业绩总结 - 截至2019年6月30日，公司现金及可市场证券总额为1.07亿美元，且无债务[3] - 2019年第二季度研发费用为1480万美元，管理费用为380万美元，净亏损为1800万美元[84] - 2019年上半年研发费用为2920万美元，管理费用为710万美元，净亏损为3520万美元[84] - 预计资金可持续到2021年第一季度[84] 用户数据 - Pegzilarginase在Phase 1/2临床试验中显示出79%的临床应答率，且在20剂量下与基线相比，精氨酸水平显著降低（p<0.001）[8] - Pegzilarginase在20剂量下的临床反应率为79%（11/14）[24] - 从基线到20剂量，血浆精氨酸水平中位数减少274µM，且在OLE中保持良好控制，最后4个患者的中位数为116µM[19] - 在20剂量后，6分钟步行测试（6MWT）中，反应者（n=7）平均步行距离增加66米[23] - GMFM-D评估中，反应者（n=5）平均最小临床重要差异（MCID）为1.84倍，范围为1.21倍至3.33倍[23] - GMFM-E评估中，反应者（n=5）平均MCID为4.79倍，范围为1.67倍至8.33倍[23] - Pegzilarginase在16名患者中共施用超过650剂，平均每名患者41剂[32] 新产品和新技术研发 - AEB4104在IND启用研究中，预计人用剂量约为1.0 mg/kg，生物利用度约为80%[8] - AEB5100在IND启用研究中，已建立降低血浆半胱氨酸水平的前临床概念，以减少肾结石形成[9] - AEB5100在6周的治疗后显著减少了肾结石的形成[83] - AEB5100在小鼠模型中表现出有效的肾结石减少效果[81] - AEB4104的临床试验设计和监管反馈预计在2019年下半年完成[10] - AEB5100的剂量反应和生物利用度数据预计在2019年第四季度发布[10] 市场扩张和并购 - Pegzilarginase获得FDA的突破性疗法认证，并已在PEACE试验中开始首位患者给药[8] - PEACE试验为全球单一关键试验，计划招募30名患者，随机分配比例为2:1（pegzilarginase:安慰剂）[43] - PEACE试验的首位患者于2019年6月开始接受治疗[24] - 预计2021年第一季度将发布PEACE试验的顶线数据[10] - 预计2021年第一季度将公布PEACE试验的顶线结果[44] 其他新策略和有价值的信息 - 公司于2019年2月成功融资6900万美元[8] - 公司在罕见儿科疾病方面获得了优先审评资格[8] - 公司拥有其产品管线的全球权利[84] - 截至2019年8月1日，流通股本为2890万股[84] - 2019年6月30日的现金和市场证券中包括150万美元的限制现金[85]

FORM 10-Q UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-37722 AEGLEA BIOTHERAPEUTICS, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorpor ...

业绩总结 - 截至2019年3月31日，公司现金及可市场证券为1.237亿美元，且无债务[3] - 2019年第一季度的研发费用为1440万美元，较2018年同期的690万美元增长了108.7%[76] - 2019年第一季度的净亏损为1720万美元，相较于2018年同期的810万美元增加了112.3%[76] - 预计资金可持续到2021年第一季度[76] 临床试验与研发进展 - 在ARG1-D的关键3期PEACE试验中，首位患者已开始接受治疗[7] - 在1/2期试验中，使用pegzilarginase治疗的患者中，有67%（8/14）在8周内显示出临床改善，且血浆精氨酸显著降低（p<0.001）[7] - AEB4104在同型半胱氨酸尿症的IND启用研究中，预临床模型显示100%存活率[7] - AEB5100在胱氨酸尿症的IND启用研究中，能够降低血浆和尿液中的胱氨酸水平，并减少肾结石形成[7] - Pegzilarginase在20剂后，血浆精氨酸水平从基线的363 µM降至93.1 µM，显示出显著的控制效果[25] - 在6分钟步行测试（6MWT）中，患者的步行距离从基线的174米增加到176米，显示出轻微改善[25] - GMFM-E评分从基线的27分提高至35分，提升幅度为2.9倍[25] - 在临床试验中，100%的患者（5/5）在20周内有临床反应，57%的患者（8/14）在8周内有反应[39] - 超过300次输注中，83%的输注持续时间不超过30分钟，表明治疗的高效性[23] - 8名患者中，8名在试验结束时低滴度抗药物抗体（ADA）均未检测到[23] - 主要终点为血浆精氨酸降低，达到97.9%的概率满足p<0.05的标准[29] - PEACE试验的首位患者于2019年6月接受治疗，预计在2021年第一季度公布顶线结果[39] - AEB4104在预临床模型中显示出100%的生存率，且在18周后逆转严重肝脏异常[52] - AEB5100在6周的治疗中显著减少了肾结石的形成[75] - 在AEB5100的治疗下，SIc3a1-/-小鼠的肾结石数量减少[75] - 276次输注后未报告任何输注反应，所有不良事件均为3级或以下[81] - 在肿瘤缺乏ASS1表达的情况下，抗肿瘤活性更强[91] 未来展望 - 预计2019年9月将公布约14名患者的1/2期20次重复剂量数据[8] - 预计2021年第一季度将公布PEACE关键3期试验的顶线数据[8] - 预计2020年第一季度将提交AEB4104的IND/CTA申请[8] - 预计2020年下半年将提交AEB5100的IND/CTA申请[8] - 预计2020年上半年将发布小细胞肺癌的二期组合数据[93] 融资与市场扩张 - 公司于2019年2月成功融资6900万美元[7] - 该公司在患者识别方面取得显著进展，患者数量从2017年的50人增加到2018年的170人[34]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File Number: 001-37722 AEGLEA BIOTHERAPEUTICS, INC. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorpo ...

