财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司累计亏损1.754亿美元，2021年第一季度净亏损340万美元，2020年同期为580万美元[88] - 截至2021年3月31日，公司通过各种许可和合作安排以及政府拨款共获得2810万美元收入[130] - 截至2021年3月31日，公司研发费用约为1.224亿美元[132] - 2021年第一季度研发费用为158.054万美元，2020年同期为251.1754万美元，减少主要因LPCN 1144临床研究费用和TLANDO XR原材料成本降低[139][144][145] - 2021年第一季度行政费用为153.3953万美元，2020年同期为208.5261万美元，减少主要因法律成本和人员成本降低[144][146] - 2021年第一季度利息和投资收入为1.0649万美元，2020年同期为5.9938万美元，减少因2021年利率降低[144][147] - 2021年第一季度利息支出为6.8973万美元，2020年同期为13.3345万美元，减少因贷款本金余额和利率降低[144][148] - 2021年第一季度权证负债损失为19.5万美元，2020年同期为110万美元，主要因股价上涨致权证价值增加[144][149] - 截至2021年3月31日，公司有5000万美元无限制现金、现金等价物和可销售投资证券，2020年12月31日为1970万美元[152] - 2021年1月28日，公司完成公开发行证券，毛收入约2870万美元，扣除费用后净收入待确定[153] - 2020年4月21日，公司获得23.4万美元贷款，2020年11月2日该贷款被免除[154] - 2020年2月27日的证券发售总收益约为600万美元，扣除费用后出售10084034个A类单位，单价0.595美元[155] - 2019年11月18日的证券发售总收益约为600万美元，扣除费用后出售10450000个A类单位和1550000个B类单位，单价分别为0.5美元和0.4999美元[156] - 2021年第一季度，公司出售1811238股普通股，净收益约340万美元，截至3月31日，销售协议下还有4120万美元额度可用[162] - 2021年和2020年第一季度，经营活动净现金使用量分别为410万美元和340万美元[166] - 2021年和2020年第一季度，投资活动净现金使用量分别为3400万美元和提供390万美元[168] - 2021年第一季度投资活动净现金使用主要因购买3440万美元有价投资证券，2020年主要因利用390万美元有价投资证券资助运营[169] - 2021年和2020年第一季度，融资活动净现金提供量分别为2940万美元和490万美元[170] - 2021年第一季度融资活动净现金提供主要来自1月发售股票净收益2680万美元和ATM出售股票收益340万美元，扣除83.3万美元债务本金偿还[171] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券的公允价值下降对合并财务报表影响不显著[182] - 2018年1月，公司与SVB签订1000万美元的贷款和担保协议，优惠利率每增加1%，利息费用增加2.6万美元；每降低1%，利息费用减少3万美元[183] 产品TLANDO相关情况 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2020年12月8日获得FDA的暂定批准，但要到2022年3月27日Clarus公司Jatenzo®的排他期到期后才有资格获得最终批准[84][95] - TLANDO若获全面批准，公司需评估其在儿科患者中的安全性和有效性，并开展两项上市后研究[96] - 公司需为TLANDO开展上市后临床研究、商业化活动等，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，需筹集额外资金[89][90] - TLANDO若上市，公司将欠Abbott公司净销售额1%的永久特许权使用费，前两个日历年上限为100万美元，若推出仿制药，特许权使用费降低50%[94] - TLANDO XR的3期临床试验预计包括3个月疗效治疗期和1年安全观察期，涉及约100名受试者[118] 产品LPCN 1144相关情况 - LPCN 1144正在进行治疗NASH的2期临床试验，治疗12周后显示出强大的肝脏脂肪减少效果和肝脏损伤标志物改善[86] 产品KYZATREX®相关情况 - 2021年1月5日，Marius公司向FDA提交KYZATREX®的新药申请，PDUFA日期为2021年10月31日[98] 公司技术平台情况 - 公司的产品基于Lip'ral药物递送技术平台，可改善难溶性药物的吸收[93] LiFT临床研究情况 - LiFT临床研究招募56名活检确诊的男性NASH受试者，随机分为三组，治疗A和B为每日两次口服142mg睾酮当量，治疗B含217mg d - α生育酚当量，第三组为安慰剂，预计2021年8月获得36周活检数据[106] - 12周治疗后，治疗A组平均绝对肝脏脂肪变化为 - 7.7%（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 6.1%（p = 0.0001）；治疗B组为 - 9.2%（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 7.5%（p < 0.0001）；安慰剂组为 - 1.7%（不显著）[111] - 基线肝脏脂肪≥5%的受试者中，12周治疗后，治疗A组平均相对肝脏脂肪变化为 - 40.0%（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 30.0%（p = 0.0002）；治疗B组为 - 46.9%（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 37.0%（p < 0.0001）；安慰剂组为 - 9.9%（不显著）[112] - 12周治疗后，治疗A组肝脏脂肪相对减少>30%的受试者比例为66.7%（p = 0.0058），治疗B组为63.2%（p = 0.0026），安慰剂组为15.8%[115] - 12周治疗后，治疗A组ALT绝对变化为 - 9.4（p = 0.0054），安慰剂调整后为 - 11.1（p = 0.0164）；AST绝对变化为 - 4.9（p = 0.0402），安慰剂调整后为 - 7.7（p = 0.0216）；治疗B组ALT绝对变化为 - 22.4（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 24.1（p < 0.0001）；AST绝对变化为 - 10.4（p < 0.0001），安慰剂调整后为 - 13.2（p = 0.0001）；安慰剂组ALT为1.8（不显著），AST为2.8（不显著）[115] - POC肝脏成像研究中，48%基线肝脏脂肪至少5%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪<5%，这些受试者中100%相对肝脏脂肪至少减少35%，平均相对减少55%[114] 产品LPCN 1148相关情况 - LPCN 1148计划开展2期POC研究，招募约50 - 60名男性肝硬化患者，预计2021年下半年开始给药[120] 产品LPCN 1107相关情况 - 美国约11.7%的妊娠会早产，公司认为LPCN 1107有潜力成为首个用于降低有单胎自发早产史女性早产风险的口服HPC产品[121] 其他公司产品获批及市场情况 - 2019年3月27日，Clarus公司的JATENZO®获FDA批准并获得三年数据排他期，2020年2月10日已上市[97] - 20% - 30%的美国人口估计患有NAFLD，其中15% - 20%会进展为NASH，约3000万美国人受NASH影响，约50%的NASH患者为成年男性[101] - 肝硬化估计影响超过60万美国人，每年约4.5万人死亡，多达90%的男性肝硬化患者睾酮水平低[119] 公司贷款及协议情况 - 2018年1月5日公司与SVB签订贷款协议，借款1000万美元，利率为Prime Rate加1%，需支付65万美元最终付款费用[157] - 公司与Cantor签订销售协议，可出售最高5000万美元的普通股，支付3%佣金[159] - 2018年1月5日，公司与SVB签订贷款和担保协议，借款1000万美元，利率为优惠利率加1%，贷款于2022年6月1日到期[173] - 2020年4月21日，公司根据《CARES法案》获得SVB的PPP贷款23.4万美元，利率1%，原到期日为2022年4月21日，该贷款于2020年11月2日被免除[174] - 2021年3月3日，公司修改并延长了位于犹他州盐湖城的设施租赁协议至2022年2月28日[176] 公司会计政策及风险情况 - 截至2021年3月31日的三个月内，公司关键会计政策与2021年3月11日提交的10 - K表格中披露的相比无重大变化[178] - 公司未采用的会计准则详见“未经审计的简明合并财务报表附注”中的附注12[179] - 公司无资产负债表外安排[180] - 公司面临包括利率变化等市场风险，但不进行衍生品或其他金融工具的交易或投机[181] - 公司投资组合管理目标是保全本金、维持流动性和最大化收益，投资于高流动性、投资级证券和货币市场基金[182]

公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注代谢和内分泌疾病药物研发，最先进候选产品TLANDO是口服睾酮替代疗法[17][18] - 公司其他候选产品包括处于2期测试的LPCN 1144、完成2期测试的TLANDO XR、LPCN 1148和获FDA孤儿药指定的LPCN 1107[19] - 公司产品基于专有Lip'ral药物递送技术平台，可改善药物吸收等[31] TLANDO产品相关 - 2020年12月8日，公司TLANDO的新药申请获FDA暂定批准，但需等2022年3月27日Clarus Therapeutics的Jatenzo®排他期结束才有资格获最终批准[18][35] - 若TLANDO获全面批准，公司需评估其在儿科患者中的安全性和有效性，并开展两项上市后研究[18][35] - TLANDO是TU的口服制剂，公司使用专有技术促进其胃肠道溶解和吸收，产品推出后需向Abbott支付净销售额1%的永久特许权使用费，前两年上限为100万美元[34] - 公司主要依赖TLANDO成功，其于2020年12月8日获FDA暂定批准，但需等2022年3月27日排他期结束才能在美国上市[138][139] - 若TLANDO获全面批准，需开展儿科安全有效性评估及两项上市后研究，会增加成本[140] - 若T替代疗法被认为有健康风险，会影响TLANDO和TLANDO XR销售[143] - 2018年1月10日BRUDAC会议上，6人赞成、13人反对TLANDO作为T替代产品获批，最终公司于5月8日收到FDA的完整回复信指出四项缺陷[151] - 2020年12月8日，FDA有条件批准TLANDO，要求在标签中包含特定警告和预防措施，可能影响产品使用和公司业务[154] - FDA要求公司开展上市后研究评估TLANDO关键风险和肾上腺功能不全情况，会产生额外成本并影响业务和财务状况[156] - 因Clarus的JATENZO获得三年数据独占权，公司需在2022年3月27日后才能开始销售TLANDO[168] - 市场上多种T替代疗法与TLANDO竞争，包括Jatenzo、T凝胶、T注射剂等[173] - 2014年两款授权仿制药T凝胶以低于品牌药价格上市，仿制药进入市场对所有T替代疗法造成降价压力，影响公司业务和财务结果[175] - 仿制药T凝胶的引入可能影响政府和第三方支付方的报销政策，若报销不可用或受限，公司可能无法成功商业化TLANDO[176] - 公司产品商业化能力不确定，TLANDO商业化受FDA批准、供应、疫情、资金等因素影响，也在探索授权给第三方但未达成协议[178] - 公司目前无销售、营销和市场准入团队，建立相关能力需大量资金、管理资源和时间，否则产品难以成功商业化[179] 市场数据 - 一项1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约24%，美国约2160万男性可能睾酮水平低，接受治疗的患者少于4%[26] - 2020年美国男性睾酮市场规模为140万美元，睾酮替代处方约760万张，较2019年增长6.8%[29] - 美国约20%-30%人口患有NAFLD，其中15%-20%会发展为NASH，约3000万美国人受NASH影响，预计NASH病例将从2015年的1650万例增长63%至2030年的2700万例[40] - 75%活检确诊的NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[43] - 肝硬化估计影响超过60万美国人，每年约4.5万人死亡，90%肝硬化男性睾酮水平低[58] - 美国约11.7%的妊娠会导致早产，公司认为LPCN 