肝细胞癌治疗耐药性研究 - 肝细胞癌（HCC）是肝癌主要亚型，全球癌症相关死亡主要原因之一，晚期确诊率高导致全身系统性治疗成为主要手段 [2] - 单细胞转录组学技术为探究耐药性相关细胞异质性提供新工具，可分析耐药细胞遗传特征 [2] AKR1B1的发现与作用机制 - AKR1B1被确定为肝细胞癌关键代谢重编程调控酶，可作为潜在生物标志物和治疗新靶点 [3] - 耐药性HCC细胞代谢活性增强，葡萄糖-脂质和谷胱甘肽代谢通路过度活跃，支持肿瘤增殖和存活 [5] - AKR1B1通过调节能量代谢和增强应激耐受性维持耐药性，其表达水平与患者耐药性和不良预后密切相关 [5] 临床治疗突破 - 依帕司他（Epalrestat）作为已获批AKR1B1抑制剂，与标准疗法仑伐替尼联用可显著减轻HCC耐药性 [7] - 该研究为开发新型预测生物标志物和克服耐药性的治疗策略奠定理论基础 [7]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]

代谢重编程与肿瘤免疫逃逸机制 - 代谢重编程是肿瘤进展的标志性特征之一，深入理解其与恶性表型的内在联系对开发靶向性抗肿瘤策略具有重要意义[2] - 目前关于代谢重编程驱动免疫逃逸和治疗抵抗的系统机制与直接证据仍较为匮乏[2] 肝细胞癌代谢特征研究 - 研究基于多队列肝癌样本，整合代谢组学、转录组学和单细胞测序数据，结合体内外实验发现肿瘤细胞通过代谢重编程产生并外排N1-乙酰亚精胺(N1-Ac-Spd)[3] - N1-Ac-Spd诱导免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞，削弱肿瘤免疫治疗效果[3] - 肝细胞癌(HCC)对免疫检查点阻断(ICB)疗法反应不佳，其多胺代谢显著增强[4] N1-乙酰亚精胺的作用机制 - N1-Ac-Spd在肝细胞癌组织中积累，在配对血浆中升高，直接注射可促进肿瘤进展并削弱ICB疗效[4] - 炎症巨噬细胞通过上调SAT1表达，促使肝癌细胞通过SLC3A2转运蛋白增加N1-Ac-Spd外排[5] - 外排的N1-Ac-Spd以电荷依赖方式激活巨噬细胞SRC信号，诱导CCL1+巨噬细胞极化和CCR8+调节性T细胞募集[5] 潜在治疗靶点 - 阻断N1-Ac-Spd合成或靶向SLC3A2/SAT1/CCL1可显著增强ICB疗法的抗肿瘤效果[5] - 研究为靶向多胺代谢轴以增强肿瘤免疫治疗提供了理论基础和干预靶点[3] 核心研究发现 - 肝细胞癌中N1-Ac-Spd外排增强是降低ICB疗效的关键因素[6] - N1-Ac-Spd通过CCL1+巨噬细胞极化和调节性T细胞招募形成免疫抑制性微环境[6] - 该机制揭示了代谢重编程促进免疫抑制性肿瘤微环境形成的新路径[9]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统癌症中效果显著，但在实体瘤中效果有限且反应不持久，主要受限于肿瘤微环境(TME)的低氧、营养匮乏和抗原刺激导致的代谢损害[1] - 实体瘤微环境中Foxp3能赋予调节性T细胞(Treg)代谢优势，这为改善CAR-T细胞功能提供了新思路[1] Foxp3对CAR-T细胞代谢的重编程机制 - Foxp3通过非转录依赖的线粒体动态调控机制重塑CAR-T细胞代谢表型，使其获得突破实体瘤微环境限制的生存优势[2] - CAR-T Foxp3细胞表现出代谢重编程特征：有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，脂质代谢上升，这种转变由Foxp3与Drp1相互作用驱动[5] - 代谢重编程后的CAR-T Foxp3细胞未获得Treg的免疫抑制功能，反而表现出更强的抗肿瘤效力和更低的耗竭标志物表达[5] CAR-T Foxp3细胞的治疗效果验证 - 人源化小鼠模型证实CAR-T Foxp3细胞具有强大抗肿瘤效果且无免疫抑制作用[6] - 该研究确立了通过代谢重编程增强CAR-T细胞在恶劣肿瘤微环境中适应性的新策略，同时保持治疗效果[9] T细胞亚群代谢差异的科学基础 - 初始T细胞(Tn)依赖氧化磷酸化，效应T细胞(Teff)转为有氧糖酵解，而Treg特征为脂质代谢增强且有氧糖酵解/氧化磷酸化减弱[4] - Treg独特的代谢模式使其能在肿瘤微环境中长期存活，Foxp3是调节Treg代谢的关键因子[4]