公司业绩与指引 - 公司年初至今开局良好 并期待强势收官 所有既定指引目标均已达成 [2] - 公司最初将数据发布指引收窄至第四季度 但目前进展顺利 [3] 核心研发项目进展 - 针对肥厚型心肌病主要遗传病因的领先基因疗法项目TN-201 已成功完成高剂量队列给药 [2] - TN-201项目成功获得数据安全监测委员会的安全许可 [2] - 公司发布了针对该突变儿童患者的最大规模自然病史研究数据 该疾病非常严重 [2] - 公司按计划将在今年下半年发布数据 [3]

公司：Tenaya Therapeutics (TNYA) **核心项目进展与里程碑** * 公司TN-201项目（针对HCM主要遗传病因的基因疗法）成功完成高剂量队列给药并获得DSMB安全许可 计划在2025年第四季度公布数据 并将在11月的美国心脏协会(AHA)大会上做最新临床报告[4][6] * 公司TN-401项目（针对ACM主要遗传病因的基因疗法）成功完成首个剂量队列给药并获得DSMB安全许可 已开始高剂量队列给药 计划在2025年第四季度公布数据[6][7] * 公司为两个项目均开展了全球最大的自然史研究 其中TN-401的自然史研究已入组190名患者[7][58] **临床数据与疗效** * TN-201早期数据显示积极信号：所有3名低剂量队列患者均出现蛋白表达增加 两名患者心脏肌钙蛋白I恢复正常 所有患者在心肌肥厚指标上出现有意义的改善 且NYHA心功能分级均从II/III级改善至I级[26][27] * 即将在AHA公布的数据将包括低剂量队列所有3名患者的一年期数据 以及高剂量队列患者的基线加早期活检数据 重点关注安全性、蛋白表达和疗效的持久性[29][30] * 公司强调基因疗法目标并非达到某个特定的蛋白表达阈值 而是为每位患者增加其自身基线以上的蛋白量 临床前及早期临床数据表明少量蛋白增加即可带来显著益处[37][38] **技术与方法** * 公司在蛋白测量上采用质谱分析法而非Western blot 认为其相对于其他方法更灵敏、可解释且一致 这使得其数据可能与同行（如Rocket Pharmaceuticals和Lexeo Therapeutics）的数据难以直接比较[20][21][23] * 公司的免疫抑制方案为泼尼松联合西罗莫司 认为该方案在当前行业安全事件背景下是“恰到好处”的 未受近期其他公司因使用C3抑制剂或仅使用皮质类固醇而导致死亡事件的影响[14][15] **监管环境与战略** * 公司对FDA在基因疗法领域的监管环境持积极态度 认为其对罕见病和加速批准路径（基于蛋白等替代终点）的支持是两党一致的 预计不会因领导层变动而改变[10][11] * 在公布AHA数据后 公司将根据高剂量队列数据决定下一步关键试验剂量选择 并准备与监管机构沟通加速批准路径[40][41] **竞争与创新** * 公司认为中国生物科技创新的崛起目前不构成直接竞争威胁 反而视其为科学进步和为更多患者提供治疗的机遇[63][64] * 公司已在药物发现中应用人工智能 包括用于表型筛选分析以及通过与大型科技公司合作进行衣壳工程 以筛选数亿种变体[65][66] 行业：基因治疗 / 生物技术 **行业安全事件与观点** * 近期行业内在Rocket Pharmaceuticals（Danon病）和Sarepta（DMD和肢带型肌营养不良症）的研究中出现了4起死亡事件 原因被归结为免疫抑制方案问题（实验性C3抑制剂或仅使用皮质类固醇）而非衣壳问题[13][14] * 需要将安全事件置于更广阔背景下看待：两种已商业化的AAV产品（Elavidis和Zolgensma）已在50多个国家为超过5000名患者给药 所有AAV基因疗法中死亡患者比例仍低于1% 相对于疾病的严重后果 益处显著[16] **监管趋势** * FDA对基于替代终点（如蛋白表达加LVMI降低）的基因疗法加速批准路径展现出持续支持[11][38] **研究方法** * 行业内对于单基因缺陷（纯合子）和部分缺陷（杂合子）患者的蛋白测量方法存在差异 后者更具挑战性 导致不同公司数据可能难以直接比较[19][21]