1107有潜力成为首个用于降低有单胎自发早产史女性早产风险的口服HPC产品[60] 临床研究数据 - LiFT 2期临床研究招募56名活检确诊的男性NASH受试者，随机分为三组，预计2021年第三季度获得36周活检数据[45] - 治疗12周后，治疗A组平均绝对肝脏脂肪变化为 -7.7%，治疗B组为 -9.2%，安慰剂组为 -1.7%；治疗A组平均相对肝脏脂肪变化为 -40.0%，治疗B组为 -46.9%，安慰剂组为 -9.9%[48] - 治疗12周后，治疗A组肝脏脂肪相对减少>30%的应答者比例为66.7%，治疗B组为63.2%，安慰剂组为15.8%[50] - 治疗12周后，治疗A组ALT绝对变化为 -9.4 U/L，治疗B组为 -22.4 U/L，安慰剂组为1.8 U/L；治疗A组AST绝对变化为 -4.9 U/L，治疗B组为 -10.4 U/L，安慰剂组为2.8 U/L[51] - POC肝脏成像临床研究中，48%基线肝脏脂肪至少5%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪<5%，达到NAFLD缓解，缓解者肝脏脂肪相对平均减少55%[53] - 多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16至19周的健康孕妇[61] - 受试者随机交叉接受三种剂量水平的LPCN 1107（400mg BID、600mg BID或800mg BID）[61] - 2014年5月完成LPCN 1107在健康非孕妇中的POC 1a期临床研究，2015年1月完成在健康孕妇中的POC 1b期临床研究[61] 产品研发计划 - TLANDO XR预计3期临床试验将遵循ICH指南，包括3个月疗效治疗期和1年安全性评估，涉及最多100名受试者[57] 研发投入 - 公司在2020年和2019年的研发投入分别为970万美元和750万美元[67] 行业法规相关 - 2010年FDA提议将Makena撤市，因其PROLONG试验未证实临床益处[65] - 2011年2月FDA授予Makena 7年孤儿药独家经营权，2018年2月到期[79] - 2018年Makena的肌肉注射仿制药上市，2月14日其皮下自动注射器获FDA批准[79] - 2019年10月29日的咨询委员会会议上，9名成员建议FDA撤回Makena批准，7名成员建议保留并要求新的验证试验[79] - 2014年11月，Covis以6.75亿美元（6亿美元现金和7500万美元股票）收购Makena，并可能有最高3.5亿美元的或有对价[81] - FDA基于LPCN 1107对患者护理的重大贡献授予其孤儿药称号[64] - 美国药品研发需经过漫长过程，包括临床前实验室测试和动物研究、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA、接受FDA对生产设施检查等步骤[94] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置，FDA也可能因安全或合规问题在临床试验前后实施搁置[96] - 1期临床试验通常需1 - 2年，在少量健康受试者中进行；2期临床试验需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中进行；3期临床试验需2 - 5年，在大量患者中进行[98][99][100] - 临床试验完成后需每年向FDA提交进展报告，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告，FDA等可能因多种原因暂停临床试验[102] - 临床试验同时，公司需完成额外动物研究，开发产品化学和物理特性信息，确定商业生产工艺，选择和测试包装，进行稳定性研究[103][104] - 标准审评下，新分子实体药物90%的申请审评目标完成时间为提交后12个月，非新分子实体药物为10个月；优先审评下，新分子实体药物为8个月，非新分子实体药物为6个月[117] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万罕见病的药物，获孤儿药指定的产品获批后可享7年市场独占权[106][107][116] - 新药申请审评通常需8个月至1年，FDA可能拒绝批准或要求补充数据[105] - 《21世纪治愈法案》于2016年12月13日颁布，旨在加快新药和医疗设备审批[110] - 公司产品获批后需遵守FDA持续监管要求，包括记录保存、不良反应报告等[108] 公司合作与协议 - 2016年3月3日公司与Encap签订制造协议，自协议生效日至美国FDA批准TLANDO销售和营销之日起五周年，公司每年需按12个月滚动商业预测向Encap购买最低数量的TLANDO[82] - Encap为公司制造并供应了六批TLANDO胶囊用于3期研究，若其无法满足未来临床试验或商业需求，公司营收和盈利能力将受不利影响[84] - 公司与Spriaso签订协议，转让咳嗽和感冒领域知识产权，可获最高1000万美元、20%净收益的现金特许权使用费[121] - 公司为Spriaso提供设施和员工服务，最初期限18个月，后多次延长，现行费率为每小时230美元[122] 公司专利情况 - 截至2021年3月10日，公司拥有14项美国已授权的口服TU专利，有效期至2029 - 2030年；2项美国口服TU专利申请，若获批有效期至2029年等多项专利及申请[87] - 公司多项可能列入FDA橙皮书的美国专利预计2029年和2030年到期，到期后若无其他已授权美国专利覆盖产品，公司将失去相关优势[88] - 公司预计未来提交新专利申请以覆盖产品和产品开发的各个方面[89] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司有11名全职员工，6人从事药物开发，5人负责行政管理[123] 公司网站信息 - 公司网站为www.lipocine.com，在ir.lipocine.com免费提供相关报告[125] 公司面临风险 - 公司业务面临临床试验时间、产品审批和商业化等多方面风险[128] - 公司临床产品候选处于早期，需大量投资和监管批准，产品开发风险大、不确定，可能无法推进或商业化[192] - 公司临床开发受FDA广泛监管，获得产品监管批准过程漫长、昂贵且不确定，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[193][195] - 即使在美国获得营销批准，产品在其他国家不一定能获监管批准，会减少潜在市场并影响业务[198] - 临床试验可能因患者健康风险、生产质量等原因被延迟或暂停，监管规定可能变化或更严格，获批产品可能受限或撤回[201] - 产品候选成功商业化和产生大量收入取决于市场接受度，若未获足够接受，公司可能无法盈利，教育市场需大量资源且不一定成功[205][206] - 医生和患者可能不愿改用公司产品，会对公司经营和财务状况产生重大不利影响[207] - 若公司被认定不当推广药品的标签外用途，可能承担重大责任[208] - 公司若违反联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，影响业务和财务状况[209] 行业政策影响 - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体征收年费，提高Medicaid药品回扣计划法定最低回扣[161] - ACA要求制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间为符合条件受益人提供适用品牌药协商价格50%的销售点折扣[161] - 2013年起，Medicare向供应商付款每年最高削减2%；2012年法案将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[162] - 2015年Medicare Access and CHIP Reauthorization Act实施新的按绩效付费报销系统；Bipartisan Budget Act限制Medicare下可获得医院报销的设施类型[162] - 2019年2月6日，美国卫生与公众服务部监察长办公室提议取消药品回扣安全港保护，若实施可能降低药品价格[211] - 拜登政府将该规则生效日期推迟至2023年1月1日，且该规则面临诉讼挑战[211] - 联邦反回扣法规等多项法律约束公司营销、定价等业务活动[212] - 2020年11月20日，美国医疗保险和医疗补助服务中心发布“最惠国”药品定价规则，若实施可能降低药品价格，该规则面临诉讼和禁令[214] - 拜登政府有机会处理相关法规及医疗改革问题，进一步立法或行政行动可能影响公司在美国的产品销售收入[215] 其他产品相关动态 - 2019年3月27日，Clarus的JATENZO®获FDA批准并获三年数据排他期，2020年2月10日上市[36] - 2021年1月5日，Marius Pharmaceuticals向FDA提交KYZATREX®的新药申请，用于治疗成年男性原发性和继发性性腺功能减退症[37] - 2014年9月17日T类咨询委员会会议上，21名成员中16人投票要求睾酮产品赞助商开展上市后研究评估心血管风险，其中12人认为仅在疗法获批用于年龄相关性腺功能减退时开展[146] - 2013年《美国医学会杂志》发表的研究报告显示，接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30%[147] - 2014年9月18日咨询委员会会议上，21名成员中18人投票认为Jatenzo整体效益/风险比不可接受，不支持其用于T替代疗法获批[148] - 2018年9月29日，Antares Pharma的XYOSTED获FDA批准，但标签需包含血压升高的黑框警告[152] - 2019年2月4日，FDA举办研讨会讨论药物对血压影响的上市前评估等话题[153] 产品开发阶段风险 - LPCN 1144处于早期开发阶段，虽2期LiFT临床研究主要终点结果积极，但不一定能在更大规模2/3期临床研究成功，后续开发长且资源需求大[181][183] - LPCN 1107处于早期开发阶段，仅完成3项1期临床研究，结果不一定能预测后续研究，后续2b/3期开发长且昂贵[184][186] - TLANDO XR处于早期开发阶段，完成2a和2b期研究，结果不一定能在未来研究重现，活性成分仅小规模生产，扩大规模有挑战[187][188]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司累计亏损1.68亿美元，2020年前九个月净亏损1650万美元，2019年前九个月净亏损970万美元[99] - 公司自成立至2020年9月30日通过各种许可和合作安排以及政府资助获得2810万美元收入[149] - 公司自成立至2020年9月30日在研发方面花费约1.184亿美元[150] - 2020年第三季度研发费用为248.79万美元，较2019年的171.34万美元增加77.44万美元，主要因LPCN 1144临床研究、TLANDO商业制造成本等增加[160][162] - 2020年前三季度研发费用为726.86万美元，较2019年的562.74万美元增加164.12万美元，主要因LPCN 1144临床研究成本增加等[167][169] - 2020年第三季度一般及行政费用为188.72万美元，较2019年的142.73万美元增加45.99万美元，主要因法律成本和人员成本增加[160][163] - 2020年前三季度一般及行政费用为592.60万美元，较2019年的398.96万美元增加193.63万美元，主要因法律成本和人员成本增加[167][171] - 2020年第三季度无许可收入，2019年同期为16.50万美元[160][161] - 2020年前三季度无许可收入，2019年同期为16.50万美元[167][168] - 2020年第三季度利息及投资收入为 - 0.56万美元，较2019年的 - 9.90万美元减少9.34万美元，因利率和证券平均余额降低[160][164] - 2020年前三季度利息及投资收入为 - 7.27万美元，较2019年的 - 34.88万美元减少27.61万美元，因证券平均余额和利率降低[167][172] - 截至2020年9月30日，公司有1880万美元的无限制现金、现金等价物和有价投资证券，2019年12月31日为1410万美元[176] - 2020年4月21日，公司从硅谷银行获得23.40万美元贷款，年利率1.0%，已申请贷款豁免[177] - 2020年2月27日的证券发售毛收入约600万美元，出售10,084,034个A类单位，单价0.595美元[178] - 截至2020年9月30日，2020年2月发售的4,201,681份普通股认股权证已行使，带来约220万美元收益[179] - 2019年11月18日的证券发售毛收入约600万美元，出售10,450,000个A类单位和1,550,000个B类单位，A类单价0.5美元，B类单价0.4999美元[180] - 