较2019年6月30日增长26.4%和89.1%[156] - 2020年第一季度净亏损为195.7万美元，较2019年同期的166.4万美元增加17.6%[159][165] - 2020年前九个月净亏损为530.3万美元，较2019年同期的546.5万美元减少3.0%[161][171] - 截至2020年3月31日的九个月，公司经营活动产生的现金流量净流出为534.86万美元，较上年同期的451.47万美元增长18%[179] - 截至2020年3月31日的九个月，公司融资活动产生的现金流量净流入为660.32万美元，较上年同期的69.49万美元大幅增长850%[179] - 公司报告期内净亏损为530.29万美元，现金及现金等价物余额为497.34万美元，累计赤字达6589.36万美元[183] 成本和费用 - 2020年第一季度研发费用为89.9万美元，较2019年同期的73.6万美元增长22.1%[159][165] - 2020年第一季度行政费用为107.8万美元，较2019年同期的93.6万美元增长15.2%[159][165] - 2020年前九个月研发费用为233.2万美元，较2019年同期的270.2万美元下降13.7%[161][171] - 2020年前九个月行政费用为304.5万美元，较2019年同期的279.7万美元增长8.9%[161][171] 核心产品VAL-083临床研究进展 - 截至2020年5月5日，VAL-083辅助治疗组2期临床研究已入组22名患者，完成度超90%[92] - 截至2020年5月5日，VAL-083复发组2期临床研究已入组72名患者，计划入组83名[92] - 截至2020年5月5日，MDACC的II期研究辅助治疗组已入组22名患者（计划为24名），所有患者均存活并继续接受治疗[112] - 在SYSUCC进行的VAL-083一线治疗研究中，截至2019年11月2日数据，22名完成至少一个治疗周期患者的无进展生存期中位数为9.9个月[101] - 在SYSUCC研究中，18名接受30 mg/m²/天目标剂量患者的无进展生存期中位数为10.4个月[101] - 在MDACC进行的VAL-083复发组研究中，截至2019年11月15日数据，60名完成至少一个治疗周期患者的总生存期中位数为7.5个月[107] - 在MDACC研究中，25名接受30 mg/m²/天目标剂量患者的总生存期中位数为10.6个月[107] 核心产品VAL-083的药理与安全性数据 - VAL-083在脑脊液中的浓度与血浆中相近，给药2小时后脑脊液/血浆浓度比在1.13至1.41之间[104] - 替莫唑胺在脑脊液中的浓度通常比血浆低80%[104] - 截至2019年11月2日，新诊断组中有4名受试者出现可能与VAL-083相关的严重不良事件；截至2019年11月15日，复发组有11名，辅助组为0名[114] 目标疾病市场与未满足需求 - 胶质母细胞瘤在美国的发病率为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断约13,000例，欧洲约16,000例[117][122] - 约三分之二的胶质母细胞瘤患者为MGMT未甲基化状态[117][118] - 在MGMT未甲基化的胶质母细胞瘤患者中，当前标准治疗的中位无进展生存期为6.9个月[112] - 新诊断胶质母细胞瘤患者接受最佳可用治疗后的中位总生存期小于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[123] - 新诊断的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤患者中位总生存期为12.2个月[123] - 接受阿伐珠单抗治疗后肿瘤进展的复发胶质母细胞瘤患者中位生存期小于5个月[130] - 2016年美国约有22,300名女性被诊断出卵巢癌，其中14,300人死于该疾病[138] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌；到2033年，全球肺癌治疗市场可能超过240亿美元[143] 公司融资、资本结构与合规状态 - 公司现金可支持运营至2020年第四季度[91] - 公司获得纳斯达克上市规则豁免，合规期延长至2020年12月7日[92][93] - 截至2020年5月12日，公司已发行普通股11,429,228股，流通认股权证可购买10,209,456股普通股，流通B系列优先股648,613股（可转换为162,177股普通股），流通股票期权可购买1,577,949股普通股[150] - 