公司近期动态 - 公司首席执行官Faraz Ali将于2025年9月9日东部时间下午4:50参加摩根士丹利第23届年度全球医疗健康会议的炉边谈话[1] - 炉边谈话的现场网络直播可通过公司网站投资者关系部分访问[2] - 网络直播的存档回放将在会议结束后于公司网站上提供约30天[2] 公司业务与产品管线 - 公司是一家临床阶段生物技术公司，致力于发现、开发和提供针对心脏病根本原因的潜在治愈性疗法[3] - 公司产品管线包括临床阶段候选药物TN-201，一种用于治疗MYBPC3相关肥厚型心肌病的基因疗法[3] - 公司产品管线包括临床阶段候选药物TN-401，一种用于治疗PKP2相关致心律失常性右心室心肌病的基因疗法[3] - 公司产品管线包括临床阶段候选药物TN-301，一种用于治疗心力衰竭及相关心脏/肌肉疾病的小分子HDAC6抑制剂[3] - 公司拥有多个针对罕见遗传病和更常见心脏病的临床前早期研发项目[3] - 公司利用一套综合内部能力，包括模式不可知靶点验证、衣壳工程和制造，来开发基于遗传学见解的新药组合[3]

研究背景与核心发现 - MyClimb研究是针对18岁以下MYBPC3基因相关肥厚型心肌病（HCM）的最大规模非干预性自然史研究 截至2025年7月纳入213名患者 其中回顾性数据173例 前瞻性数据42例 覆盖美国、加拿大、西班牙和英国27个中心[1][2][5] - 93%的参与者属于非梗阻性HCM表型 该类型目前尚无获批疗法[1][3] - MYBPC3基因突变是HCM最常见遗传病因 儿童发病占比约17% 其中2%在婴儿期出现症状 美国约有3000名患病儿童及13000名成年后确诊患者[6] 基因分型与风险分层 - 纯合子（双等位基因截断变异）患者几乎全部在1岁前死亡或需要心脏移植[3] - 复合杂合子（截断变异+错义变异）中位诊断年龄2.9岁 63%出现心衰相关住院 27%需要移植或死亡[3] - 杂合子（单等位基因变异）中位诊断年龄6.5岁 27%经历心衰相关住院 13%出现心律失常症状[3] 临床指标与治疗方向 - 左心室质量指数（LVMI）被确认为关键风险预测指标 每增加10g/m²会导致严重事件风险上升10% 可能作为基因疗法临床试验的替代终点[2][3] - TN-201基因疗法采用AAV9载体通过静脉输递送功能性MYBPC3基因 已获得FDA快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病认定 以及欧盟孤儿药资格[7] - 公司计划在2025年第四季度公布Cohort 1的长期随访数据及Cohort 2的初步数据[7] 研发管线与公司战略 - 公司为临床阶段生物技术企业 专注于针对心脏病根本原因的治愈性疗法 主要管线包括针对MYBPC3-HCM的TN-201基因疗法和针对PKP2-ARVC的TN-401基因疗法[8] - 研发平台整合靶标验证、衣壳工程和制造能力 同时开发临床阶段小分子HDAC6抑制剂TN-301用于心衰治疗 以及多个针对罕见病和常见心脏病的临床前项目[8]

涉及的公司和行业 * 公司为Tenaya Therapeutics (TNYA) 专注于心脏基因疗法 开发治疗遗传性心肌病的基因疗法 [3][5][6] * 行业为生物技术/基因治疗 特别是针对心脏疾病的基因治疗领域 [6][7][9] 核心观点和论据 公司管线与临床进展 * 公司拥有三条临床阶段项目管线 包括两种新型基因疗法TN-201和TN-401 [6] * TN-201针对MyBPC3基因突变引起的肥厚型心肌病(HCM) 美国患者约120,000人 计划在2025年第四季度公布首批6名患者的数据 [7][8][16] * TN-401针对PKP2基因突变致心律失常性右心室心肌病(ARVC) 美国患者约70,000人 计划在2025年第四季度公布首批3名患者的数据 [9][23][15] * 两个项目均采用AAV9载体递送全长功能基因 旨在解决蛋白质单倍体不足导致的疾病 [9][19][28] * 