截至2020年9月30日，2019年11月发售的10,895,970份普通股认股权证已行使，带来约540万美元收益[181] - 2018年1月5日与SVB签订贷款协议，借款1000万美元，利率为Prime Rate加1%，需支付65万美元最终付款费用[182] - 2017年3月6日与Cantor签订销售协议，可发售最高2500万美元普通股，后增至6300万美元，公司支付3%佣金[183] - 截至2020年9月30日，通过销售协议出售9,465,535股普通股，净收益约2320万美元[186] - 2020年和2019年前九个月经营活动净现金使用量分别为1160万美元和840万美元[193] - 2020年和2019年前九个月投资活动净现金使用量分别为150万美元和提供240万美元[195] - 2020年和2019年前九个月融资活动净现金提供量分别为1630万美元和450万美元[197] - 2018年1月5日公司与硅谷银行签订1000万美元贷款协议，利率为优惠利率加1%，贷款于2022年6月1日到期，到期需额外支付65万美元[200] - 2020年4月21日公司根据薪资保护计划从硅谷银行获得23.4万美元贷款，利率1%，贷款于2022年4月21日到期，已申请贷款豁免[201] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不显著[208] - 2018年1月公司与硅谷银行签订的1000万美元贷款协议，优惠利率每增加1%，利息费用增加5万美元；每降低1%，利息费用减少5.6万美元[209] 产品候选药物TLANDO相关进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2019年11月8日收到FDA的完整回复信，2020年2月28日重新提交NDA，PDUFA日期为2020年8月28日，FDA需更多时间审查，预计在2020年11月30日左右采取行动[94][105] - TLANDO产品上市后前两个日历年需向雅培支付最高100万美元的1%净销售额永久特许权使用费，之后无上限，若推出仿制药，特许权使用费降低50%[102] - 2019年3月27日Clarus Therapeutics的JATENZO获批并获三年数据独占期，TLANDO获批可能推迟至2022年3月27日[126] - 公司于2020年2月28日重新提交NDA，PDUFA日期为8月28日，FDA需更多时间审查，预计11月30日左右采取行动[119] ABPM研究相关数据 - ABPM研究共招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时动态血压监测数据[106] - ABPM研究受试者基线参数：平均年龄53.8岁（标准差10.2），平均BMI 33.1（标准差5.8），24小时平均收缩压127 mmHg（标准差16），24小时平均舒张压79 mmHg（标准差6），48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[107] - ABPM研究结果：24小时收缩压平均变化3.82 mmHg（95%置信区间1.69 - 5.96），24小时舒张压平均变化1.20 mmHg（95%置信区间0.31 - 2.08）[108] - ABPM研究中，基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时小于等于140 mmHg；基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时大于140 mmHg[109] 确定性放血研究相关数据 - 确定性放血研究招募12名性腺功能减退男性受试者，单次口服225 mg TU剂量的TLANDO，测量给药后3小时和5小时血样中睾酮浓度[111] - 确定性放血研究结果显示，SST样本和PT样本测量的睾酮浓度给药后总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%[112] 产品候选药物LPCN 1144相关进展 - 产品候选药物LPCN 1144正在进行LiFT 2期临床研究，预计2021年1月公布主要终点结果，近期完成概念验证肝脏成像临床研究，显示可显著减少有患NASH风险的性腺功能减退男性的肝脏脂肪[96][97] - LiFT 2期临床研究已完成56名活检确诊的NASH男性受试者入组，预计2021年1月获得12周肝脏脂肪减少数据，年中获得36周活检数据[134] DV和DF研究相关数据 - DV和DF研究分别招募95和100名受试者，完成人数分别为94和98名[113] - DV研究中80%受试者平均睾酮水平达正常范围，置信区间下限为72%；DF研究中70%受试者平均睾酮水平恢复正常[115] - DV研究中每剂Cmax分析里，Cmax低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL的受试者比例分别为85%和7% [119] SOAR研究相关数据 - SOAR研究中210名受试者随机分配到TLANDO组，105名到活性对照组，TLANDO组停药率38%，活性对照组为32% [121] NASH和NAFLD相关市场数据 - 美国约20 - 30%人口患NAFLD，其中15 - 20%进展为NASH，NASH病例预计从2015年1650万例增至2030年2700万例，增长63% [127] - 75%活检确诊的NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL [130] - POC肝脏成像研究中48%治疗的NAFLD受试者肝脏脂肪减少至5%以下，100%实现肝脏脂肪减少的受试者相对肝脏脂肪减少至少35%，该组平均相对肝脏脂肪减少55% [132] 肝硬化和早产相关数据 - 肝硬化估计影响超过60万美国人，每年导致约4.5万人死亡，男性受影响的比例是女性的两倍[139] - 约11.7%的美国怀孕会导致早产，早产是新生儿死亡和发病的主要原因[141] TLANDO XR研究进展 - 2016年第三季度完成TLANDO XR的2b期剂量寻找研究，每组12名受试者接受14天治疗[135] - 2014年10月完成TLANDO XR的2a期概念验证研究，招募了12名男性[136] - 公司计划2020年主要专注于TLANDO和LPCN 1144，若无额外资金或产品授权，预计2020年不会启动TLANDO XR的3期研究、LPCN 1148的2期研究和LPCN 1107的3期研究[138][140][144] - 公司设计了TLANDO XR的3期试验方案，预计试验包括3个月的疗效治疗期和1年的安全性评估，最多涉及100名受试者[138] LPCN 1107研究进展 - LPCN 1107多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16 - 19周的健康孕妇[142] LPCN 1148研究计划 - 计划中的LPCN 1148的2期临床研究是针对等待肝移植的男性肝硬化患者的为期52周的前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照研究[140] 公司其他业务相关信息 - 公司在正常业务中与临床研究组织和供应商签订合同和发出采购订单，这些合同通常可通知终止[202] - 2004年8月公司租赁犹他州盐湖城的设施作为总部，2020年2月24日修改并将租约延长至2021年2月28日[203] - 截至2020年9月30日的九个月内，公司关键会计政策与2020年3月13日提交的10 - K表格中披露的相比无重大变化[204] - 公司面临包括利率变化等市场风险，但不进行衍生品或其他金融工具的交易或投机[207] - 公司投资组合管理目标是保全本金、维持流动性和最大化收益，投资于高流动性、投资级证券和货币市场基金[208] - 公司无资产负债表外安排[206]

财务数据关键指标变化 - 公司累计亏损达1.63亿美元，2020年上半年净亏损1210万美元，2019年上半年净亏损670万美元[98] - 截至2020年6月30日，公司通过各种许可和合作安排及政府拨款获得2810万美元收入[143] - 截至2020年6月30日，公司在研发方面的支出约为1.16亿美元[144] - 2020年第二季度和上半年，公司研发总费用分别为226.8984万美元和478.0739万美元，预计未来研发费用将增加[149] - 2020年第二季度研发费用为226.8984万美元，较2019年的196.4146万美元增加30.4838万美元[155] - 2020年第二季度一般及行政费用为195.3535万美元，较2019年的138.6457万美元增加56.7078万美元[155] - 2020年第二季度利息和投资收入为 - 7177美元，较2019年的 - 12.4581万美元增加11.7404万美元[155] - 2020年第二季度利息费用为8.7847万美元，较2019年的20.4575万美元减少11.6728万美元[155] - 2020年第二季度认股权证负债损失为206.6445万美元，2019年同期无此项损失[155] - 2020年上半年研发费用为478.0739万美元，较2019年的391.3966万美元增加86.6773万美元[161] - 2020年上半年一般及行政费用为403.8795万美元，较2019年的256.2385万美元增加147.641万美元[161] - 2020年上半年利息和投资收入为 - 6.7115万美元，较2019年的 - 24.9846万美元增加18.2731万美元[161] - 2020年上半年利息费用为22.1192万美元，较2019年的42.8364万美元减少20.7172万美元[161] - 2020年上半年认股权证负债损失为316.6474万美元，2019年同期无此项损失[161] - 2020年和2019年上半年，经营活动净现金使用量分别为750万美元和560万美元[182][185] - 2020年和2019年上半年，投资活动净现金使用量分别为11.7万美元和350万美元[182][187] - 2020年和2019年上半年，融资活动净现金提供量分别为1170万美元和470万美元[182][189] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不大[200] - 优惠利率每提高1%，利息费用将增加6.3万美元[201] - 优惠利率每降低1%，利息费用将减少7.1万美元[201] 药物审批与时间节点 - TLANDO的NDA于2020年2月28日重新提交，PDUFA日期为2020年8月28日[94][103] - 2019年3月27日Clarus Therapeutics的JATENZO获批并获三年数据独占期，TLANDO获批可能延迟至2022年3月27日[123] - LiFT 2期临床研究预计2020年底获得12周肝脏脂肪减少数据，2021年第二季度末获得36周活检数据，受COVID - 19影响可能延迟[131] - 2014年10月完成的TLANDO XR 2a期概念验证研究，招募12名男性受试者，证实每日一次给药的可行性和良好剂量反应，多剂量暴露28天内无受试者Cmax超过1500 ng/dL[133] - TLANDO XR 2b期剂量探索研究确定了3期试验的起始剂量，目标3期剂量达到主要和次要终点，耐受性良好[132] - 计划开展的TLANDO XR 3期临床试验，将包括3个月疗效治疗期和1年安全性评估，最多招募100名受试者[135] - LPCN 1107 3期临床试验拟采用随机、开放标签、双臂设计，FDA建议非劣效性研究界值为7%，标准统计设计每组约需1100名受试者[140] ABPM研究数据 - ABPM研究共招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究[104] - ABPM研究受试者中48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[105] - ABPM研究中24小时收缩压平均变化为3.82 mmHg（95% CI：1.69, 5.96），舒张压平均变化为1.20 mmHg（95% CI：0.31, 2.08）[106] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时血压小于等于140 mmHg [106] - 基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时血压大于140 mmHg [106] 确定性放血研究数据 - 确定性放血研究中SST样本和PT样本测量的睾酮浓度总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2% [109] DV研究与DF研究数据 - DV研究和DF研究分别招募95名和100名受试者，分别有94名和98名受试者完成研究[110] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，置信区间下限为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复到正常范围[111] - 