撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 本周 （7 月 21-7 月 27 日） ，国际顶尖学术期刊 Cell 共上线了 12 篇研究论文，其中 6 篇来自华人学者，这些研究分别是 抗癌药物逆转阿尔茨海默病、 调控 关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 、 先导编辑治疗 儿童交替性偏瘫 、 RNA-蛋白质互作研究新技术 、 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 、 横跨人类 50 年生命周 期的蛋白质组衰老图谱 。 抗癌药物逆转阿尔茨海默病 2025 年 7 月 21 日， 格莱斯顿研究所 黄亚东 研究员、加州大学旧金山分校 Yaqiao Li 博士等在 Cell 期刊发表了题为： Cell-type-directed network- correcting combination therapy for Alzheimer's disease 的研究论文。 该研究分析了 阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，进而筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物，并通过分析大量电子病 历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，最终发现了两种已获得 FDA 批准的抗癌药物—— 来曲唑 （ letrozole ） ...

儿童交替性偏瘫(AHC)疾病概述 - 儿童交替性偏瘫是一种神经发育障碍，通常在出生后18个月内出现，表现为反复发作的偏瘫、肌张力障碍、异常眼球运动和癫痫发作 [1] - 患者还表现出非阵发性肌张力低下、发育迟缓和智力障碍 [1] - 该疾病极为罕见，发病率约为每100万人中1例 [1] - 目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法 [1][6] AHC的遗传学基础 - 约70%的AHC病例与ATP1A3基因的致病突变有关，该基因编码钠钾泵的α3亚基 [2][6] - ATP1A3基因突变会导致神经元过度兴奋或能量代谢失衡，引发发作性症状与神经发育缺陷 [2] - 已报道50多种AHC相关ATP1A3致病突变，其中D801N、E815K和G947R三种突变占65%以上，发生率分别为36%、22%和9% [2] - AHC相关ATP1A3突变具有显性负效应致病机制，即突变蛋白不仅自身功能丧失，还会干扰正常蛋白的功能 [2] 先导编辑技术治疗AHC的研究突破 - 研究团队首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [3] - 在人类细胞实验中，先导编辑和碱基编辑策略能够高效修正5种ATP1A3基因突变，效率达到43%-90%，覆盖超过65%的AHC病例 [8] - 在AHC小鼠模型中，通过双AAV载体递送先导编辑器，DNA水平修正率达48%，mRNA水平修正率达73% [9] - 治疗恢复了大脑海马体中Na+/K+ ATP酶活性，改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷，并显著延长了小鼠寿命 [9] 研究意义与行业影响 - 该研究是先导编辑技术的重要里程碑，为修复许多长期以来被认为无法治疗的神经系统障碍打开了大门 [4] - 先导编辑有望成为AHC的一次性治疗方法，并证明该技术能够在体内修复神经系统障碍 [3][11] - 研究采用了与患者合作的方式，被视为以患者为中心的研究典范 [11] - 该突破不仅是AHC领域的胜利，也是所有罕见神经系统障碍的胜利，扩大了潜在患者群体的可及性 [11] 技术应用前景 - 先导编辑和碱基编辑可高效修正AHC患者细胞中的ATP1A3突变 [12] - AAV9递送的先导编辑在小鼠体内恢复了ATP1A3序列和ATP酶功能 [12] - 体内先导基因编辑显著改善了AHC小鼠模型的行为表型并延长其寿命 [12] - 先导编辑技术有望成为挽救神经障碍的一次性疗法 [12]