公司概况 * Septerna是一家专注于G蛋白偶联受体领域的生物技术公司[2] * 公司拥有名为Native Complex Platform的新药发现平台[2] * 公司现金储备充足 预计可支撑运营至少至2029年[2] 核心研发管线与进展 SEP-479项目 * SEP-479是第二代PTH1受体激动剂 用于治疗甲状旁腺功能亢进症[2] * 该化合物与已终止的SEP-786结构完全不同 无UGT1A1酶抑制证据 且药物性质显著改善[4][5] * 在大鼠手术模型中 0.15毫克/千克/天的剂量即可使钙和磷酸盐水平正常化[5] * 预计人体半衰期在40-80小时范围内 支持每日一次口服给药[6] * 猴类PK/PD研究显示 单次给药后能将内源性PTH水平降低约80% 并观察到血清钙升高约1毫克/分升[7][8][9] * 已完成大鼠和犬类的IND支持性研究 耐受性良好 唯一效果是预期中的非靶向高钙血症[9] * 额外食蟹猴研究正在进行中 若顺利 化合物将于明年上半年进入临床[9] SEP-631项目 * SEP-631是MRGPRX2负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 目前处于I期临床[2][11] * 化合物具有高效力 在单位数纳摩尔至高皮摩尔范围 并能抑制所有测试的MRGPRX2激动剂[9][10] * 具有长停留时间和不可克服的机制 意味着化合物与靶点结合后不会被过量内源性激动剂竞争[10][20] * 在敲入人类基因的小鼠模型中 能够完全抑制蓝色染料外渗 在人类皮肤肥大细胞中也能抑制类胰蛋白酶释放[10][11] * I期临床试验采用标准的SAD-MAD设计 MAD部分为期10天 所有受试者均接受Icatibant皮内皮肤挑战试验[11][15] * 试验招募顺利 预计明年上半年分享数据[3][12] TSHR项目 * TSHR项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 开发负向变构调节剂 处于早期阶段[3] * 公司已获得对FSH受体和LH受体具有高度选择性的化合物[34] * 开发关键在于平衡效力和药物性质 公司认为已发现有望实现此目标的结合口袋[34] * 有望在2026年确定开发候选物[35] * 计划从格雷夫斯病入手 长远目标包括预防甲状腺眼病[36] 其他项目与合作 * 公司拥有incretin受体激动剂项目 发现了一个可同时激活多个受体的新结合口袋[3] * 该项目已于2023年5月与诺和诺德宣布合作[3] 研发策略与外部环境 * MRGPRX2项目后续开发计划跳过小型开放标签研究 直接进入CSU的对照研究[21] * 将密切关注竞争对手EvoImmune在明年年中公布的CSU和特应性皮炎数据[23] * 对于激动剂 仅需极低受体占有率即可起效 例如PTH肽类仅需占据2%-3%的受体[25][27] * 甲状旁腺功能亢进症治疗需对每位患者进行个体化剂量滴定[29] * 健康志愿者与患者存在差异 患者起始钙水平较低 可能耐受更高剂量[32] 重要背景与学习 * 第一代化合物SEP-786因非结合胆红素升高问题于2024年2月终止试验 原因为抑制UGT1A1酶[4] * 从SEP-786项目中验证了小分子药物可模拟肽类活性 并观察到内源性PTH下降和钙升高的趋势[4][33]