公司于2019年6月26日修订公司章程，将授权普通股数量从700万股增加至9500万股[153] - 公司通过承销公开发行普通股、预融资权证和普通股购买权证，获得净收益658.30万美元[181] - 公司向Valent支付的A系列优先股股息为6267美元，同时发行11100股普通股作为B系列优先股股息，确认增加累计赤字6071美元[178] - 与股份支付相关的非现金费用总额为46.10万美元，主要包括无形资产摊销、服务发行的权证和股票以及股票期权费用[180] 公司运营资金状况与持续经营能力 - 公司现有现金预计可维持运营至2020年第四季度，但存在持续经营能力的重大疑虑，正在寻求新的股权融资或战略合作[179][183] - 公司处于研发阶段，尚未产生任何收入，未来需要通过股权融资或合作来满足临床试验、研发及日常运营的资金需求[183][186] - 营运资本变动中，应付账款和应计负债减少导致现金使用65.89万美元，预付费用减少带来现金来源16.54万美元[180] 公司会计政策 - 公司关键会计政策涉及服务发行的权证和股票、股票期权以及研发费用和临床试验的应计项目[191]

财务数据关键指标变化：收入和利润 - 2019年第四季度净亏损为174.0万美元，较2018年同期的181.0万美元减少3.9%[160][165] - 2019年上半年净亏损为334.6万美元，较2018年同期的380.2万美元减少12.0%[161][173] - 公司报告期内净亏损为334.5922万美元，上年同期为380.1501万美元[181] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 2019年第四季度研发费用为71.2万美元，较2018年同期的94.7万美元下降25%[160][165] - 2019年第四季度管理费用为105.4万美元，较2018年同期的87.5万美元增长20%[160][165] - 2019年上半年研发费用为143.4万美元，较2018年同期的196.6万美元下降27%[161][173] - 2019年上半年管理费用为196.7万美元，较2018年同期的186.1万美元增长6%[161][173] - 2019年第四季度非GAAP口径下（剔除股权激励）研发费用为68.5万美元，管理费用为88.3万美元[163] - 2019年上半年非GAAP口径下（剔除股权激励）研发费用为139.3万美元，管理费用为175.4万美元[164] 财务数据关键指标变化：现金流与融资 - 现金及现金等价物从2019年6月30日的371.9万美元增长至2019年12月31日的634.8万美元，增幅达70.7%[159] - 经营活动现金流净流出增至397.6058万美元，较上年同期的304.9876万美元增加92.6182万美元，增幅30%[180][181] - 融资活动现金流净流入660.5338万美元，主要来自公开发行股票及认股权证净筹资658.2966万美元，较上年同期的78.0783万美元大幅增加582.4555万美元，增幅7460%[180][182] - 公司于2019年8月完成融资，获得约660万美元的净收益[94] - 营运资本变动中，应付账款及应计负债减少导致现金流出99.3766万美元，关联方应付款减少导致现金流出4.8534万美元[181] - 非现金项目总额为25.9298万美元，主要包括无形资产摊销、用于支付服务的股份和认股权证以及股票期权费用[181] - 公司已支付给Valent的应付股利为0.4178万美元[183] 财务数据关键指标变化：资产与权益 - 截至2019年12月31日，公司总资产为650.8万美元，股东权益为548.1万美元[159] - 截至2019年12月31日，公司累计赤字为6393.3043万美元，现金及现金等价物为634.8038万美元[186] - 截至2020年2月12日，公司已发行普通股11,412,338股，流通认股权证可购买10,213,596股普通股[153] - 2019年6月26日，公司授权普通股数量从7,000,000股增加至95,000,000股[155] 业务线表现：新诊断MGMT未甲基化GBM临床研究 - 在新诊断MGMT未甲基化GBM的2期研究中，计划入组30名患者，截至2019年11月2日已入组23名[102] - 在新诊断MGMT未甲基化GBM研究中，22名完成至少一个治疗周期的患者中位无进展生存期为9.9个月[102] - 