财务状况 - 截至2018年12月31日，公司无债务的现金和可流动证券总额为1.3901亿美元[3] - 2018年第四季度的研发费用为1180万美元，全年研发费用为3670万美元[97] - 2018年第四季度的管理费用为350万美元，全年管理费用为1260万美元[98] - 2018年第四季度的净亏损为1490万美元，全年净亏损为4430万美元[99] - 预计资金可持续到2021年第一季度[99] - 截至2019年3月1日，流通股数为2880万股[94] - 在2018年，获得的补助收入为390万美元[96] 研发进展 - 公司的主要研究项目为Pegzilarginase，针对的适应症为阿根酸酶1缺乏症，计划于2019年第二季度启动关键试验[10] - Pegzilarginase在临床试验中显示出对阿根酸酶1缺乏症患者的血浆精氨酸水平的显著控制[21] - AEB4104针对同型半胱氨酸尿症的研究显示在预临床模型中降低了血浆同型半胱氨酸水平，并改善了生存率[7] - AEB5100针对胱氨酸尿症的研究在预临床模型中显示出降低血浆和尿液胱氨酸水平的效果，伴随减少肾结石形成[7] - Pegzilarginase单药治疗在重度预处理的黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性[7] - 预计2019年第二季度将启动Pegzilarginase的PEACE关键试验，2021年第一季度将公布关键数据[7] - 公司在2019年第一季度将进行AEB4104的药代动力学/药效学、剂量反应和生物利用度研究[7] 临床试验结果 - Pegzilarginase在降低血浆精氨酸方面表现出显著效果，基线到第1剂和第8剂的精氨酸减少具有统计学意义（p<0.001）[26] - 在开放标签扩展阶段，平均血浆精氨酸值为99 µm，显示出良好的控制效果[26] - 在8周的重复给药后，60%（3/5）的患者在6分钟步行测试（6MWT）中表现出临床反应[29] - 在20周时，100%（5/5）的患者在6MWT或GMFM评估中表现出临床反应[29] - 57%（8/14）的患者在至少一项评估中表现出临床反应[43] - PEACE试验的主要终点为精氨酸减少，次要终点为临床结果、安全性和药代动力学[43] 风险与挑战 - 公司在快速变化的竞争环境中运营，面临多种已知和未知的风险和不确定性[2] - 在16名患者中，31%（5名）报告了与治疗相关的呕吐事件[32] - 25%（4名）患者出现过敏反应，但均可通过标准治疗管理，未导致治疗中断[32] 未来展望 - 预计2020年上半年将公布SCLC的二期组合研究的顶线数据[93] - AEB4104在CBS缺乏小鼠模型中显示出100%的生存率，表明其在治疗同型半胱氨酸尿症方面的潜力[73] - 在接受免疫治疗的患者中，肿瘤缺乏ASS1表达的抗肿瘤活性更强[91] - Pegzilarginase在单药治疗中显示出临床活性，且所有不良事件均为3级或以下[83]

财务数据和关键指标变化 - 2019年2月完成6900万美元融资，截至2018年12月31日，预计公司备考现金约为1.39亿美元，这笔资金预计能支持公司运营至2021年第一季度PEACE关键试验结果公布 [7][21] - 2018年第四季度净亏损1490万美元，合每股亏损0.62美元，而2017年第四季度净亏损650万美元，合每股亏损0.39美元，2017年第四季度有150万美元的赠款收入 [22] - 2018年和2017年的所有收入均来自1980万美元的癌症研究赠款，该赠款合同于2018年5月结束，全年确认了全部1980万美元的赠款收入，并在年底收到了全部现金 [23] - 2018年第四季度研发费用为1180万美元，高于2017年第四季度的580万美元；2018年第四季度一般及行政费用为350万美元，高于2017年第四季度的230万美元 [24] - 预计2019年除第一季度外，每季度现金消耗在1200万 - 1500万美元之间；第一季度由于阿吉那酶缺乏症项目的管线开发和制造活动增加，预计现金消耗在1500万 - 1700万美元之间 [26][27] 各条业务线数据和关键指标变化 阿吉那酶缺乏症（Arginase 1 Deficiency） - 阿吉那酶缺乏症的pegzilarginase 1/2期临床试验已完成给药，14名患者完成了8周的重复给药，相关数据持续发展，公司将于4月初在西雅图的会议上提供1/2期数据更新 [8] - 