公司概况 * 公司为Septerna (纳斯达克代码: SEPN) 专注于针对GPCR（G蛋白偶联受体）进行药物发现 其核心技术为Native Complex Platform [4] * 公司拥有现金储备可支撑运营至至少2029年 [4] 核心研发管线与进展 项目一：SEP631 (MRGPRX2抑制剂) * SEP631是一种针对MRGPRX2的不可逆负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 目前处于一期临床试验阶段 [4][5][6] * 该化合物具有高效力（单位数纳摩尔至高皮摩尔范围） 广泛的抑制作用 以及非常缓慢的解离速率 预计可实现每日一次口服给药 [6][11] * 临床前数据显示 在敲入人类基因的小鼠模型中 SEP631能完全抑制由激动剂引起的蓝色染料外渗 效果类似于抑制荨麻疹患者的风团反应 [7] * 在人类皮肤肥大细胞实验中 SEP631能有效抑制由P物质刺激引起的类胰蛋白酶释放 [8] * 一期临床试验设计为随机、安慰剂对照 包含单次递增剂量和多次递增剂量部分 在10天给药期内进行每日一次口服给药 并在第9天使用Icatibant进行皮肤激发试验 [8][9][18][20] * 公司预计在2025年上半年获得包含SAD MAD和皮肤挑战数据的完整一期临床试验结果 [4][9][17] * 一期临床试验后 公司计划直接进入慢性自发性荨麻疹的二期临床试验 并评估其他肥大细胞相关适应症 如哮喘 疼痛性肾病 偏头痛 间质性膀胱炎等 [22][24][26] * 公司强调SEP631在临床前研究中未观察到任何肝脏毒性迹象 认为竞争对手观察到的肝酶升高是分子特异性问题 而非靶点机制相关问题 [11][12] 项目二：SEP479 (PTH1受体激动剂) * SEP479是一种针对甲状旁腺功能减退症的小分子甲状旁腺激素受体激动剂 预计在2025年上半年进入一期临床试验 [3][4][33] * 该化合物与先前因导致未结合胆红素升高而终止的SEP786结构完全不同 结合于不同的口袋 并且在研究中未观察到UGT1A1抑制或胆红素升高的迹象 [29][30] * 临床前数据显示 在健康猴子研究中 单次给药SEP479可使内源性PTH水平降低约80% 并观察到剂量依赖的血清钙升高 [31] * 公司目标是在健康志愿者中实现血清钙升高约1毫克/分升 该数据参考了已上市PTH肽类药物在健康志愿者中的效果 [32][33] * 为额外谨慎起见 公司在已完成大鼠和犬类的GLP毒理学研究后 额外增加了一项为期28天的猴子GLP毒理学研究 该研究目前正在进行中 [33][34][35][37] * 公司预计SEP479的一期临床试验将持续约6至9个月 数据读出时间可能在2026年末或2027年初 [40] 其他研发项目 * 公司拥有针对格雷夫斯病的早期项目 靶向促甲状腺激素受体 正在开发一种不可逆负向变构调节剂 [5][42] * 公司表示已有望确定该项目的候选药物 预计在2026年公布更多信息 [42][43] * 公司与诺和诺德就肠促胰岛素受体激动剂达成了合作 但本次会议未讨论细节 [5][41] 平台技术与策略 * Native Complex Platform能够进行快速、迭代的基于结构的设计 使公司在不到一年内从启动药物化学研究到在动物模型中获得有效化合物 [28] * 平台已产生涵盖已验证靶点、早期临床数据和巨大市场机会的广泛研发项目组合 [4]

公司和行业 * 公司为Septterna (SEPN) 一家专注于GPCR靶点药物发现的生物技术公司 [1][3][5] * 行业为生物制药行业 专注于利用其原生复合物平台进行GPCR新药研发 [3][5][7] 核心观点和论据 **平台技术** * 公司的原生复合物平台是一种针对G蛋白偶联受体(GPCR)的新药发现方法 能分离出功能完整的GPCR 包含受体 转导蛋白(如G蛋白)和配体 [3][7] * 该平台能进行结构生物学研究 并利用计算对接和DNA编码库等多种方法寻找新的化合物 [7][8] * 平台使用冷冻电子显微镜技术 能快速获得GPCR结构 新小分子的结构获取最快可在一到两周内完成 [9] * 该平台具有通用性 适用于所有GPCR机制 每个项目通常拥有10到20多个结构 [10] * 平台已成功发现针对肽类配体受体的小分子激动剂 并开发了变构调节剂项目 [12][13] **研发管线与策略** * 公司研发策略聚焦于经过生物学和临床验证的靶点 