文章核心观点 - 清华大学研究团队开发出名为DrugCLIP的AI驱动超高通量药物虚拟筛选平台，首次实现了全基因组规模的虚拟筛选，将传统方法需数年的计算任务压缩至24小时内，效率提升最高达1000万倍，标志着药物发现进入“后AlphaFold时代”[3][4][18] 技术突破与性能 - **计算效率革命**：传统分子对接方法筛选10亿分子对应单个靶点需上万CPU核心运行两周，而DrugCLIP将虚拟筛选转化为“语义搜索”任务，利用对比学习使蛋白口袋和小分子在共享潜在空间中对齐，实现超快速筛选[6] - **框架与训练**：研究采用两阶段训练策略，先利用自创ProFSA策略生成550万伪蛋白-配体对进行预训练，再使用4万个实验测定的复合物结构微调，使模型不依赖精确局部几何结构，仅凭AlphaFold预测结构也能做出准确结合预测[6] - **筛选精度验证**：在标准测试集DUD-E和LIT-PCBA上，DrugCLIP的EF1%指标全面超越传统对接方法和深度学习模型，速度提升数个数量级[9] 实验验证与应用成果 - **已验证靶点（NET）**：针对去甲肾上腺素转运蛋白（NET）进行筛选，从100个候选分子中找出15个抑制率超60%的化合物，命中率达15%，其中两个抑制剂活性优于常用抗抑郁药安非他酮且结构新颖[11] - **未开发靶点（TRIP12）**：针对既无实验结构也无已报道抑制剂的蛋白TRIP12，仅凭AlphaFold预测结构结合自研GenPack口袋生成优化模块，成功获得17.5%的命中率，两个先导化合物亲和力达微摩尔级别[12] - **全基因组筛选规模**：对约1万个人类蛋白的AlphaFold预测结构筛选了5亿个小分子，评估了10万亿个蛋白-配体对，仅用8块A100 GPU在24小时内完成，产出超过200万个候选分子，覆盖2万多个口袋，靶点数量是现有最大生物活性数据库ChEMBL的两倍以上[14] - **数据公开**：所有筛选数据已通过GenomeScreenDB数据库公开，涵盖从激酶到嗅觉受体等各类靶点，为学术界提供前所未有的资源[16] 行业影响与未来展望 - **降低研发门槛**：该技术大幅降低新药研发门槛，使缺乏高通量筛选设备的团队也能进行大规模虚拟筛选[18] - **探索新治疗思路**：为系统性探索整个可成药基因组提供可能，将为罕见病、难治性疾病提供全新治疗思路[18] - **技术融合前景**：随着AlphaFold3等全原子结构预测模型的出现，结合DrugCLIP的高速筛选能力，系统性地探索整个可成药基因组已成为可能[18]

研究背景与意义 - 去甲肾上腺素转运体在突触神经传递中起关键作用并与重度抑郁症和注意力缺陷/多动障碍有关但对其别构和构象选择性调控机制的理解仍有限[1] - 对去甲肾上腺素转运体调控机制的深入理解对于开发靶向治疗药物至关重要[1] 研究团队与发表 - 临港实验室蒋轶研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、杨德华研究员团队及临港实验室王震研究员团队于2025年10月24日在Cell期刊发表相关研究[1] - 研究论文题为Unveiling conformation-selectivity regulation of the norepinephrine transporter[1] 核心科学发现 - 研究鉴定了去甲肾上腺素转运体内向开放构象特异性变构位点并提出了抑制剂识别的新机制——“瓣膜模型”[1] - 通过冷冻电镜解析了人源去甲肾上腺素转运体与三种抑制剂（左米那普仑、维拉佐酮、伐诺司林）的复合物结构分辨率达244-252埃[3] - 三种复合物中去甲肾上腺素转运体均呈现内向开放构象并确定了一个此前未被定义的变构位点[3] - “瓣膜模型”指内向开放空腔中的两个关键苯丙氨酸残基F72和F329将空腔分隔为内室与外室两个非对称区域从而决定与不同抑制剂的结合特异性[3] 药物发现与应用 - 研究团队采用“干-湿”结合策略对包含超过52万种小分子的化合物库进行虚拟筛选发现具有强效抑制活性的小分子抑制剂[3] - 化合物F3288-0031在体外和体内实验中表现出去甲肾上腺素转运体抑制活性和抗抑郁样效果[2][3] - 该成果为开发靶向单胺转运体的抗抑郁等神经精神疾病药物提供了新思路和重要的结构基础[2][6]