主要疗效终点要求至少75%的活性治疗受试者睾酮Cavg在正常范围（300 - 1080 ng/dL），95%置信区间下限≥65%[112] - DV研究中Cmax低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL的受试者比例分别为85%和7%，未满足每日Cmax的三个次要终点[116] - DF研究满足剂量和每日剂量分析中的所有Cmax阈值[117] SOAR研究数据 - SOAR研究中210名受试者随机分配至TLANDO组，105名至活性对照组，TLANDO组停药率38%，活性对照组32%[118] 疾病相关数据 - 美国约20 - 30%的人口患有NAFLD，其中15 - 20%进展为NASH，NASH病例预计从2015年的1650万例增加63%至2030年的2700万例[124] - 75%的活检确诊NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[127] - POC肝脏成像研究中48%的NAFLD受试者肝脏脂肪在治疗后低于5%，100%实现肝脏脂肪减少的受试者相对减少至少35%，该组平均相对减少55%[129] - 肝硬化影响超60万美国人，每年约4.5万人死亡，多达90%肝硬化男性睾酮水平低[136] - 美国约11.7%的怀孕以早产告终，LPCN 1107有潜力成为首个口服预防早产药物[138] LPCN 1107研究数据 - LPCN 1107多剂量PK剂量选择研究招募12名健康孕妇，三种剂量的平均稳态HPC水平与注射剂相当或更高，7天内达到稳态暴露[139] 公司业务计划 - 公司计划2020年主要专注于TLANDO和LPCN 1144，除非获得额外资金或产品授权，否则不预计在2020年启动TLANDO XR 3期、LPCN 1148 2期和LPCN 1107 3期研究[135][137][141] 公司贷款与融资相关 - 2018年1月5日公司与SVB签订1000万美元贷款协议，利率为Prime Rate加1%，贷款2022年6月1日到期，到期需额外支付65万美元[174][192] - 2020年4月1日公司与SVB签订延期协议，本金还款延期6个月，延期期间仅需支付月利息[174] - 因TLANDO在2018年5月31日前未获FDA批准，公司需在SVB维持500万美元现金抵押，直至获批[174] - 2017年3月6日公司与Cantor签订销售协议，可出售最高2500万美元普通股，公司支付Cantor销售总额3%的佣金[175] - 截至2020年6月30日，公司已出售6635535股普通股，净收益约1930万美元，扣除费用71.6万美元[178] - 2020年4月21日公司获SVB 23.4万美元PPP贷款，利率1%，2022年4月21日到期，部分贷款可能获豁免[193] 公司设施租约相关 - 2020年2月24日公司修改并延长盐湖城设施租约至2021年2月28日[195]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司累计亏损1.568亿美元，2020年第一季度净亏损580万美元，2019年同期为320万美元[95] - 截至2020年3月31日，公司通过各种许可和合作安排以及政府拨款获得2810万美元收入[146] - 截至2020年3月31日，公司在研发方面的支出约为1.14亿美元[147] - 2020年第一季度，公司研发费用为251.1754万美元，较2019年同期的194.9821万美元增加56.1933万美元[152][157] - 2020年第一季度，公司一般及行政费用为208.5261万美元，较2019年同期的117.5927万美元增加90.9334万美元[157] - 2020年第一季度研发费用增加，主要因LPCN 1144 LiFT 2期临床研究成本增加170万美元、TLANDO XR成本增加5万美元和人员费用增加5.6万美元，部分被TLANDO相关成本减少120万美元和LPCN 1107合同制造成本减少1.2万美元抵消[158] - 2020年第一季度一般及行政费用增加，主要因法律成本增加100万美元，部分被人员成本减少5.9万美元和行政差旅费减少2.6万美元抵消[159] - 2020年第一季度其他净费用减少，因与SVB贷款和担保协议的利息费用减少9万美元，部分被利息收入减少6.5万美元抵消[160] - 2020年第一季度公司记录了110万美元的认股权证负债未实现损失，因2019年12月31日至2020年3月31日公司普通股股价上涨[161] - 截至2020年3月31日，公司拥有1560万美元的无限制现金、现金等价物和可销售投资证券，高于2019年12月31日的1410万美元，且两个时间点均有500万美元的受限现金[163] - 2020年4月21日，公司从SVB获得233,537美元贷款，年利率1%，可用于特定费用，部分金额可能根据PPP条款被免除[164] - 2020年2月27日，公司完成注册直接发行证券，毛收入约600万美元，扣除费用34.7万美元[165] - 2019年11月18日，公司完成公开发行证券，毛收入约600万美元，扣除费用40.4万美元[166] - 截至2020年3月31日，公司根据销售协议出售6,635,535股普通股，净收入约1930万美元，扣除费用71.6万美元[171] - 2020年和2019年第一季度经营活动净现金使用量分别为340万美元和300万美元[176][177] - 2020年和2019年第一季度投资活动净现金提供量分别为390万美元和使用210万美元[176][179] - 2020年和2019年第一季度融资活动净现金提供量分别为490万美元和520万美元[176][181] - 2020年2月公司出售10084034股普通股，净收益570万美元，偿还债务本金83.3万美元[182] - 2019年公司通过ATM发售出售2843467股普通股，净收益610万美元，偿还债务本金83.3万美元[183] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不显著[191] - 2018年1月公司与硅谷银行签订的1000万美元贷款协议，优惠利率每增加1%，利息费用增加7.3万美元；每降低1%，利息费用减少8.9万美元[192] 产品TLANDO相关进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2019年11月8日收到FDA的完整回复信，2020年2月28日重新提交NDA，PDUFA日期为2020年8月28日[91,100] - 2019年3月27日，Clarus Therapeutics的JATENZO获批并获三年数据独占期，TLANDO获批可能延迟至2022年3月27日[124] - 2016年第三季度完成的TLANDO XR 2b期剂量探索研究确定了3期试验的起始剂量，该产品耐受性良好[135] - 2014年10月完成的TLANDO XR 2a期概念验证研究证明了每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[136] - 公司计划2020年主要专注于TLANDO和LPCN 1144，除非获得额外资金或产品候选药物获得许可，否则预计2020年不会启动TLANDO XR的3期研究和LPCN 1148的2期研究以及LPCN 1107的3期研究[137][139][144] ABPM研究数据 - ABPM研究共招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时ABPM数据[101] - ABPM研究受试者基线参数：平均年龄53.8岁，平均BMI 33.1，24小时平均收缩压127 mmHg，24小时平均舒张压79 mmHg，48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[104] - ABPM研究结果：24小时收缩压平均变化3.82 mmHg，24小时舒张压平均变化1.20 mmHg [105] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时小于等于140 mmHg；基线小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时大于140 mmHg [106] 确定性放血研究数据 - 确定性放血研究招募12名性腺功能减退男性受试者，口服单剂225 mg TU，SST样本与PT样本睾酮浓度的总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2% [108,109] DV研究和DF研究数据 - DV研究和DF研究分别招募95名和100名受试者，分别有94名和98名受试者完成研究[110] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，下限置信区间为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复到正常范围[112] - 主要疗效终点是平均睾酮水平在正常范围（300 - 1080 ng/dL）的受试者百分比，FDA主要疗效成功指南是至少75%的受试者达到正常范围，95%置信区间下限大于等于65% [113] - FDA对透皮制剂二次疗效成功的标准为至少85%的受试者最大总睾酮浓度低于1500 ng/dL，不超过5%的受试者在1800 - 2500 ng/dL之间，0%的受试者超过2500 ng/dL[115] - DV研究中每剂最大总睾酮浓度分析里，低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL的受试者比例分别为85%和7%，该试验未达到每日三次最大总睾酮浓度的次要终点[116] SOAR研究数据 - SOAR研究中，210名受试者随机分配到TLANDO组，105名分配到活性对照组，TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%[118] 非酒精性脂肪性肝病相关研究 - 美国约20 - 30%的人口患有非酒精性脂肪性肝病，其中15 - 20%会进展为非酒精性脂肪性肝炎，预计到2030年病例数将从1650万增加63%至2700万[125] - 一项16周概念验证肝脏成像临床研究显示，48%的非酒精性脂肪性肝病受试者治疗后病情缓解，缓解者肝脏脂肪相对减少至少35%，平均减少55%[131] - LiFT 2期临床研究预计2020年第四季度获得12周肝脏脂肪减少的顶线数据，2021年第二季度获得36周活检数据[134] 肝硬化和早产情况 - 肝硬化影响超过60万美国人，每年导致约4.5万人死亡，男性受影响的比例是女性的两倍[138] - 约11.7%的美国怀孕女性会早产，早产是新生儿死亡和发病的主要原因[140] LPCN 1107相关研究 - 多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16 - 19周的健康孕妇，评估了三个剂量水平的LPCN 1107（400mg BID、600mg BID、800mg BID）[141] - FDA同意LPCN 1107进行随机、开放标签、双臂的3期临床试验，建议非劣效性研究边际为7%，标准统计设计可能需要每组约1100名受试者[142] - FDA已授予LPCN 1107孤儿药资格，公司有资格获得各种开发激励措施，包括合格临床试验的税收抵免和提交新药申请时的处方药用户费豁免[145] 公司其他事项 - 2020年2月24日公司修改并延长盐湖城设施租约至2021年2月28日[186] - 公司无表外安排[189] - 公司认为现有资本资源至少可满足到2021年2月15日的预计运营需求，但未来可能需通过股权、债务市场或授权活动筹集额外资金[172] - 2018年1月5日公司与硅谷银行签订1000万美元贷款协议，利率为优惠利率加1%，2022年6月1日到期，到期需额外支付65万美元[184]

