公司和行业 * 公司为Septterna (SEPN) 一家专注于GPCR靶点药物发现的生物技术公司 [1][3][5] * 行业为生物制药行业 专注于利用其原生复合物平台进行GPCR新药研发 [3][5][7] 核心观点和论据 **平台技术** * 公司的原生复合物平台是一种针对G蛋白偶联受体(GPCR)的新药发现方法 能分离出功能完整的GPCR 包含受体 转导蛋白(如G蛋白)和配体 [3][7] * 该平台能进行结构生物学研究 并利用计算对接和DNA编码库等多种方法寻找新的化合物 [7][8] * 平台使用冷冻电子显微镜技术 能快速获得GPCR结构 新小分子的结构获取最快可在一到两周内完成 [9] * 该平台具有通用性 适用于所有GPCR机制 每个项目通常拥有10到20多个结构 [10] * 平台已成功发现针对肽类配体受体的小分子激动剂 并开发了变构调节剂项目 [12][13] **研发管线与策略** * 公司研发策略聚焦于经过生物学和临床验证的靶点 早期临床读数和巨大的市场机会 [3] * 主要项目包括用于甲状旁腺功能减退症的PTH1R激动剂SEP-479 用于肥大细胞驱动疾病的MRGPRX2拮抗剂SEP-631 以及发现阶段的TSH受体项目 [4][11][42] * 与诺和诺德的合作涉及5个靶点(包括一系列肠促胰岛素受体激动剂和两个未公开靶点) 共4个项目 [5][45] * 公司资金状况良好 去年秋天进行了IPO 与诺和诺德的合作获得了1.95亿美元首付款 运营资金预计可支撑到至少2029年 [3][4][46] **PTH1R项目(SEP-479)** * SEP-479是新一代甲状旁腺激素受体小分子激动剂 与已终止的SEP-786结构完全无关 且未显示相同的脱靶效应 [4][20] * 在动物模型中 其活性剂量显著低于SEP-786 在0.15 mg/kg每日一次的剂量下即可使血钙和血磷恢复正常 而SEP-786需要3 mg/kg每日两次 剂量降低了约40倍 [25][26] * 预测的人体半衰期在40至80小时范围内 优于SEP-786的9至27小时预测值(实际约18小时) [27][28][29] * 在7天猴研究中 观察到PTH水平立即下降约80% 以及血清钙升高 达到了约1 mg/dL的相关升高幅度 [30][31] * 未显示UGT1A1抑制活性 在临床前研究中未观察到高胆红素血症 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 正在开展猴子的额外GLP毒理研究 [32] * 计划在明年上半年将SEP-479推进临床 [33] **MRGPRX2项目(SEP-631)** * SEP-631是一种负性变构调节剂 具有不可超越的特性 能有效抑制受体被所有测试的内源性激动剂激活 且解离速率非常慢 [34][35] * 在敲入人源化基因的小鼠模型和原代人肥大细胞模型中 均能完全抑制激动剂引起的反应 [36][37][38] * 该化合物具有强效 广谱抑制 良好的口服生物利用度和PK特性 [38] * 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 [38] * 一期临床试验设计为随机 安慰剂对照 SAD/MAD研究 最多纳入150名健康志愿者 在MAD部分为每日给药 并计划在健康志愿者中使用Cataban进行皮肤挑战作为药效学读out [39][40][41] * 预计在明年上半年分享SAD/MAD数据 [42] **TSH受体项目** * 该项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 旨在开发一种通用疗法 用单一小分子治疗两种疾病 [42] * 临床前研究表明 其化合物能完全抑制一系列来自患者的不同自身抗体的活性 [43] * 建立了一个新的格雷夫斯病动物模型 在该模型中能观察到甲状腺激素水平升高 甲状腺肿大和眼球突出等症状的逆转 [44] **合作与财务** * 与诺和诺德的合作于数月前达成 公司获得了1.95亿美元的首付款 并有可观的里程碑付款和特许权使用费 package 以及利润分享的选择权 [4][46] * 诺和诺德将承担合作项目后续的所有研发成本 有助于降低公司的相关烧钱速度 [46] 其他重要内容 * 已终止的SEP-786项目在一期临床中因导致未结合胆红素升高而停止 原因为其是UGT1A1的有效抑制剂 该机制在临床前未被常规检测 且在猴子中观察到胆红素升高 但在大鼠和狗中未观察到 [19][21][23][24] * SEP-786在健康志愿者中证明了概念验证 能降低PTH 升高血钙 其观察到的半衰期约18小时 [22] * 公司拥有经验丰富的管理团队 董事会 世界级的学术联合创始人以及由制药行业人士组成的药物发现顾问委员会 [47][48] * 公司预计运营资本能支撑到至少2029年 [3][48]