数据安全监测委员会(DSMB)已审查队列数据并建议按方案扩展研究 [14][15] 蛋白质测量的方法与挑战 * 使用液相色谱质谱(LCMS)技术定量心肌活检样本中的特定蛋白质 该方法比抗体法更直接、稳健且无偏倚 [35][52][88] * 关键挑战在于患者本身产生部分背景蛋白质 基因疗法产生的蛋白质与内源蛋白质无法区分 [10][36] * 采用肌球蛋白重链作为归一化标准 因其仅在心肌细胞中表达 可避免样本异质性影响 [59][82][89] * 对于PKP2蛋白 捐赠者对照中的变异性出乎意料地大 表明存在生物学的变异性 [83][84] 临床数据预期与成功标准 * 对于TN-201 成功标准包括良好的耐受性 以及DNA、RNA和蛋白质水平的剂量依赖性增加 [21][22] * 在ACC会议上分享的初始数据显示 两名队列一患者的心脏肥厚指标改善 所有三名患者均达到NYHA I级状态 [21] * 对于TN-401 成功标准包括安全性、耐受性以及DNA转导、mRNA转录和蛋白质表达的增加 [29][30] * 蛋白质表达是基因疗法成功的早期关键标志 也为疗法的持久性提供线索 [12][36] 监管与商业化考量 * 蛋白质表达数据可能作为加速批准的替代标志物 近期有相关的FDA先例 [10][175][178] * 在商业环境中 预计将使用基因型而非活检来确定治疗资格 [176][179] * mass spec方法具有可扩展性 但商业应用时不会要求对数千患者进行活检 [173][179] 其他重要内容 科学合作与专家见解 * 与佛蒙特大学的Michael Previz博士合作 他是心肌疾病和蛋白质表征方面的世界领先专家 [12][38][39] * Previz博士的实验室使用质谱和单分子成像技术来表征肌肉蛋白质复合物的结构和功能 [13][38] * 研究表明大多数MYBPC3基因变异导致mRNA出现提前终止密码子 造成蛋白质不足而非产生毒性肽 [47][48] * 在HCM患者中 肌球蛋白结合蛋白C的水平相比捐赠者对照降低了40% [48] 疾病背景与未满足需求 * MyBPC3相关HCM是最常见的遗传性HCM原因 目前尚无针对疾病根本遗传原因的治疗方法 [16][18] * 只有约30%的MyBPC3相关HCM患者是梗阻型 因此大多数患者不符合当前心肌素抑制剂的使用条件 [18] * PKP2突变导致约40%的ARVC病例 近四分之一患者的首发症状是心源性猝死 [23][24] * 患者通常需要植入心律转复除颤器(ICD) 并面临严重的情绪负担 [25][26] 技术细节与验证 * 活检样本通过导管采集 直径仅1-2毫米 每个样本都用于特定的DNA、RNA或蛋白质定量分析 [32] * DNA检测使用数字滴液PCR(ddPCR) RNA检测使用逆转录定量PCR(RT qPCR) [32][34] * 内部研究增加了对方法稳健性的信心 能够检测到真实的生物学差异而非技术噪音 [61][67] * 即使蛋白质水平出现 modest increase (如3-5%) 只要具有可重复性且与其他数据一致 就被认为是真实的 [65][73][149] 未来方向与数据解读 * 剂量选择将基于剂量间比较 重点关注安全性、蛋白质表达和疗效信号 [135][136] * 蛋白质水平似乎没有阈值效应 个体对蛋白质损失的敏感性不同 [106][107] * 每个患者随时间的变化将是解读活检数据的最重要方式 [89][107] * 计划探索成人梗阻型患者和儿童患者等方向 [140][141]