产品研发进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2019年11月8日收到FDA的完整回复信，2020年2月28日重新提交新药申请，PDUFA日期为2020年8月28日[16][32] - 公司目前有五个产品处于开发管道中，包括TLANDO、LPCN 1144、TLANDO XR、LPCN 1148和LPCN 1107[75] - Mereo BioPharma Group Ltd.的BGS649完成2b期测试，用于治疗肥胖性腺功能减退症男性患者[82] - TesoRx Pharma LLC的TSX - 002完成2期临床研究，用于治疗体质性生长和青春期延迟；TSX - 049作为睾酮替代疗法用于治疗男性性腺功能减退症处于研发中[83] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)在2016年第三季度完成2b期剂量探索研究，每组12名受试者接受14天治疗，结果显示达到主要目标[62] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)在2014年10月完成2a期概念验证研究，招募12名男性，证实每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[64] - LiFT Phase 2临床研究计划招募60 - 75名活检确诊的NASH男性受试者，预计2020年下半年获得肝脏脂肪减少数据，2021年上半年获得36周活检数据[61] - LPCN 1107多剂量PK剂量选择研究招募12名健康孕妇，结果显示三种剂量的平均稳态HPC水平与注射用HPC相当或更高[71] - FDA同意LPCN 1107的3期研究采用随机、开放标签、双臂临床研究，非劣效性研究边际为7%，标准统计设计可能需要每组约1100名受试者[72] - 2019年第一季度完成TLANDO的ABPM临床研究，若FDA要求进行心血管试验，将影响公司业务[141] - 2019年3月27日，公司产品JATENZO®获FDA批准并获三年数据独占权，TLANDO获批可能延迟至2022年3月27日[168] - 2020年2月10日，JATENZO®上市并可商业购买[168] - 公司目前有最先进产品候选药物TLANDO及四个早期临床候选药物LPCN 1144、TLANDO XR (LPCN 1111)、LPCN 1148和LPCN 1107，从未商业化过药物产品[189] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)完成2a和2b期研究，2a期研究证明每日一次给药可行性和良好剂量反应，2b期研究确定3期研究测试剂量[185] 市场规模与患者情况 - 一项针对1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约为24%，据此估算美国约2170万男性可能睾酮水平低，且接受治疗的患者少于4%[25] - 2018年男性睾酮市场规模为17亿美元，睾酮替代处方约720万份[28] - 预计美国约20 - 30%的人口患有NAFLD，其中15 - 20%会发展为NASH，NASH病例预计从2015年的1650万例增加63%至2030年的2700万例[54] - 2015年约130万NASH患者患有肝硬化（纤维化4级）[67] - 高达90%的男性肝硬化患者报告睾酮水平低，这会增加不良后果和死亡风险[68] - 美国约11.7%的怀孕以早产告终，LPCN 1107有潜力成为首个用于降低早产风险的口服产品[70] - 每年约18万例有早产史的孕妇，唯一获批预防早产的疗法是AMAG Pharmaceuticals的Makena[87] 临床研究数据 - ABPM研究招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时动态血压监测数据[33] - ABPM研究受试者基线平均年龄为53.8岁（标准差10.2），平均BMI为33.1（标准差5.8），24小时平均收缩压为127 mmHg（标准差16），24小时平均舒张压为79 mmHg（标准差6）[34] - ABPM研究受试者中48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[34] - ABPM研究中24小时收缩压平均变化为3.82 mmHg（95%置信区间1.69 - 5.96），24小时舒张压平均变化为1.20 mmHg（95%置信区间0.31 - 2.08）[35] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时血压小于等于140 mmHg [36] - 基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时血压大于140 mmHg [36] - 确定性采血研究中，SST样本和PT样本测量的睾酮浓度总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%[39] - DV研究和DF研究分别招募95名和100名受试者，完成人数分别为94名和98名[40] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，置信区间下限为72%；DF研究使70%的受试者平均睾酮水平恢复正常[41] - DV研究中Cmax低于1500 ng/dL的受试者占比85%，Cmax在1800 - 2500 ng/dL的受试者占比7%[45] - SOAR研究中210名受试者随机分配到TLANDO组，105名分配到活性对照组，TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%[47] - 75%的活检确诊NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[58] - POC肝脏成像研究中，48%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪低于5%，100%实现肝脏脂肪减少的受试者相对肝脏脂肪减少至少35%，该组平均相对减少55%[60] - 公司POC肝脏成像临床研究显示，48%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪<5%，基线肝脏脂肪>10%的受试者肝脏脂肪相对平均减少40%，75%的受试者肝脏脂肪相对基线至少减少30%[178] 产品权益与协议 - TLANDO产品上市后前两个日历年，公司需向雅培支付最高100万美元的净销售额1%永久特许权使用费，若推出仿制药，特许权使用费降低50%[31] - 2016年3月3日，公司与M.W. Encap Ltd.签订制造协议，约定购买最低数量的TLANDO[89] - 公司与Spriaso LLC签订协议，转让咳嗽和感冒领域知识产权，可获最高1000万美元净收益20%的现金特许权使用费[127] - 公司为Spriaso提供员工服务，最初提供不超10%的服务，期限18个月至2015年1月23日，后续多次修订协议，2019年7月23日延长12个月，费率230美元/小时[128] 财务数据 - 公司在2019年和2018年分别花费750万美元和650万美元用于研发[75] 专利情况 - 截至2020年3月12日，公司在美国有11项与口服TU相关的已授权专利，有效期至2029 - 2030年[94] - 公司有5项可列入FDA橙皮书的美国专利，预计在2020年、2029年和2030年到期[96] 行业法规与政策 - 美国FDA新药审批过程漫长，从概念到获批需多年，且获批具有不确定性[101] - IND申请提交给FDA后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[103] - 临床一期试验通常需1 - 2年，在少量健康人体上进行；临床二期需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中开展；临床三期需2 - 5年，在几百到几千名患者中测试[105][106][107] - 新药申请提交后，监管机构审查通常需8个月到1年完成[111] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万的疾病或状况的药物，获孤儿药认定的产品首次获批后有7年市场独占期[113][114] - 标准审评中，新分子实体药物申请目标审评完成时间为提交后12个月，非新分子实体为10个月；优先审评中，新分子实体为8个月，非新分子实体为6个月，且针对满足未满足医疗需求的产品[123] - 临床进展报告至少每年向FDA提交一次，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告[109] - 21世纪治愈法案于2016年12月13日颁布，旨在改变FDA新药和医疗器械审批方式，加速审批[117] - 若药品由医保报销，公司需遵守联邦医疗保健法，如反回扣法、虚假索赔法等[118] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，第三方支付方审查产品医疗必要性和成本效益，审批过程耗时且成本高[120][121] - 获得孤儿药认定的赞助商可享7年营销独占权、美国临床研究税收激励、研究设计协助和资助[122] - 获批产品需持续接受FDA监管，包括记录保存、不良反应报告等，不遵守会有负面后果[115] - 2011年《预算控制法案》触发政府项目自动削减，自2013年起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%[161] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[161] - 2015年《医疗保险准入和CHIP再授权法案》实施新的医疗保险按绩效报销制度[161] - 2015年《两党预算法案》限制了可获得医疗保险医院报销的设施类型[161] - 2019年2月6日美国卫生与公众服务部监察长办公室提议新规，若最终确定可能导致药品价格普遍降低[164] - 特朗普总统有降低处方药价格的政策优先事项，HHS OIG提出新规定，若最终确定，可能导致药品价格普遍下降[209] 公司员工情况 - 截至2019年12月31日，公司有12名全职员工，6人从事药物开发，6人负责行政管理[129] - 收到TLANDO的第一份CRL后，公司裁员8人，占员工总数的33%；收到第二份CRL后，裁员3人，占员工总数的21%；2016年10月与FDA会后又裁员2人[210] 产品审批相关事件 - 2019年11月8日，公司TLANDO的NDA收到FDA的CRL，指出疗效试验未达三个次要终点，此前2016年6月28日和2018年5月8日也收到过CRL [134] - 2014年9月17日，FDA T类咨询委员会会议上，20/21成员投票建议修订T替代疗法的适用人群标签[139] - 2015年3月3日，FDA发布安全公告，建议T替代疗法标签修改，包括限制适用人群、确诊要求、添加警示语等[139,140,143] - 2014年9月17日咨询委员会会议上，21名成员中16人投票认为FDA应要求睾酮产品赞助商进行上市后研究评估心血管风险，其中12人认为仅在T替代疗法获批用于与年龄相关的性腺功能减退症时才需进行该研究[147] - 2014年9月18日咨询委员会会议评估Jatenzo，21名成员中18人投票认为其整体效益/风险状况不足以支持T替代疗法获批[148] - 2018年1月9日BRUDAC会议对Jatenzo投票，9人赞成、10人反对其整体效益/风险状况以支持获批为TRT[150] - 2018年1月10日BRUDAC会议评估TLANDO，6人赞成、13人反对其整体效益/风险状况以支持获批为TRT，2018年5月8日公司收到FDA的CRL并列出四项缺陷[151] - 2018年9月29日Antares Pharma公司的XYOSTED™获批，但标签需含血压升高的黑框警告[152] - 2019年10月29日，9名咨询委员会成员投票建议FDA撤销Makena的批准，7名成员投票支持在加速批准下保留该产品并要求进行新的验证性试验[87] - 2019年10月2日，公司向FDA提交公民请愿书，请求其制定口服睾酮药物安全和疗效标准书面指南[168] 心血管风险研究 - 2014年PLOS ONE研究发现，老年男性开始T替代疗法90天后心脏病发作风险翻倍，65岁以下有心脏病史男性风险高2 - 3倍[144] - 2013年《美国医学会杂志》报告，接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30% [144] - 2013年BMC Medicine研究得出，外源性T增加心血管相关事件风险[144] 仿制药情况 - 2012年4月，Perrigo公司向FDA提交AndroGel 1.62%仿制药申请，2015年8月获批并获180天仿制药独占权[173] - 2003年7月，Actavis和Par Pharmaceutical向FDA提交AndroGel 1%仿制药申请，2006年达成协议，Actavis和Par分别承诺不将仿制药推向市场至2015年8月和2016年2月[173] - 2014年，两款授权仿制药T凝胶以低于品牌药价格上市[174] 公司面临风险与挑战 - 公司临床产品候选处于早期开发阶段，产品开发过程风险高且不确定，可能无法推进到后续研究、获得监管批准或成功商业化[190] - 公司临床开发受FDA广泛监管，产品开发漫长且昂贵，监管可能变化，审批过程中监管机构有很大自由裁量权[191] - 获得产品候选的监管批准是一个广泛、漫长、昂贵且不确定的过程，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[193] - 即使在美国获得营销批准，公司产品可能无法在其他国家获得监管批准，这会减少潜在市场规模并对业务产生重大不利影响[196] - 公司产品候选成功商业化和产生显著收入取决于市场接受度，若未获足够接受度，可能无法产生足够收入或实现盈利[202] - 若公司被发现不当推广标签外用途，可能面临重大责任，包括潜在的联邦民事和刑事虚假索赔法责任[205] - 公司若违反联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，对业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响[207] - 公司未来成功取决于能否留住首席执行官和其他关键高管，以及吸引、留住和激励合格人员[210] - 公司营销、教育、定价及与医疗相关方关系受联邦反回扣法规约束[211] - 联邦民事和刑事虚假索赔法及民事罚款法禁止个人或实体向医保等第三方支付方提交虚假或欺诈性索赔[211] - 1996年联邦健康保险流通与责任法案（HIPAA）禁止欺诈医保福利计划或在医疗事务中作虚假陈述[211] - 联邦医师支付阳光法案要求药品等制造商向医师和教学医院报告年度支付等信息[211] - 2009年法案修订后的HIPAA对个人健康信息隐私、安全和传输有要求[211] - 州和外国法律与上述联邦法律有等效规定，增加合规复杂性

