肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]

神经退行性疾病中的蛋白质聚集机制 - 蛋白质聚集是神经退行性疾病的关键特征，如阿尔茨海默病中的Tau蛋白聚集和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集 [1] - 在细胞内环境中，致病蛋白质通常具有高溶解性，单独过量表达不足以形成聚集体 [1] - 病理性蛋白质聚集体的形成需要特定诱因，如物理化学变化或基因突变 [1] TDP-43蛋白的致病机制 - TDP-43蛋白在渐冻症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中起关键作用 [2] - 约97%的渐冻症和约45%的额颞叶痴呆病例中可见TDP-43蛋白聚集体 [4] - TDP-43聚集可能通过错误定位和/或隔离关键细胞因子导致功能丧失 [4] - TDP-43聚集由其C端结构域(CTD)中α-螺旋区域转变为β-折叠片层所导致 [5] 应激颗粒在TDP-43聚集中的作用 - 应激颗粒是RNA和RNA结合蛋白通过液-液相分离形成的生物大分子凝聚物 [6] - 应激颗粒与渐冻症/额颞叶痴呆存在强关联 [6] - TDP-43在应激颗粒内浓度增加5倍以上(升浓缩效应) [9] - 氧化应激暴露TDP-43半胱氨酸脆弱位点，导致氧化修饰 [9] TDP-43聚集的双重关键事件 - 应激颗粒内TDP-43浓度超过临界阈值 [9] - 氧化应激协同触发凝聚物内部分离 [9] - 凝聚物内部分离形成富含TDP-43的动态液相 [9] - 动态液相逐渐硬化，形成病理性聚集体 [10] 潜在治疗策略 - C175V变体：锁死易氧化的半胱氨酸，防止氧化修饰 [11] - △HP变体：删除导致黏连的疏水区结构域 [11] - 两种变体可有效抑制细胞内TDP-43蛋白聚集 [12] - 该机制在渐冻症小鼠模型和患者样本中得到验证 [13]