业绩总结 - TN-201在3E13 vg/kg剂量下安全性良好，安全性特征与其他基因疗法一致[17] - TN-401的高剂量第二队列已完全入组，且已获得DSMB批准在任一剂量水平扩展[15] - 2025年第四季度将发布TN-201和TN-401的临床数据[12] - 所有患者在研究中完成每次访问，且持续参与研究[19] - 所有Cohort 1患者的NYHA分类在治疗后均改善至NYHA Class I，表明没有身体活动的限制[64] 用户数据 - TN-201的临床试验中，三名患者中有两名在≥1个肥厚指标上有所改善[17] - 两名患者的肌钙蛋白水平下降了60%，恢复至正常范围[19] - 所有三名患者的NYHA心功能分级从II/III改善至I[19] - TN-201在心肌细胞中的拷贝数在不同患者中保持一致，且在非心肌细胞中随时间清除[45] - MYBPC3相关HCM患者的MyBP-C蛋白水平平均比健康对照低约40%[52] 新产品和新技术研发 - 公司专注于心脏疾病的潜在治愈疗法的发现、开发和交付[6] - TN-401针对PKP2相关ARVC的治疗目标是通过AAV9载体将完整的PKP2基因传递到心肌细胞中[82] - TN-301在健康参与者的Phase 1试验中表现良好，耐受性强，潜在的每日一次给药方案[104] - 公司正在进行下一代AAV载体工程，旨在提高疗效和安全性[120] - 通过体内高通量筛选和计算机建模，生成具有增强心肌细胞靶向的新型载体[121] 市场扩张和并购 - 公司在心脏病学、遗传学和罕见疾病药物开发方面具有深厚的专业知识[9] - 公司在2025年的战略优先事项包括临床开发计划和产品候选者的市场潜力[2] - AAV9载体在超过4000名患者中使用，具有良好的临床安全记录，随访超过9年[116] - 公司已实现cGMP AAV制造规模，TN-201和TN-401的1000L临床供应已准备就绪[115] 负面信息 - 公司预计未来的临床试验和预临床研究的结果可能与预期结果有所不同[3] - 所有患者的肝酶升高可控且可逆，经过类固醇治疗后恢复正常[40] - 大多数治疗相关的不良事件为轻微、短暂或可逆[40] - 大多数不良事件为胃肠道相关，发生频率与安慰剂组相似，且随剂量增加未见明显增加[108] 其他新策略和有价值的信息 - 公司现金、现金等价物和投资总额为7170万美元[124] - 公司在2024年第三季度设立的SVB信贷额度尚未使用[124]

**行业与公司概述** - **公司**：Tenaya Therapeutics (TNYA)，2016年成立，专注于心脏疾病治疗，涵盖基因疗法、基因编辑、小分子药物和心脏再生领域 [3] - **核心目标**：针对全球主要致死原因——心脏疾病（包括罕见遗传性和常见类型）开发多模态疗法 [3] - **临床阶段资产**：3项临床阶段项目（TN-201、TN-401基因疗法，TN-301小分子药物）[3][4] - **全球化布局**：40+临床中心，覆盖7个国家，开展基因疗法给药和自然病史研究 [4] --- **核心观点与论据** **1 基因疗法平台与AAV9载体** - **AAV9优势**： - 全球验证最充分的病毒载体，已用于超5,000例患者（如诺华的Zolgensma）[5][6][8] - 心脏靶向性最佳，安全性数据显著（死亡率<0.3%）[9][11] - 安全性问题主因：免疫抑制方案或制造工艺，非AAV9本身 [10][11] - **公司安全性表现**： - 已给药9例患者（TN-201和TN-401），无安全性问题，获DSMB批准继续剂量递增 [13] **2 TN-201（MYBPC3阳性肥厚型心肌病）** - **疾病背景**： - 占肥厚型心肌病的20%，美国患者约12万，表现为心脏肥大、心律失常和猝死风险 [15][17] - 儿童患者病情严重，部分出生后即出现症状 [21] - **临床进展**： - **自然病史研究**：全球最大儿科研究（220+例），数据将发布于欧洲心脏病学会（ESC）[20][23] - **1b期试验**： - 低剂量组（3例）和高剂量组（3例）均显示症状改善（NYHA分级II/III→I）[25] - 活检证实基因表达和蛋白水平提升 [26][27] - **2024年Q4数据更新**： - 低剂量组1年随访数据、高剂量组早期活检数据（蛋白表达对比）[29][31] **3 TN-401（PKP2致心律失常性右室心肌病）** - **疾病背景**： - 美国患者约7万，40%由PKP2突变引起，25%患者首次表现为猝死 [44][46] - **临床进展**： - **2024年Q4数据计划**： - 首剂量组（3例）活检数据（基线vs.