财务数据关键指标变化 - 截至2019年9月30日，公司累计亏损1.478亿美元，2019年前九个月净亏损970万美元，2018年前九个月净亏损840万美元[84] - 自成立至2019年9月30日，公司通过各种许可和合作安排以及政府赠款获得了2810万美元的收入[132] - 自成立至2019年9月30日，公司在研发方面的支出约为1.093亿美元[133] - 2019年第三季度，公司的TLANDO外部服务提供商成本为193,826美元，2018年为821,219美元；2019年前三季度为2,350,409美元，2018年为2,061,560美元[140] - 2019年第三季度，公司研发费用为1,713,417美元，2018年为1,422,919美元，差异为290,498美元[145] - 2019年第三季度，公司一般及行政费用为930,137美元，2018年为1,427,261美元，差异为497,124美元[145] - 2019年第三季度，公司其他费用净额为84,512美元，2018年为106,016美元，差异为 - 21,504美元[145] - 2019年前三季度公司确认许可收入16.5万美元，较2018年同期的42.8万美元有所下降[151] - 2019年前三季度研发费用为562.6883万美元，较2018年同期的428.2823万美元增加134.406万美元，主要因TLANDO相关成本及LPCN 1144 LiFT临床研究成本增加[150][152] - 2019年前三季度一般及行政费用为398.9645万美元，较2018年同期的429.9659万美元减少31.0014万美元，主要因人员成本和其他费用减少[150][153] - 2019年前三季度其他费用净额为26.3031万美元，较2018年同期的27.9392万美元减少1.6361万美元，主要因贷款利息支出减少和利息收入增加[150][154] - 截至2019年9月30日，公司拥有1150万美元的无限制现金、现金等价物和可销售投资证券，较2018年12月31日的1530万美元有所减少[157] - 2019年和2018年前九个月经营活动净现金使用量分别为840万美元和980万美元[167,168] - 2019年和2018年前九个月投资活动净现金提供量分别为240万美元和630万美元[167,170] - 2019年和2018年前九个月融资活动净现金提供量分别为450万美元和1010万美元[167,172] - 2019年融资活动净现金主要源于按ATM发售出售3276286股普通股，净收益690万美元，减去SVB贷款和担保协议下250万美元债务本金还款[172] - 2018年融资活动净现金源于SVB贷款和担保协议的1000万美元收益，以及按ATM发售出售69768股普通股，净收益9.1万美元[173] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不显著[181] - 2018年1月公司与SVB签订1000万美元贷款和担保协议，基准利率每增加1%，未来利息费用增加7.9万美元，每降低1%，未来利息费用减少9.6万美元[182] 产品候选药物相关进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2019年11月8日收到FDA的完整回复函，此前在2016年6月28日和2018年5月8日也收到过[90] - 2019年3月27日Clarus Therapeutics的JATENZO获批并获三年数据独占权，截至9月30日未商业推出，10月2日Clarus向FDA提交公民请愿书[111] - 公司完成TLANDO的“食物效应”研究，结果表明TLANDO睾酮生物利用度不受膳食脂肪含量变化影响[109] - 公司预计在2019年12月31日前为LPCN 1148提交研究性新药申请（IND）[127] ABPM研究数据 - ABPM研究共招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时动态血压监测数据[91] - ABPM研究受试者中48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[92] - ABPM研究中24小时收缩压平均变化为3.82 mmHg（95% CI：1.69, 5.96），24小时舒张压平均变化为1.20 mmHg（95% CI：0.31, 2.08）[93] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时收缩压小于等于140 mmHg；基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时收缩压大于140 mmHg[95] 确定性放血研究数据 - 确定性放血研究中SST样本和PT样本测量的睾酮浓度总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%，差异无统计学意义（p = 0.91）[98] DV和DF研究数据 - DV研究和DF研究分别招募95名和100名受试者，分别有94名和98名受试者完成研究[99] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，下限置信区间为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复到正常范围[100] - TLANDO在DV和DF研究中的不良事件谱与之前的SOAR临床试验一致，所有药物相关不良事件强度均为轻度或中度[102] - DV研究SS中每剂Cmax分析里，Cmax低于1500 ng/dL和介于1800 - 2500 ng/dL的受试者比例分别为85%和7%，该试验未达到每日三次Cmax次要终点[104] - DF研究SS在每剂和每日剂量分析中均达到所有Cmax阈值[105] SOAR研究数据 - SOAR研究中210名受试者随机分配至TLANDO组，105名至活性对照组，TLANDO组停药率38%，活性对照组32%，受试者平均年龄约53岁，约91%患者小于65岁[106] NAFLD和NASH相关数据 - 预计美国20 - 30%人口患有NAFLD，其中15 - 20%进展为NASH，NASH病例预计从2015年的1650万例增加63%至2030年的2700万例[114] - 75%活检确诊的NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[117] - POC肝脏成像研究中48%治疗的NAFLD受试者实现NAFLD缓解，100%缓解者肝脏脂肪相对减少至少35%，该组平均相对减少55%[119] - LiFT 2期临床研究预计招募约75名活检确诊的男性NASH受试者，预计2020年年中获得肝脏脂肪减少数据，2020年底或2021年初获得36周活检数据[120] - 2015年约130万NASH患者患有肝硬化（纤维化4级）[125] 早产及LPCN 1107研究数据 - 美国约11.7%的怀孕女性会早产（妊娠少于37周）[128] - 多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16 - 19周的健康孕妇，评估了LPCN 1107三个剂量水平（400 mg BID、600 mg BID、800 mg BID）[129] - FDA同意LPCN 1107进行随机、开放标签、双臂的3期临床研究，建议非劣效性研究界值为7%，基于此标准每个治疗组可能需要约1100名受试者[130] 融资相关协议 - 2018年1月5日，公司与SVB签订贷款和担保协议，借款1000万美元，贷款于2021年12月1日到期，需支付65万美元的最终付款费用[158] - 2017年3月6日，公司与Cantor签订销售协议，可通过其出售最高2500万美元的普通股，公司支付3%的佣金[159] 股权出售情况 - 截至2019年9月30日，公司已出售626.1342万股普通股，净收益约1820万美元，扣除费用68.4万美元[162] 资金需求与筹集 - 公司认为现有资本资源至少可满足到2020年3月31日的运营需求，但未来仍需通过股权、债务市场或授权活动筹集额外资金[163] - 公司可根据销售协议进行ATM发行筹集资金，但可能因股价过低而不选择发行[165] - 公司可能通过多种方式筹集额外资金，但这些安排不一定能实现或条件有利，股权融资会稀释现有股东权益，债务融资可能受限[166] 公司面临的不确定性 - 公司面临资金获取、临床研究、产品商业化等方面的不确定性，可能需调整业务活动[166] 临床研究现金支出 - 公司在2019年和2018年进行了多项临床研究和相关活动，产生了相应的现金支出[169]

产品研发进展 - 公司是临床阶段生物制药公司，最先进产品候选药物TLANDO的NDA于2019年5月14日被FDA接受，PDUFA目标日期为2019年11月9日[72,82] - TLANDO曾于2016年6月、2018年5月8日收到FDA的CRL，指出多项缺陷[73,83,84] - 公司完成了ABPM临床研究，共招募138名受试者，研究结果与近期获批的睾酮替代疗法一致[85] - 公司于2018年第四季度完成了确定性采血研究，结果表明在特定条件下TU到T无显著体外转化[85] - 公司其他产品候选药物包括LPCN 1144、TLANDO XR（LPCN 1111）、LPCN 1148和LPCN 1107 [74,79] - LPCN 1144最近完成概念验证肝脏成像临床研究，显示对有NASH风险的性腺功能减退男性有显著肝脏脂肪减少效果[75] - 多剂量PK剂量选择研究招募了12名平均年龄27岁、孕周约16 - 19周的健康孕妇[125] 临床研究数据 - ABPM研究招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时ABPM数据[87] - ABPM研究受试者基线参数：平均年龄53.8岁（标准差10.2），平均BMI 33.1（标准差5.8），24小时收缩压127 mmHg（标准差16），24小时舒张压79 mmHg（标准差6）[88] - ABPM研究受试者中48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[88] - ABPM研究中，24小时收缩压平均变化为3.82mmHg，舒张压为1.20mmHg；基线24小时平均收缩压大于140mmHg的受试者中，32%在研究结束时小于等于140mmHg；基线小于等于140mmHg的受试者中，9.7%在研究结束时大于140mmHg[89] - 确定性放血研究中，SST样本和PT样本测量的睾酮浓度总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%，差异无统计学意义（p = 0.91）[92] - DV研究和DF研究分别招募95和100名受试者，完成人数分别为94和98人；DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，置信区间下限为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复正常[93][94] - SOAR研究中，210名受试者随机分配到TLANDO组，105名分配到活性对照组；TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%；受试者平均年龄约53岁，约91%的患者小于65岁[100] - POC肝脏成像临床研究中，48%的治疗NAFLD受试者肝脏脂肪减少至5%以下；100%实现NAFLD缓解的受试者肝脏脂肪相对减少至少35%，该组平均相对减少55%[114] - 基线肝脏脂肪至少10%、8%、5%的受试者，在治疗结束时的应答率分别为75%、80%、71%[114] 市场与疾病情况 - 预计美国20 - 30%的人口患有非酒精性脂肪性肝病，其中15 - 20%会进展为NASH；NASH病例预计从2015年的1650万例增加63%至2030年的2700万例[107] - 一项NIDDK报告显示，75%经活检确诊的NASH受试者总睾酮低于372ng/dL[112] - 2015年约有130万NASH患者患有肝硬化[121] - 高达90%的男性肝硬化患者报告有低睾酮水平[122] - 约11.7%的美国妊娠会导致早产[124] 行业动态 - 2019年3月27日，Clarus Therapeutics公司的Jatenzo®获FDA批准[105] 产品获批相关 - 若TLANDO获FDA批准，预计将有三年的数据独占期[106] 财务数据 - 收入与成本 - 公司自成立至2019年6月30日，通过各种许可和合作安排以及政府资助获得2790万美元收入[129] - 公司自成立至2019年6月30日，研发费用约为1.075亿美元[130] - 公司预计在FDA审查NDA期间，为TLANDO额外支出约52.6万美元研发成本[131] - 2019年第二季度，TLANDO外部服务提供商成本为849372美元，2018年同期为779432美元[135] - 2019年上半年，公司总研发费用为3913466美元，2018年同期为2859905美元[135] - 2019年Q2研发费用为148.2378万美元，较2018年Q2的196.4146万美元减少48.1768万美元[143] - 2019年Q2一般及行政费用为168.2031万美元，较2018年Q2的138.6457万美元增加29.5574万美元[143] - 2019年Q2其他费用净额为9.1091万美元，较2018年Q2的7.9994万美元增加1.1097万美元[143] - 2019年上半年无许可收入，2018年上半年许可收入为42.8031万美元[147] - 2019年上半年研发费用为391.3466万美元，较2018年上半年的285.9905万美元增加105.3561万美元[147] - 2019年上半年一般及行政费用为256.2385万美元，较2018年上半年的336.9522万美元减少80.7137万美元[147] - 2019年上半年其他费用净额为17.8518万美元，较2018年上半年的17.3375万美元增加0.5143万美元[147] 财务数据 - 资金状况 - 截至2019年6月30日，公司累计亏损1.45亿美元，2019年上半年净亏损670万美元，2018年同期为600万美元[77] - 截至2019年6月30日，公司有1450万美元的无限制现金、现金等价物和有价投资证券，较2018年12月31日的1530万美元减少[153] - 截至2019年6月30日，公司根据销售协议出售了597.756万股普通股，净收益约为1760万美元，扣除费用65.8万美元[158] - 公司认为现有资本资源至少可满足到2020年3月31日的预计运营需求，但之后可能需要通过股权、债务市场或授权活动筹集额外资金[159] 财务数据 - 现金流量 - 2019年和2018年上半年经营活动净现金使用量分别为560万美元和650万美元[163][164] - 2019年和2018年上半年投资活动净现金使用量分别为350万美元和12.2万美元[163][166] - 2019年和2018年上半年融资活动净现金提供量分别为470万美元和1000万美元[163][168] - 2019年融资活动净现金主要源于按ATM发售出售2992504股普通股，净收益630万美元，减去SVB贷款和担保协议下170万美元债务本金还款[168] - 2018年融资活动净现金归因于SVB贷款和担保协议的1000万美元收益[169] 财务数据 - 利率影响 - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不显著[177] - 2018年1月公司与SVB签订1000万美元贷款和担保协议，基准利率提高1%将使未来利息费用增加9.6万美元，降低1%将使未来利息费用减少11.9万美元[178] 研究规模预计 - 基于FDA反馈，非劣效性研究主要终点7%的差异可能需要每组约1100名受试者，效力为90%[127]

财务数据关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司累计亏损1.413亿美元，2019年第一季度净亏损320万美元，2018年同期为270万美元[78] - 截至2019年3月31日，公司通过各种许可和合作安排以及政府赠款获得2790万美元收入[126] - 截至2019年3月31日，公司在研发方面的支出约为1.056亿美元[127] - 公司预计完成ABPM临床研究并重新提交NDA时，TLANDO将产生约250万美元的额外研发成本[128] - 2019年第一季度，TLANDO外部服务提供商成本为130.721万美元，2018年为46.091万美元[133] - 2019年第一季度，公司研发总费用为194.9321万美元，2018年为137.7527万美元，同比增加57.1794万美元[133][138] - 2019年第一季度无许可收入，2018年同期为42.8万美元[138][139] - 2019年第一季度一般及行政费用减少，主要因人员成本减少34.7万美元，专业费用减少17.6万美元，2018年有3.7万美元财产处置损失而2019年无此项[141] - 2019年第一季度其他净费用增加，主要因贷款利息费用增加3.1万美元，不过利息收入增加1.5万美元部分抵消了该增长[142] - 截至2019年3月31日，公司有1750万美元无限制现金、现金等价物和可销售投资证券，高于2018年12月31日的1530万美元；受限现金均为500万美元[144] - 截至2019年3月31日，公司通过销售协议出售5828523股普通股，净收益约1750万美元，支付佣金54万美元[149] - 2019年和2018年第一季度经营活动净现金使用量分别为300万美元和370万美元[156] - 2019年和2018年第一季度投资活动净现金使用量分别为210万美元和90.3万美元[158] - 2019年和2018年第一季度融资活动净现金提供量分别为520万美元和1000万美元[160] - 公司预计现有资金至少可满足到2020年3月31日的运营需求，但未来仍需筹集额外资金[150] 产品研发进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO是口服睾酮替代疗法，2018年5月8日收到FDA的完整回复信，指出四项缺陷[74][86] - 公司完成了一项ABPM临床研究，共招募138名受试者，研究结果与最近获批的睾酮替代疗法一致[74][87] - 公司在2018年第四季度完成了一项确定性采血研究，评估TU在血清采血管中体外转化为T的程度[74][87] - 公司预计在2019年5月重新提交TLANDO的新药申请，FDA接受后将进行六个月的审查[87] - 公司已获得FDA对LPCN 1144研究性新药申请的批准，预计2019年第三季度开始对2期临床研究的首位受试者给药[114] - LPCN 1111的2b期剂量探索研究于2016年第三季度完成，确定了预计在3期研究中测试的剂量，该剂量达到主要和次要终点，且耐受性良好[115] - 2019年3月27日，Clarus Therapeutics公司的Jatenzo®获FDA批准[107] ABPM研究数据 - ABPM研究共招募144名男性性腺功能减退受试者，138名受试者至少接受了一剂研究药物，126名受试者完成了研究[88] - ABPM研究受试者的基线参数为：平均年龄53.8岁，平均BMI为33.1，24小时平均收缩压为127 mmHg，24小时平均舒张压为79 mmHg[89] - ABPM研究中48%的受试者患有高血压，24%的受试者患有2型糖尿病[89] - ABPM研究的主要结果为：24小时收缩压平均变化为3.82 mmHg，24小时舒张压平均变化为1.20 mmHg[90] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的受试者中，32%在研究结束时小于等于140 mmHg；基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的受试者中，9.7%在研究结束时大于140 mmHg[90] 确定性采血研究数据 - 确定性采血研究中，12名性腺功能减退男性受试者单口服225mg TU剂量的TLANDO，SST样本和PT样本睾酮浓度平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%，差异无统计学意义（p = 0.91）[93][94] DV和DF研究数据 - DV和DF研究分别招募95名和100名受试者，完成人数分别为94名和98名；DV研究中80%受试者平均睾酮水平达正常范围，置信区间下限为72%；DF研究中70%受试者平均睾酮水平恢复正常[95][96] - DV研究中，Cmax低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL之间的受试者百分比分别为85%和7%；仅1名严重违反方案受试者Cmax超过2500 ng/dL[100] SOAR研究数据 - SOAR研究中，315名受试者被分配，210名随机接受TLANDO治疗，105名接受活性对照药物AndroGel 1.62%治疗；TLANDO停药率为38%，AndroGel 1.62%为32%[102] POC肝脏成像研究数据 - POC肝脏成像研究中，48%基线肝脏脂肪至少5%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪低于5%；100%实现NAFLD缓解的受试者肝脏脂肪相对基线至少减少35%，该组平均相对减少55%[113] - 基线肝脏脂肪至少10%、8%、5%的受试者，治疗结束时相对减少均值分别为40%、42%、33%，应答率分别为75%、80%、71%[113] 疾病相关数据 - 美国20% - 30%人口患有NAFLD，其中15% - 20%进展为NASH[108] - 2015年约有130万NASH患者患有肝硬化[118] - 高达90%的男性肝硬化患者报告有睾酮水平低下的情况[119] - 约11.7%的美国妊娠会导致早产[121] LPCN 1107研究建议 - FDA建议LPCN 1107的非劣效性研究边际为7%，每个治疗组约需1100名受试者，效力为90%[124] 会计政策与市场风险 - 截至2019年3月31日的三个月内，公司关键会计政策无重大实质性变化[165] - 公司面临包括利率不利变化导致潜在损失的市场风险，不进行衍生品或其他金融工具的交易或投机[168] - 假设利率提高10%，公司可销售投资证券公允价值的下降对合并财务报表影响不显著[169] 贷款与销售协议 - 2018年1月5日公司与硅谷银行签订1000万美元贷款协议，贷款于2021年12月1日到期，到期需额外支付65万美元[145] - 2017年3月6日公司与Cantor签订销售协议，可出售最高2500万美元普通股，公司支付3.0%佣金[146] - 2018年1月，公司与SVB签订了1000万美元的贷款和担保协议[170] - 优惠利率提高1%，未来利息费用将增加11.5万美元[170] - 优惠利率降低1%，未来利息费用将减少14.4万美元[170]