全球关键3期PEACE试验设计已公布，预计2019年第二季度对首位患者给药，该试验旨在评估pegzilarginase与安慰剂相比在24周内的效果，主要终点是血浆精氨酸降低，次要终点包括行动能力和适应行为等 [16][17] 肿瘤学（Oncology） - 晚期实体瘤的单药扩展试验已完成入组，联合试验也取得了良好进展 [9] - 2018年完成了晚期实体瘤单药1期试验的入组，包括队列扩展和对皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和小细胞肺癌的重度预处理患者；第四季度在ESMO会议上展示了中期临床数据，证实了单药治疗的安全性，并显示了pegzilarginase在重度预处理黑色素瘤患者中的肿瘤活性 [12] - 2018年12月完成了pegzilarginase与KEYTRUDA联合的1b期剂量递增试验，并启动了2期入组；2期研究旨在评估在铂类化疗后复发或进展的广泛期小细胞肺癌患者中的安全性和有效性；从1期试验中确认了安全性与之前的单药观察结果一致，并选择了0.27毫克/千克的pegzilarginase 2期推荐剂量与KEYTRUDA联合使用；在该剂量水平治疗的9名患者中观察到了临床活性，包括3名患者在9周时病情稳定和1名部分缓解；预计该试验的顶线数据将在2020年上半年公布 [13][14] 新管线项目（Pipeline Programs） - 同型胱氨酸尿症（homocystinuria）和胱氨酸尿症（cystinuria）的早期安全性临床试验继续推进，已启动IND启用研究 [9] - 2018年10月展示了同型胱氨酸尿症新管线项目AEB4104的临床前数据，该项目有潜力显著降低血浆同型胱氨酸水平，在临床前模型中改善了与疾病相关的重要表现，包括提高生存率 [14] - 2018年10月在美国肾脏病学会会议上展示了基于人类的新型胱氨酸降解酶的发现和活性数据，在胱氨酸尿症临床前模型中，该候选药物降低了血浆和尿液中的胱氨酸水平，抑制了尿液中的晶体形成，并减少了肾结石的形成；公司已开始这两个管线项目的IND启用活动，预计在2020年将这两个项目推向临床 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续投资于领先产品候选药物pegzilarginase、管线项目，并加速制造活动；继续组建团队和提升能力；加速2019年的融资计划，以进一步加强资产负债表，为未来成功奠定基础 [7] - 利用公司在生物学、人类代谢和酶学方面的知识，针对有重大未满足医疗需求的疾病开展研究，推进相关项目 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司成功的一年，在多个方面取得了重大进展，2019年开局良好，公司有能力推进项目并利用独特的人类酶设计能力 [5][6] - 对公司项目的未来机会感到兴奋，期待在2019年分享进展更新 [10] - 对PEACE试验设计有信心，预计该试验的数据将足以支持pegzilarginase在阿吉那酶缺乏症方面的上市申请 [19] 其他重要信息 - 本次电话会议可能包含前瞻性陈述，这些陈述基于假设，存在风险和不确定性，实际结果可能与陈述有重大差异，公司除法律要求外，不承担公开更新或修订前瞻性陈述的义务 [2][3] - 与本次电话会议配套的演示文稿可在公司网站投资者关系板块的活动和演示页面下载 [4] 问答环节所有提问和回答 问题: 胱氨酸尿症和同型胱氨酸尿症项目的IND临近，这两个项目预计如何发展，终点可能是什么，何时能建立初步临床概念验证？ - 同型胱氨酸尿症项目：去年底展示的数据显示该酶可降低同型胱氨酸水平并提高生存率，控制同型胱氨酸水平对控制疾病并发症很重要，但无替代终点，需与监管机构讨论；由于是罕见病，预计能在开发项目早期获得同型胱氨酸降低效果的读数；动物模型与人类的转化性高，对该项目有信心；预计2020年第一季度提交IND申请 [34][35][37] - 胱氨酸尿症项目：该疾病在FDA的替代终点列表上，有令人信服的数据表明降低血浆和尿液中的胱氨酸水平可抑制结晶和结石形成，动物模型与人类的转化性高，预计能在人类中观察到类似结果；预计2020年下半年提交IND申请 [36][37] 问题: 小细胞肺癌（SCLC）队列在1期试验中的反应情况，以及何时能看到数据；由于ARG1 - D患者识别项目的成功，实际发病率可能高于最初预期，是否有关于患病率的最新信息？ - SCLC队列：在小细胞肺癌患者中未观察到反应，但确认了其余队列的安全性，很高兴能按承诺完成该研究 [41] - ARG1 - D患病率：使用新生儿筛查数据和尿素循环障碍患者比例推算出的阿吉那酶缺乏症患者数量可能偏保守，因为该疾病神经症状明显、高氨血症发作较少，患者可能未得到代谢科医生的关注而被低估；公司已在美欧确定了170多名患者，超过了预计可治疗市场患者数量的25%，这表明最初预计的患者数量偏保守 [42][43][44] 问题: Basket试验中选择特定癌症类型的原因是什么？ - pegzilarginase能有效降低血浆精氨酸水平，某些肿瘤高度依赖从细胞外环境获取血浆精氨酸，这些癌症由尿素循环酶ASS1缺乏驱动；选择皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和小细胞肺癌是因为这些肿瘤类型在很大比例的患者中ASS1表达较低；在ESMO会议上的发表显示，不仅在皮肤和葡萄膜黑色素瘤队列中观察到了单药活性，而且这种活性更集中在ASS1人群中 [47][48] 问题: 关于AEB获得儿科审查凭证（PRV）的讨论情况如何？ - 公司的药物获得了罕见儿科疾病指定，一旦药物获得批准，公司有资格获得儿科凭证，但该凭证要在药物获批后才会发放 [50] 问题: 完成1b期并进入2期后，鉴于联合治疗耐受性较好但反应仍有限，公司对FDA批准0.27毫克/千克的剂量且不再进一步增加剂量以测试安全性和有效性有多大信心；在小细胞肺癌中未观察到客观反应，但与单药治疗相比也无意外安全信号，此时推进2期的理由是什么？ - 单药1期试验测试了三个队列，在葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤队列中报告了单药活性；小细胞肺癌是进展迅速的疾病，尤其是在复发情况下；1b期研究未观察到剂量限制性毒性；1期研究在其他肿瘤中证明了在一系列剂量下精氨酸的显著消耗，相信0.27毫克/千克的剂量耐受性会更好，这在1期研究中得到了证实，并将延续到2期 [55][56] - 从战略角度看，公司最初开发pegzilarginase用于阿吉那酶缺乏症，同时对精氨酸耗竭作为癌症治疗创新方法也有兴趣；公司正在推进阿吉那酶缺乏症的3期研究，罕见病药物获批速度相对肿瘤学更快，且有资格获得儿科凭证和孤儿药指定的其他优势；在肿瘤学方面，已证明了单药活性，有令人信服的临床前数据表明精氨酸耗竭可增强各种免疫肿瘤学方法的效果，目前正在小细胞肺癌中进行研究，未来会根据数据仔细考虑pegzilarginase在肿瘤学领域的最佳定位；公司在罕见病项目上有良好的发展势头 [57][58] 问题: 是否能在近期或会议上看到联合治疗结果？ - 联合治疗结果预计在明年上半年公布 [59] 问题: 展望2020年完成PEACE试验后，阿吉那酶缺乏症的定价在多大程度上与患者功能结果相关，而不是与PEACE试验中的精氨酸降低相关，考虑到FDA已批准以精氨酸降低作为衡量疗效的替代指标，如何平衡罕见病药物的高定价以实现盈利，同时避免监管或政治方面的问题？ - 阿吉那酶缺乏症是一种毁灭性疾病，患者在幼儿期发病，神经并发症会进展，患者寿命短，很少有超过50岁的患者，最终会出现严重的不可逆神经并发症和智力残疾 [62] - 多年来人们已知控制血浆精氨酸水平的重要性，但此前难以实现；pegzilarginase能有效控制血浆精氨酸水平，在降低血浆精氨酸水平八周内，患者的行动能力和适应行为就有显著改善，这也是进行为期六个月关键试验的原因之一，以便更深入观察这些临床益处 [63] - 公司有信心看到临床益处，试验以血浆精氨酸降低为终点，并设定了活性组与安慰剂组40%的差异；与已获批的治疗苯丙酮尿症的pegvaliase相比，该药物仅降低苯丙氨酸水平，且在临床试验中未能证明有临床益处，而公司的药物有望看到临床益处 [64]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, DC 20549 FORM 10-K ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2018 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-37722 AEGLEA BIOTHERAPEUTICS, INC. (Exact name of Registrant as specified in its charter) Delaware 46-4312787 (State or Other Jurisdiction of Incorpo ...