给药后），关注RNA、蛋白和载体拷贝数 [50][51] - 未承诺心律失常数据，但同行已展示早期结果 [52] **4 TN-301（小分子药物）** - **进展**： - 已完成健康志愿者I期试验（72例），显示靶点结合和良好耐受性 [55] - 适应症探索：优先HFpEF（常见心衰），资本受限下寻求合作或转向罕见病 [56] --- **其他重要内容** - **剂量选择策略**： - TN-201将根据高低剂量组数据（2024年Q4）选择成人/儿童关键试验剂量 [38][39] - 儿科试验或独立设计（因终点差异，如生存率）[41] - **蛋白表达阈值**： - 无明确阈值，FDA关注蛋白增量而非绝对值（MYBPC3和PKP2均适用）[35][36][49] - **行业动态对比**： - 同行Rocket和Sarepta的AAV安全性问题与免疫抑制方案相关，非载体本身 [7][10] --- **数据引用与单位** - 安全性死亡率：<0.3%（15例死亡/5,000+例治疗）[9] - 患者规模：MYBPC3（12万美国患者）、PKP2（7万美国患者）[15][44] - 自然病史研究：儿科220+例 [20]

临床数据与研发进展 - 公司计划在2025年下半年发布TN-201和TN-401的临床数据，分别针对MYBPC3相关的肥厚型心肌病和PKP2相关的心肌病[12][14] - TN-201在3E13 vg/kg剂量下表现出良好的耐受性，安全性与其他基因疗法一致[17] - TN-201的初步结果显示，三名患者中有两名在≥1项肥厚指标上有所改善[17] - 截至2025年中，TN-401的高剂量第二队列已完全入组，并获得DSMB批准可在任一剂量水平扩展[15] - 公司预计在2025年第四季度发布TN-201的初步结果，包括安全性和活检结果[17] - 所有患者在研究中完成每次访问，且持续表现出强劲的心脏转导，超出预期[19] - 两名患者的肌钙蛋白水平下降了60%，恢复至正常范围[19] - 所有三名患者的NYHA心功能分级从II/III改善至I[19] - TN-201在3E13 vg/kg剂量下表现出强劲且持久的心脏转导[41] - TN-201的基因拷贝数在1年时达到0.6拷贝，优于同类AAV9的6.7E13 vg/kg[42] - 所有患者的肝酶升高可控且可逆，经过类固醇治疗后恢复正常[40] - 大多数治疗相关的不良事件为轻微、短暂或可逆[40] - TN-201是首个针对MYBPC3相关肥厚型心肌病的基因疗法[28] - TN-201 RNA在心肌细胞中的表达在8周到52周之间增加了高达13倍[46] - TN-201治疗导致MyBP-C蛋白水平的适度增加，患者1和患者2在52周时的MyBP-C蛋白水平分别为62%和64%相较于健康对照[54] - 心脏生物标志物在患者2和患者3中改善≥60%，达到正常或接近正常水平[58] - 患者1和患者2的左心室后壁厚度在52周时有所减少，患者2的左心室质量指数减少超过10%[61] - 所有Cohort 1患者的NYHA分类在26周时改善至NYHA Class I，表明没有身体活动的限制[64] - TN-201的RNA表达水平在AAV心脏基因治疗试验中观察到的范围内或以上[47] - TN-301在健康参与者的Phase 1试验中表现良好，耐受性强，具有每日一次给药的潜力[104] - TN-301的血浆浓度与剂量成比例增加，单次和多次递增剂量均显示出靶向作用[106] - 大多数不良事件为胃肠道相关，发生频率与安慰剂组相似，且随剂量增加未见明显增加[108] 财务状况与市场策略 - 截至2025年6月30日，公司现金、现金等价物和投资总额为7170万美元[124] - 公司在2024年第三季度设立的SVB信贷设施尚未被使用[124] - 公司已实现cGMP AAV制造规模，TN-201和TN-401的临床供应准备就绪，规模达到1000L[115] - 