在新诊断MGMT未甲基化GBM研究中，18名接受30 mg/m²/天目标剂量的患者中位无进展生存期为10.4个月[102] - 历史数据显示，替莫唑胺在未甲基化GBM患者中的中位无进展生存期为6.9个月[102] 业务线表现：复发性GBM临床研究 - 在MDACC的复发性GBM研究组中，计划入组83名患者，截至2019年11十五日已入组62名[108] - 在MDACC的复发性GBM研究组中，60名完成至少一个治疗周期的患者中位总生存期为7.5个月[108] - 在MDACC的复发性GBM研究组中，25名接受30 mg/m²/天目标剂量的患者中位总生存期为10.6个月[108] - 历史数据显示，洛莫司汀在复发性MGMT未甲基化GBM患者中的中位总生存期为7.2个月[108] 业务线表现：辅助治疗临床研究 - 在MDACC的辅助治疗研究组中，计划入组24名患者，截至2019年11十五日已入组5名[112] 市场与疾病背景 - GBM年发病率为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[117][122] - 约三分之二（约67%）的GBM患者为MGMT非甲基化状态[117][118] - 新诊断GBM患者中位总生存期小于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%[124] - 新诊断的MGMT非甲基化GBM患者中位总生存期为12.2个月[124] - 接受阿瓦斯汀治疗后肿瘤进展的复发性GBM患者中位生存期小于5个月[131] - 2016年美国卵巢癌新诊断病例约22,300例，死亡约14,300例[140] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约85%[145] - 据Evaluate Pharma报告，到2033年全球肺癌治疗市场可能超过240亿美元[145] 管理层讨论和指引 - 公司经营现金流为负且尚未产生收入，对其持续经营能力存在重大疑虑，未来一年内需额外融资以维持运营[186] 其他重要内容：会计政策与安排 - 关键会计政策涉及以股份支付服务、股票期权、衍生负债以及研发和临床试验应计费用的估计[194] - 公司无任何表外安排[196]

财务数据关键指标变化：收入和利润 - 2019年第三季度净亏损为1,605,871美元，较2018年同期的1,991,804美元减少19.4%[154][157] - 截至2019年9月30日，公司累计赤字为62,188,351美元，尚未产生收入，持续经营能力存在重大疑问[170] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 2019年第三季度研发费用为721,475美元，较2018年同期的1,019,120美元下降29.2%[154][157] - 2019年第三季度管理费用为913,628美元，较2018年同期的986,470美元下降7.4%[154][157] 财务数据关键指标变化：现金流与融资 - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为8,060,039美元，较2019年6月30日的3,718,758美元增长116.7%[153] - 2019年第三季度经营活动现金流为净流出2,266,146美元，较2018年同期的净流出2,084,923美元增加8.7%[165] - 2019年第三季度融资活动现金流为净流入6,607,427美元，主要来自公开发行普通股、预融资权证和普通股购买权证的净收益6,582,966美元[165][167] - 公司于2019年8月16日完成融资，获得约660万美元的净收益[89] 财务数据关键指标变化：资产与资本结构 - 截至2019年9月30日，公司营运资本为7,015,653美元，总资产为8,363,757美元，股东权益为7,024,914美元[153] - 截至2019年11月12日，公司已发行普通股11,399,700股，流通认股权证可购买9,683,596股普通股，流通B系列优先股648,613股可转换为162,177股普通股，流通股票期权可购买1,577,949股普通股[148] - 2019年6月26日，公司修订章程，将授权普通股数量从7,000,000股增加至95,000,000股[150] 业务线表现：复发GBM II期研究（MDACC） - 