核心观点 - 礼来公司公布其III期临床试验TRIUMPH-4的积极顶线结果 显示其研发的retatrutide在治疗无糖尿病的超重或肥胖合并膝骨关节炎患者中 不仅实现了大幅体重下降 还显著改善了膝关节疼痛和身体功能 并显示出潜在的心血管代谢获益 [4][5][6] 临床试验结果 - **研究设计**：TRIUMPH-4是一项全球注册性III期研究 评估retatrutide两个最高剂量在无糖尿病的超重或肥胖合并膝骨关节炎成人中的疗效与安全性 作为健康饮食和运动的辅助治疗方案 84%的受试者基线BMI ≥35 kg/m² [4][5] - **共同主要终点**：在68周时 retatrutide在所有主要及关键次要终点上均显著优于安慰剂 平均体重最高下降28.7% 约71.2磅 膝关节疼痛评分最高下降4.5分 降幅达75.8% [5][6] - **关键次要终点**：在68周时 9 mg剂量组有47.7%的受试者实现≥25%减重 12 mg剂量组有58.6%实现≥25%减重 安慰剂组为1.3% 12 mg剂量组接近40%的受试者实现≥30%减重 最高剂量组接近四分之一的受试者实现≥35%减重 [7] - **功能与疼痛改善**：患者的WOMAC身体功能评分改善超过70% 约12–14%的受试者在68周时完全无膝痛 显著高于安慰剂组 [7] 药物作用机制与潜力 - **药物属性**：retatrutide是一种每周一次注射的在研药物 为全球首个同时激活GIP、GLP-1与胰高血糖素受体的单分子三重激动剂 [10] - **心代谢获益**：额外分析显示 retatrutide显著降低了非HDL胆固醇、甘油三酯、高敏C反应蛋白等心血管风险指标 在12 mg剂量组中 收缩压平均下降14 mmHg [8] - **安全性**：retatrutide的不良反应特征与其他肠促胰素类药物基本一致 最常见的不良事件包括恶心、腹泻、便秘、呕吐和食欲下降 多数为轻至中度 总体停药率在治疗组与安慰剂组之间接近 [9] - **适应症拓展**：礼来正在多个III期研究中评估retatrutide在肥胖与超重、膝骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性下背痛、心血管与肾脏结局、脂肪性肝病等领域的潜力 [10] 未来展望 - **研发进展**：TRIUMPH项目已累计纳入5800多名受试者 2026年还将公布7项III期研究结果 并纳入更低维持剂量方案 [11] - **市场定位**：礼来认为 retatrutide有望成为需要极大幅度减重且合并多种肥胖相关并发症患者的重要治疗选择 [11]

PN-477药物开发 - Protagonist Therapeutics选定PN-477作为治疗肥胖的主要开发候选药物 该药物为三重激动剂肽 靶向GLP-1 GIP和胰高血糖素受体 兼具口服与皮下注射给药方式[2] - PN-477设计目标包括显著减重 改善胃肠耐受性 优化脂肪与瘦体重比例 并提供每日一次口服与每周一次注射的灵活治疗方案[2] - 临床前评估显示PN-477在饮食诱导性肥胖小鼠 正常犬及食蟹猴模型中均表现积极 体外实验证实其对三种受体具有强效激活能力[4] - 药物并行开发为每日一次口服剂型(PN-477o)和每周一次注射剂型(PN-477sc) IND启动研究中 预计2026年Q2启动I期临床试验[4] 产品管线进展 - 公司计划2025年向FDA提交两个III期候选药物的新药上市申请(NDA)[6] - Rusfertide(铁调素类似物)处于PV治疗III期临床 2024年与武田制药达成全球合作 由Protagonist完成NDA前开发并共同商业化[7] - Icotrokinra(口服IL-23受体拮抗肽)已授权给J&J创新药物 由J&J负责II期及后续临床研究[6] - 临床前项目包括口服IL-17拮抗肽PN-881 口服铁调素及PN-477等[7] 市场定位与竞争优势 - PN-477作为三重激动剂 有望在疗效上媲美司美格鲁肽与替尔泊肽等现有注射疗法 同时提供口服给药选择[6] - 药物设计注重保留瘦体重 改善耐受性和合并症 可能成为潜在重磅产品[6] - 公司拥有从药物发现到后期开发的一体化能力 基于自主肽类药物平台推进多个项目[6] 研发时间表 - 2025年H1：Rusfertide公布VERIFY试验顶线结果 在ASCO进行VERIFY专场报告 启动多项III期研究[5] - 2025年H2：提交Rusfertide的NDA申请 并在ASH会议展示数据[5] - 2026年H1：启动PN-477的I期临床试验[5] - 2026年H2：预计获得Rusfertide的美国批准[5]