公司通过基因验证的靶点识别和验证引擎，生成超过140个靶点的候选药物[115] - 公司的新一代AAV载体工程旨在提高疗效和安全性，结合计算机建模和高通量体内筛选[120][121] - 公司的心脏特异性启动子和调控元件使靶基因在心脏中实现强表达[118] - 公司的HDAC6抑制剂与SGLT2抑制剂联合使用显示出附加疗效[110] 市场前景与用户数据 - MYBPC3相关的肥厚型心肌病在美国估计影响12万人[22] - 40岁之前确诊的成人中，50%在50岁时经历严重心脏事件[27] - AAV9载体在4000多名患者中使用，具有超过9年的随访记录，安全性良好[116]

公司动态 - 公司首席执行官Faraz Ali将参加2025年8月12日举行的Canaccord Genuity第45届年度增长会议 会议时间为美国东部时间上午11:30 [1] - 会议内容将通过公司官网投资者栏目进行网络直播 直播结束后30天内提供存档回放 [2] 公司业务 - 公司为临床阶段生物技术企业 专注于开发针对心脏病根本病因的潜在治愈性疗法 [3] - 核心管线包括：基因疗法TN-201（治疗MYBPC3相关肥厚型心肌病）和TN-401（治疗PKP2相关致心律失常性右室心肌病） [3] - 临床阶段小分子药物TN-301（HDAC6抑制剂）针对心力衰竭及相关心/肌疾病 [3] - 拥有靶点验证、衣壳工程和制造等综合技术平台 支撑多个针对罕见遗传病和常见心脏病的临床前项目开发 [3] 联系方式 - 投资者关系联系人：企业传播与投资者关系副总裁Michelle Corral [4] - 指定投资者关系顾问机构Precision AQ联系人Anne-Marie Fields [4]

核心观点 - 公司2025年第二季度财务业绩显著改善，每股净亏损收窄至0.14美元，优于市场预期，同比改善58.8% [1][2] - 运营亮点体现在关键临床项目取得持续进展，两款主要基因疗法TN-201和TN-401的临床试验均获积极安全数据并推进至更高剂量组 [7][8][9] - 公司通过成本控制措施增强了财务状况，现金储备增至7170万美元，预计资金可支撑运营至2026年下半年 [1][5][6][14] 财务业绩 - 2025年第二季度每股净亏损（GAAP）为0.14美元，优于分析师预测的0.19美元，较2024年同期的0.34美元亏损大幅收窄58.8% [1][2] - 研发费用降至1740万美元，同比减少23.0%；一般行政费用降至670万美元，同比减少18.3% [2][5] - 净亏损为2330万美元，同比改善20.8%；公司仍处于商业化前阶段，暂无营业收入 [2][6] - 期末现金及现金等价物和有价证券总额为7170万美元，较2024年12月31日的6140万美元有所增加 [6] 临床进展 - TN-201针对MYBPC3相关肥厚型心肌病，其MyPEAK-1 1b/2期试验已完成前两个队列的入组和给药 [7] - TN-201的早期中期数据显示，首批队列三名严重心肌病患者心功能均改善至纽约心脏病协会I级，其中两名患者心肌出现可测量的改善 [7] - TN-401针对PKP2相关致心律失常性右心室心肌病，其RIDGE-1 1b期试验已完成首个患者队列给药，并开始更高剂量的第二队列给药 [8] - 两款疗法的独立数据安全监测委员会均批准了剂量递增和试验扩展 [7][8][9] 监管与战略 - 公司两款主要基因疗法均获得美国FDA的孤儿药资格和快速通道资格，有助于简化开发和加速审评 [9][10] - 公司专注于内部研发和自有生产平台建设，将其视为战略优势，本季度未宣布新的业务开发或合作伙伴关系 [12] - 公司通过MyClimb和RIDGE等自然史研究积累疾病知识，为临床试验奠定基础 [11] 业务展望 - 公司现有资金预计可支持其运营及计划中的临床活动至2026年下半年，提供超过一年的资金跑道 [6][14] - 未来几个季度的关键催化剂将集中于即将公布的试验数据和监管结果，管理层未提供具体的财务目标指引 [14]