截至2019年7月24日，在MDACC进行的复发GBM II期研究中已入组56名患者，计划最多入组83名[90] - 在MDACC的复发GBM研究中，历史对照组（洛莫司汀）的中位总生存期为7.2个月[99] - 截至2019年5月5日，MDACC复发研究已入组51名患者，其中35名起始剂量为40 mg/m²，16名为30 mg/m²[105] - 在可评估的47名患者中，起始剂量40 mg/m²组有9/35（25.7%）在第二周期末达到疾病稳定[105] - 在可评估的47名患者中，起始剂量30 mg/m²组有4/12（33.3%）在第二周期末达到疾病稳定[105] 业务线表现：新诊断GBM II期研究（SYSUCC） - 截至2019年8月1日，在SYSUCC进行的新诊断GBM II期研究中已入组前20名患者，计划最多入组30名[90] - 截至2019年8月1日，在首批入组的20名患者中，17名（85%）已接受首次评估，其中9名达到完全缓解（CR）（9/17，53%），7名疾病稳定（SD）（7/17，41%），1名疾病进展（PD）（1/17，6%）[111][113] - 在20名入组患者中，17名（85%）已完成两个月（第三周期后）MRI和评估，13名（65%）完成五个月评估，7名（35%）完成八个月评估；截至数据截止日，16名患者（80%）仍然存活[111] 业务线表现：辅助治疗GBM研究 - 在MDACC进行的II期研究中，辅助治疗组计划增加最多24名患者[90][97] - 在MDACC的辅助治疗GBM研究中，历史对照组（Tanguturi等）的中位总生存期为6.9个月[104] 药物特性与数据 - 新初步数据显示，给药后两小时，VAL-083在脑脊液（CSF）中的浓度通常高于血浆，CSF/血浆浓度比在1.13至1.41之间[112][115] - 作为对比，替莫唑胺（temozolomide）在脑脊液中的浓度通常比血浆低80%[115] 市场与疾病流行病学：胶质母细胞瘤（GBM） - 在美国，GBM年发病率约为每10万人年3.20例，2017年新诊断病例约13,000例[93] - 胶质母细胞瘤（GBM）在美国的发病率约为每10万人年3.20例，2017年美国新诊断病例约13,000例，欧洲约16,000例[120] - 新诊断GBM患者接受最佳可用治疗后的中位总生存期小于15个月，两年和五年生存率分别约为30%和10%；新诊断、未甲基化MGMT的GBM患者中位总生存期为12.2个月[121] - 根据已发表文献，肿瘤在阿瓦斯汀（Avastin）治疗后进展的GBM患者中位生存期小于五个月[128] 市场与疾病流行病学：其他癌症 - 2016年美国约有22,300名女性被诊断出卵巢癌，14,300人死于该疾病[136] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）；据Evaluate Pharma报告，到2033年全球肺癌治疗市场可能超过240亿美元[141] - 脑部和脊柱肿瘤约占所有儿童癌症的20%，是仅次于白血病的第二常见儿童癌症[145] 管理层讨论和指引：未来现金需求与融资 - 公司未来现金需求预计主要通过公开或私募股权发行或战略合作融资，否则可能需延迟、缩减或终止临床试验或研发项目[172] - 公司于2018年9月聘请Oppenheimer & Co. Inc.作为战略顾问，该协议已于2019年10月19日终止，未产生或支付终止费用[172] 其他重要内容：关键会计政策与估计 - 财务报表编制需依据重大会计政策并作出估计，实际结果可能与这些估计存在差异[173] - 所有重大会计政策及由此产生的估计的详细列报包含在截至2019年6月30日财年的合并财务报表附注2中[174] - 公司关键会计政策包括：服务发行的认股权证和股票、股票期权、业绩股票单位、衍生负债和临床试验应计费用[177] - 股票期权奖励的授予日公允价值使用Black-Scholes模型估算，涉及股价预期波动率、授予对象预期行权行为、利率和股息收益率等变量[176] - 业绩股票单位（PSU）的授予日公允价值使用蒙特卡洛模拟方法估算，涉及股价预期波动率和利率等变量[178] - 某些认股权证被归类为衍生负债，在每个报告期按公允价值计量，使用二项式模型或Black-Scholes期权定价模型进行估值[179] - 临床试验应计费用基于患者入组、提供服务、交付货物、合同条款及类似合同经验进行估算，与实际费用的差异在已知期间进行调整[180] - 公司无任何表外安排[181]