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行业与公司 * 行业为RNA编辑治疗领域，特别是利用内源性ADAR酶进行单碱基编辑的技术平台[1] * 涉及的公司包括WAVE Life Sciences、ProQR Therapeutics和Arana Therapeutics[1] 核心观点与论据 **WAVE Life Sciences的AATD项目进展** * 公司针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的领先项目AATD已进入临床阶段，是首个公布临床数据的项目[2] * 在最低剂量组200毫克队列中，单次给药后患者M蛋白水平从0%提升至44%，多剂量后达到65%，总蛋白水平达到12-13微摩尔，呈现MZ表型样蛋白水平[6][7][9] * 关键数据点在于一名患者在急性期事件中能够产生20微摩尔的內源性蛋白反应，并持续约一个月，证明了编辑疗法能使其像MZ表型患者一样对感染做出反应[8][9] * 使用GalNAc偶联技术进行皮下给药，药物稳定存在于细胞内，驱动具有高度持久性的编辑，单次给药后编辑效果可持续两个月以上[9][10] * 下一阶段400毫克队列的数据预计在明年第一季度公布，旨在观察更高的编辑效率和持久性，目标是将给药频率延长至每季度一次[9][13] **ProQR Therapeutics的管线与策略** * 公司领先项目AX-0810针对胆淤积性疾病，通过编辑NTCP来阻断胆汁酸向肝脏的转运，同时允许其他分子的正常运输[27][28] * 该项目已获得启动健康志愿者一期试验的许可，是第二个进入人体研究的ADAR编辑靶点[27] * 临床前数据显示，在小鼠和非人灵长类动物中约15%的编辑水平可导致血清胆汁酸大约增加两倍，这与已知的功能效应相关[30] * 公司另一个重点领域是中枢神经系统，利用大脑内存在丰富的内源性ADAR表达，临床前数据显示通过鞘内给药在非人灵长类动物中可实现高达60%的编辑效率，并且分布广泛[34] * 公司与礼来和Rett综合征研究信托基金的合作覆盖了10个肝脏和CNS靶点，积累了相关经验[35] **Arana Therapeutics的平台与进展** * 公司专注于利用GalNAc向肝脏递送编辑寡核苷酸，预计将在今年年底提交临床试验申请[19] * 临床前数据表明其寡核苷酸能有效结合ADAR的不同亚型，在小鼠模型中总AAT水平可达63微摩尔，M蛋白水平达39微摩尔[21][22] * 在非人灵长类动物中的半衰期超过30天，支持超过一个月的给药频率[23] * 公司已识别出十多个肝脏靶点，包括引入功能获得性突变或调节特定蛋白-蛋白相互作用，例如通过精确编辑阻断E3泛素连接酶的结合口袋[46][47] **对ADAR编辑领域的共识与展望** * 专家组认为，与siRNA技术的发展历程相比，ADAR编辑领域的发展速度会快很多，主要原因是化学工具箱现已得到临床验证，且对免疫反应的了解更深入[61][63][64] * 人类内源性ADAR酶的功能以及其催化的精确性是该技术的一大优势，相较于细菌来源的DNA编辑工具可能更具安全性[57][58][59] * 关键挑战在于为目标选择正确的适应症，并明确达到治疗效果所需的编辑水平，这需要强大的人类遗传学和生物标志物数据支持[53][66] * 随着从AATD等项目中获得临床数据，对ADAR酶行为（催化效率、跨物种转化）的理解正在加深，这将有助于为未来项目去风险并加速开发[50][51][56] 其他重要内容 **关于监管批准标准的讨论** * 对于AATD疗法，批准的门槛可能不仅限于达到11微摩尔蛋白水平的传统观点，而是需要综合考虑M蛋白水平、Z蛋白的减少以及证明在急性期事件中的功能反应，实现表型注册[15][16] **WAVE公司的平台技术与管线拓展** * 公司计划在10月29日的研发日活动中分享更多信息，重点包括从AATD项目中获得的经验如何为其他项目去风险，例如PNPLA3（一个与肝病风险增加9倍相关的靶点，影响约900万患者）以及肝外靶点[40][41][42][43] * 公司强调了拥有多种模式（如编辑和siRNA）并根据适应症选择正确工具的重要性[42][49]

公司近期动态 - ProQR Therapeutics NV将参加于2025年7月29日至31日在美国波士顿举行的RNA编辑峰会 [1] - 公司首席科学官Gerard Platenburg将在峰会上发表演讲，演讲时间为2025年7月31日下午3:45 ET [8] - 演讲材料将在公司网站的"Publications and Presentations"部分提供 [3] 研发进展与里程碑 - 公司近期达成一项关键里程碑，即针对胆汁淤积性疾病靶向NTCP的AX-0810项目已提交临床试验申请（CTA）[2] - 演讲将展示在中枢神经系统（CNS）领域的临床前非人灵长类动物（NHP）数据 [2] - 演讲将重点介绍针对MECP2的Rett综合征项目，展示Axiomer技术治疗严重神经发育疾病的潜力 [2] 技术平台与管线 - Axiomer™是公司专有的下一代RNA碱基编辑技术平台，旨在利用人体细胞中固有的ADAR分子机制 [4] - Axiomer技术通过"编辑寡核苷酸"介导RNA单核苷酸变化，将腺苷（A）转化为肌苷（I），肌苷在翻译时被读作鸟苷（G）[4] - 该技术平台具有纠正致病突变、调节蛋白表达或改变蛋白质功能以治疗疾病的潜力 [4] - 公司专注于为未满足医疗需求的罕见病和常见病开发新型RNA疗法 [5] 演讲核心内容 - 演讲标题为"通过探索新型编辑技术及靶向多重突变来突破治疗常见病的壁垒，开创罕见病之外的RNA修饰新领域" [8] - 演讲将提供基于临床前长期和多剂量NHP数据的Axiomer技术在中枢神经系统应用潜力的最新信息 [8] - 演讲将概述Axiomer技术在中枢神经系统和肝脏领域的治疗应用 [8]

技术进展 - Korro Bio采用机器学习优化化学修饰的寡核苷酸设计，模型在20%的体外数据上测试，预测精度在体外编辑的7%以内[29] - 通过引入新化学修饰，Korro Bio的模型在8种未见修饰的寡核苷酸中提高了整体错误率[56] - Korro Bio的模型在序列单体特征上表现出r = 0.78的相关性，而在原子特征上为r = 0.66[48] - 通过迭代设计批次，机器学习显著提升了mRNA编辑的效果[33] - Korro Bio的模型在化学修饰模式对体外编辑的影响上，相关性达到r = 0.80[28] - 在新目标和细胞系的模型中，寡核苷酸-靶标相互作用特征显著提升了模型的预测能力[71] - Korro Bio的模型在新修饰的滴定实验中，编辑相关性为r = 0.72[64] - 通过对化学修饰的深入理解，Korro Bio能够提高ADAR引导寡核苷酸的药理学[10] - 机器学习的应用使得Korro Bio能够在化学修饰的引入上进行大规模测试[52] - Korro Bio的模型在序列、化学修饰与体外编辑之间的关系理解上取得了显著进展[29]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Korro Bio公布2025年第一季度财务业绩和业务进展 有望推进临床和管线里程碑 实现长期发展目标 [1][2] 财务业绩 现金状况 - 截至2025年3月31日 现金、现金等价物和有价证券为1.39亿美元 较2024年12月31日的1.631亿美元有所减少 预计可支持到2027年的运营费用和资本支出需求 [1][9] 合作收入 - 2025年第一季度合作收入为260万美元 而2024年同期无合作收入 增长源于与诺和诺德的合作 [10] 研发费用 - 2025年第一季度研发费用为1970万美元 高于2024年同期的1360万美元 主要因KRRO - 110外部研发费用、人员费用及其他研究和临床前候选药物费用增加 [11] 管理费用 - 2025年第一季度管理费用为780万美元 略低于2024年同期的790万美元 主要因专业服务费用和设施费用减少0.1百万美元 部分被人员费用增加抵消 [12] 净亏损 - 2025年第一季度净亏损为2340万美元 高于2024年同期的1960万美元 [13] 业务进展 运营与人员调整 - 公司将精简运营并裁员约20% 以推动项目达到关键价值拐点 预计产生一次性重组费用约120万美元 大部分将在2025年第二季度确认 [3] 管线与业务更新 - KRRO - 110治疗AATD的1/2a期REWRITE临床试验中期数据预计2025年下半年公布 2026年完成试验 [5][6] - 公司继续执行3 - 2 - 1战略 目标是到2027年底建立三个临床阶段开发项目 针对两种组织类型 [6] - 任命Loïc Vincent博士为首席科学官 GaoZhong Zhu博士为化学、制造和控制高级副总裁 加强领导团队 [6] - 与诺和诺德的合作项目继续推进 利用专有OPERA™平台推进多达两个临床前项目 首个目标是治疗心脏代谢疾病 [7] 预期里程碑 - 2025年下半年公布KRRO - 110治疗AATD的1/2a期REWRITE临床试验中期数据 2026年完成试验 [16] - 预计2025年底为针对肝脏的罕见代谢紊乱项目提名一个开发候选药物 [16] - 推进与诺和诺德在高流行心脏代谢疾病方面的合作 [16] 产品与疾病介绍 REWRITE试验 - 是一项两部分的单剂量和多剂量递增研究 评估KRRO - 110在多达64名参与者中的安全性和耐受性 预计2025年下半年公布第一部分中期数据 2026年完成研究 [14] AATD与KRRO - 110 - AATD是一种由SERPINA1基因突变引起的遗传疾病 KRRO - 110是公司OPERA™平台首个RNA编辑寡核苷酸产品候选药物 有望修复内源性蛋白 改善肝脏和肺部功能 [15][17] 公司介绍 - Korro是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发基于RNA编辑的新型基因药物 利用人体自然RNA编辑过程 具有更高的精准度和可调性 [18]