早期临床读数和巨大的市场机会 [3] * 主要项目包括用于甲状旁腺功能减退症的PTH1R激动剂SEP-479 用于肥大细胞驱动疾病的MRGPRX2拮抗剂SEP-631 以及发现阶段的TSH受体项目 [4][11][42] * 与诺和诺德的合作涉及5个靶点(包括一系列肠促胰岛素受体激动剂和两个未公开靶点) 共4个项目 [5][45] * 公司资金状况良好 去年秋天进行了IPO 与诺和诺德的合作获得了1.95亿美元首付款 运营资金预计可支撑到至少2029年 [3][4][46] **PTH1R项目(SEP-479)** * SEP-479是新一代甲状旁腺激素受体小分子激动剂 与已终止的SEP-786结构完全无关 且未显示相同的脱靶效应 [4][20] * 在动物模型中 其活性剂量显著低于SEP-786 在0.15 mg/kg每日一次的剂量下即可使血钙和血磷恢复正常 而SEP-786需要3 mg/kg每日两次 剂量降低了约40倍 [25][26] * 预测的人体半衰期在40至80小时范围内 优于SEP-786的9至27小时预测值(实际约18小时) [27][28][29] * 在7天猴研究中 观察到PTH水平立即下降约80% 以及血清钙升高 达到了约1 mg/dL的相关升高幅度 [30][31] * 未显示UGT1A1抑制活性 在临床前研究中未观察到高胆红素血症 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 正在开展猴子的额外GLP毒理研究 [32] * 计划在明年上半年将SEP-479推进临床 [33] **MRGPRX2项目(SEP-631)** * SEP-631是一种负性变构调节剂 具有不可超越的特性 能有效抑制受体被所有测试的内源性激动剂激活 且解离速率非常慢 [34][35] * 在敲入人源化基因的小鼠模型和原代人肥大细胞模型中 均能完全抑制激动剂引起的反应 [36][37][38] * 该化合物具有强效 广谱抑制 良好的口服生物利用度和PK特性 [38] * 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 [38] * 一期临床试验设计为随机 安慰剂对照 SAD/MAD研究 最多纳入150名健康志愿者 在MAD部分为每日给药 并计划在健康志愿者中使用Cataban进行皮肤挑战作为药效学读out [39][40][41] * 预计在明年上半年分享SAD/MAD数据 [42] **TSH受体项目** * 该项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 旨在开发一种通用疗法 用单一小分子治疗两种疾病 [42] * 临床前研究表明 其化合物能完全抑制一系列来自患者的不同自身抗体的活性 [43] * 建立了一个新的格雷夫斯病动物模型 在该模型中能观察到甲状腺激素水平升高 甲状腺肿大和眼球突出等症状的逆转 [44] **合作与财务** * 与诺和诺德的合作于数月前达成 公司获得了1.95亿美元的首付款 并有可观的里程碑付款和特许权使用费 package 以及利润分享的选择权 [4][46] * 诺和诺德将承担合作项目后续的所有研发成本 有助于降低公司的相关烧钱速度 [46] 其他重要内容 * 已终止的SEP-786项目在一期临床中因导致未结合胆红素升高而停止 原因为其是UGT1A1的有效抑制剂 该机制在临床前未被常规检测 且在猴子中观察到胆红素升高 但在大鼠和狗中未观察到 [19][21][23][24] * SEP-786在健康志愿者中证明了概念验证 能降低PTH 升高血钙 其观察到的半衰期约18小时 [22] * 公司拥有经验丰富的管理团队 董事会 世界级的学术联合创始人以及由制药行业人士组成的药物发现顾问委员会 [47][48] * 公司预计运营资本能支撑到至少2029年 [3][48]