公司业务与产品概述 - 公司是专注于男女健康领域的专业制药公司，最先进候选产品TLANDO是口服睾酮替代疗法[16] - 其他候选产品包括治疗NASH的LPCN 1144、潜在每日一次口服睾酮疗法LPCN 1111和预防早产的LPCN 1107[18] - 公司产品基于专有Lip'ral药物递送技术平台，可改善药物吸收等[30] - 公司目前有最先进的候选产品TLANDO以及三个早期临床候选产品LPCN 1144、LPCN 1111和LPCN 1107[180] 产品研发进展 - 2018年5月8日，TLANDO收到FDA的完整回复信，指出四项缺陷，7月19日与FDA完成会后明确重新提交NDA的前进道路[17] - 公司正在进行的ABPM临床研究已完成138名受试者入组，预计2019年第一季度出结果，2018年第四季度完成确定的采血研究[17] - 预计2019年第一季度获得LPCN 1144的概念验证肝脏成像研究和活检确认的体内概念验证研究结果[19] - 公司开展的ABPM临床研究已招募138名受试者，预计2019年第一季度出结果[34] - 确定性采血研究招募12名性腺功能减退男性受试者，单剂口服225mg TU剂量的TLANDO，SST样本和PT样本睾酮浓度的总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%[36][37] - DV和DF研究分别招募95名和100名受试者，分别有94名和98名受试者完成研究[38] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，下限置信区间为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复到正常范围[39] - DV研究中Cmax低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL之间的受试者百分比分别为85%和7%；DF研究满足所有Cmax阈值[43][44] - SOAR研究共分配315名受试者，210名随机分配到TLANDO组，105名随机分配到活性对照组，TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%[45] - 标签“食物效应”研究表明TLANDO中睾酮的生物利用度不受膳食脂肪含量变化的影响[48] - POC肝脏成像研究已完成36名受试者的招募，基线肝脏脂肪至少为10%的9名受试者中7名的中期结果显示，肝脏脂肪绝对平均减少7.6%，相对平均减少38%，至少减少4.1%和29%的应答率分别为86%和71%[55] - 公司已获得FDA对LPCN 1144在活检确诊NASH受试者中开展2期临床研究的批准[56] - 2016年第三季度公司完成LPCN 1111的2b期剂量探索研究，确定了III期试验剂量[57] - 2014年10月公司完成LPCN 1111的2a期概念验证研究，证实每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[58] - 公司完成LPCN 1107在孕妇中的多剂量药代动力学剂量选择研究，三种剂量的平均稳态HPC水平与注射剂相当或更高[62] - 2015年1月和2014年5月公司分别完成LPCN 1107在健康孕妇和非孕妇中的1b期和1a期概念验证研究[62] - 2018年2月公司与FDA讨论LPCN 1111的临床前结果和III期临床研究，启动III期研究可能需额外的临床前或临床试验[60] - 公司预计2019年第一季度获得ABPM临床研究结果，TLANDO的NDA预计在2019年年中重新提交[129][130] - LPCN 1144的POC肝脏成像临床研究显示，基线肝脏脂肪>10%的受试者肝脏脂肪绝对平均降低7.6%，相对平均降低38%[171] - LPCN 1144的POC肝脏成像临床研究中，肝脏脂肪绝对降低至少4.1%的应答率为86%，降低至少29%的应答率为71%[171] - FDA同意LPCN 1107的3期临床试验采用随机、开放标签、双臂临床研究，非劣效性研究边际为7%[176] - 基于FDA建议的7%非劣效性边际，标准统计设计的3期临床试验每组约需1100名受试者，效力为90%[176] - LPCN 1111的2a期临床研究证明了在性腺功能减退男性中每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[177] 市场与行业数据 - 一项针对1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约为24%，美国约2170万男性可能睾酮水平低，接受治疗的患者少于4%[25] - 2018年男性睾酮市场规模为17亿美元，睾酮替代处方约720万份，注射剂处方量多，凝胶剂销售额占比大[28] - 美国约20 - 30%的人口患有NAFLD，其中15 - 20%的人会发展为NASH[50] - 美国约11.7%的怀孕以早产告终，早产是新生儿死亡和发病的主要原因[61] - 2018年Makena及其授权仿制药净销售额估计为3.223亿美元[76] - 2014年11月AMAG制药以6.75亿美元（6亿美元现金和7500万美元股票）收购Makena，并可能有最高3.5亿美元的或有对价[76] 专利情况 - 截至2019年3月6日，公司拥有或控制21项已授权美国专利、26项待批美国专利申请、20项已授权外国专利、50项待批外国专利申请和2项待批PCT申请，其中与TLANDO各方面相关的有14项已授权美国专利、18项待批美国专利申请、26项已授权外国专利、6项待批外国专利申请和1项PCT申请[80] - 公司多项专利有不同的预期到期时间，如美国专利No. 6,267,985预期2019年到期，对应澳大利亚、加拿大和新西兰的外国专利预期2020年到期等[81] - 公司有10项可列入FDA橙皮书的TLANDO美国专利，预期在2019年、2020年、2029年和2030年到期[87] - 与LPCN 1107产品候选相关的美国专利和待批美国专利申请若获批，最早2031年到期，外国专利申请若获批，2032年到期[88] - 与LPCN 1111产品候选相关的2项已授权美国专利预期2035年到期，美国专利申请若获批，最早2029年到期，外国专利申请若获批，最早2034年到期[89] - 公司预计未来提交新的专利申请以进一步覆盖产品和产品开发的各个方面[90] 法规与审批流程 - 美国FDA新药审批流程中，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[96] - 一期临床试验通常需1 - 2年完成，在少量健康受试者中进行；二期临床试验约需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中进行；三期临床试验约需2 - 5年，在数百至数千患者中进行[98][99][100] - 产品研发和生产受全球各地政府监管机构监管，美国由FDA监管，不遵守相关要求可能面临制裁[92][93] - 新药申请提交后，监管机构审查通常需8个月至1年完成[104] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的药物，获孤儿药认定产品获批后有7年市场独占期[105][106][115] - 标准审评中，新分子实体药物提交后12个月、非新分子实体药物提交后10个月完成90%申请审评；优先审评中，新分子实体药物提交后8个月、非新分子实体药物提交后6个月完成90%申请审评[116] 合作协议 - 公司与Spriaso的转让协议中，公司可获Spriaso净收益20%的现金特许权使用费，最高1000万美元[120] - 公司与Spriaso的服务协议最初提供18个月服务，后多次延长6个月，员工服务费率为230美元/小时[121] - 公司将咳嗽和感冒领域知识产权转让给Spriaso，Spriaso授予公司该知识产权在咳嗽和感冒领域外开发产品的独家许可[120] - 公司为Spriaso提供设施和部分员工服务，最初提供服务比例为员工服务的10%[121] - Spriaso在2014年提交首个新药申请，并使用了小企业提交首个药物申请的一次性用户费用豁免[121] - 2016年3月3日公司与Encap签订制造协议，自协议生效日至美国FDA批准TLANDO销售和营销之日起五周年，公司每年需按12个月滚动商业预测购买最低数量的TLANDO[77] 员工情况 - 截至2018年12月31日，公司有10名全职员工，5人从事药物开发，5人负责行政、营销和销售[122] - 公司员工未由工会代表，也未受集体谈判协议覆盖[122] - 收到TLANDO第一份完整回应函（CRL）后，公司裁员8人，占员工总数的33%；2016年10月与FDA会后又裁员2人；收到第二份CRL后，再裁员3人，占员工总数的21%[204] - 截至2018年12月31日，公司有10名员工[206] 产品风险与挑战 - 公司主要依赖领先产品候选药物TLANDO的成功，其已完成3期临床试验，但获FDA批准和成功商业化存在不确定性[126] - 2016年6月28日，公司就TLANDO原始NDA提交收到FDA的CRL，指出标签剂量算法存在缺陷[127] - 2017年8月，公司基于DV研究结果重新提交TLANDO的NDA，2018年5月8日再次收到FDA的CRL，指出四项缺陷[128] - 公司预计在TLANDO的NDA获批前无需进行心脏病发作和中风风险研究或其他额外安全研究，但FDA要求进行ABPM研究[137] - 某些出版物表明T替代疗法存在潜在健康风险，如心血管疾病风险增加等[138] - 2014年1月31日，FDA宣布将调查服用FDA批准的睾酮产品的男性中风、心脏病发作和死亡的风险[139] - 2014年9月17日咨询委员会会议上，21名成员中16人投票认为FDA应要求睾酮产品赞助商进行上市后研究以评估潜在心血管风险，其中12人认为仅在T替代疗法也获批用于与年龄相关的性腺功能减退症时才需进行该研究[141] - 2014年PLOS ONE发表的研究发现，老年男性开始T替代疗法90天后心脏病发作风险翻倍，65岁以下有心脏病史男性风险增加2 - 3倍；2013年《美国医学会杂志》报告接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30% [142] - 2014年9月18日咨询委员会会议上，21名成员中18人投票认为Jatenzo的整体效益/风险状况不足以支持其获批用于T替代疗法[143] - 2018年1月9日BRUDAC会议上，9人赞成、10人反对Jatenzo作为TRT获批；2018年1月10日BRUDAC会议上，6人赞成、13人反对TLANDO作为TRT获批，2018年5月8日公司收到FDA的CRL并列出四项缺陷[146][149] - TLANDO面临来自T凝胶、T外用溶液、T注射剂等多种T替代疗法的竞争[161] - 2012年4月Perrigo公司向FDA提交AndroGel 1.62%仿制药申请，2015年8月获批并获180天仿制药独占期[166] - 2003年7月Actavis和Par Pharmaceutical向FDA提交AndroGel 1%仿制药申请，2006年达成协议，Actavis推迟至2015年8月、Par推迟至2016年2月上市[166] - 公司从未将药品推向市场或商业化，处于商业化前阶段可能会遇到不可预见的费用、困难等因素[180] - 公司临床候选产品处于早期开发阶段，TLANDO、LPCN 1144、LPCN 1111 和 LPCN 1107 的产品开发过程风险大且不确定[181] - 公司临床开发受FDA广泛监管，产品开发漫长且昂贵，法规可能变化，监管机构审批有很大自由裁量权[182] - 获得美国监管批准需通过临床前研究和临床试验证明产品安全有效，过程漫长、昂贵且不确定，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[185] - 即使在美国获得营销批准，公司产品可能无法在其他国家获得监管批准，会减少潜在市场规模[187] - 产品候选药物成功商业化和产生大量收入取决于市场接受度，若未获足够接受度，公司可能无法盈利[194][195] - 若公司被发现不当推广标签外用途，可能面临重大责任，包括联邦民事和刑事虚假索赔法下的潜在责任[199] - 公司若不遵守联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，影响业务、运营结果、财务状况和前景[200] - 公司业务活动可能受多项联邦和州医疗保健法律挑战，违反这些法律可能导致多种处罚[202] - 特朗普总统有降低处方药价格的政策优先事项，HHS OIG于2019年2月6日提议新法规，若最终确定，可能导致药品价格普遍下降[203] - 临床开发可能因患者健康风险、不符合cGMP条件等原因被延迟或暂停，法规可能变严格，获批产品可能有使用限制或被撤回[192] - 公司发展可能面临管理增长的困难，包括运营系统、设施、人员等方面，可能导致基础设施薄弱、运营失误、业务机会丧失等问题[206] - 联邦立法和州及地方政府行动可能允许药品从国外重新进口到美国，可能对公司运营结果产生重大不利影响[207] - 公司面临产品责任索赔风险，若无法成功辩护，可能产生重大责任或限制产品商业化，即使成功辩护也需大量资源[210][212] - 公司可能无法获得或维持足够且负担得起的保险，产品责任索赔可能超出保险范围，公司可能无力支付相关费用[214] - 睾酮是《管制物质法》下的第三类物质，不遵守该法或其州等效法规会对公司业务产生负面影响[215] 财务数据 - 公司2018年和2017年研发投入分别为650万美元和1100万美元[65] 政策影响 - 2011年《预算控制法》触发政府项目自动削减，自2013年起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%；2012年《美国纳税人救济法案》减少了对部分供应商的医疗保险付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[155] - 2015年《医疗保险准入和儿童健康保险计划再授权法案》实施了自ACA颁布以来医疗保险报销方面最重大的变革，授权为医生建立新的按绩效付费报销系统；2015年《两党预算法案》限制了可获得医疗保险医院报销的设施类型[155] - ACA规定对制造或进口某些品牌处方药和生物制剂的实体征收年度不可扣除费用；制造商在医疗补助药品回扣计划下的法定最低回扣增加；制造商需在医疗保险D部分覆盖缺口期间为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格50%的销售点折扣[156] - 特朗普总统表示希望废除ACA，若废除或实施进一步成本控制措施，可能使