- Program to feature presentations from the company management about KRRO-121 for the potential treatment of hyperammonemia, a leading clinical hepatologist about ammonia-driven diseases, and a caregiver sharing perspectives on living with urea cycle disorder - CAMBRIDGE, Mass., Jan. 20, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Korro Bio, Inc. (Korro) (Nasdaq: KRRO) today announced that the company will host a virtual Analyst Day on Tuesday, January 27, 2026, from 8 a.m. – 10 a.m. ET, with members of the Korro management t ...

公司信息 * 公司为Korro Bio，一家专注于RNA编辑技术平台（Opera）的生物技术公司，致力于开发针对罕见病和高流行性适应症的变革性药物 [2] * 公司拥有现金跑道至2027年下半年 [30] 核心技术平台与策略 * 核心技术为RNA编辑，使用化学修饰的寡核苷酸，在不触及DNA的情况下，将RNA中的单个腺苷（A）编辑为肌苷（I），从而影响蛋白质结构和功能 [3] * 技术平台Opera建立在四大支柱上：1) 对ADAR酶作用机制的理解；2) 寡核苷酸化学；3) 递送技术；4) 用于设计和识别靶点的机器学习 [6][7][8] * 公司的主要战略重点不是修复致病基因变异，而是通过改变氨基酸来调节蛋白质功能，从而激活生物学通路，这被认为是该平台的主要价值所在 [9][10] * 与基因疗法相比，RNA编辑的优势在于其作用方式是瞬时的、非永久性的，这为治疗需要可逆调节的慢性疾病提供了可能 [3][34][35] 研发管线与关键项目进展 **KRRO-121项目** * 核心项目KRRO-121旨在通过稳定一种细胞内蛋白来降低血氨，适应症涵盖多种尿素循环障碍和肝性脑病 [10] * 该疗法是一种Gal-偶联的寡核苷酸，每月一次皮下注射，通过改变特定氨基酸（赖氨酸变为精氨酸）来防止蛋白质被降解，从而增强其清除氨的能力 [15][17] * 在美国，所有尿素循环障碍的患者约4500人；肝性脑病患者约8万人，均存在高度未满足的医疗需求 [16][17] * 预计在2026年下半年提交监管申请，随后进入临床并快速获得数据 [4][11][18] **Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）项目** * 原领先项目KRRO-110（使用脂质纳米颗粒递送）的临床研究已终止，原因是在患者中观察到的药代动力学（PK）和蛋白（M蛋白）水平未达预期，与健康志愿者存在差异 [19][20] * 根本原因分析发现，患者血清中的产品形态发生了改变（从球形变为美式橄榄球形），影响了暴露量 [20][21] * 基于从KRRO-110获得的经验，公司已转向开发新一代AATD疗法，采用Gal-偶联方式，并在临床前模型中实现了接近100%的编辑效率，效力比KRRO-110提高了近三个数量级 [21][22][23] * 预计在2026年上半年确定开发候选分子 [11][23] **早期研发项目** * **AMPK gamma-1项目**：针对肝脏的亚型特异性激活剂，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等，在饮食诱导的肥胖模型中显示出肝脏健康指标正常化和体重减轻的效果，仅需20%的编辑率即可起效 [24][25] * **肌萎缩侧索硬化症（ALS）项目**：靶向TDP-43蛋白，临床前数据显示其寡核苷酸能同时实现将蛋白保留在细胞核内、维持下游信号通路功能以及防止蛋白聚集这三重作用，而传统方法难以做到 [26][27] 重要数据与里程碑 * KRRO-110临床研究中，7名AATD患者均显示循环中M蛋白增加，证实了编辑活性，但水平未达竞争预期 [20] * 新一代AATD项目在约6个月内实现了亚纳摩尔级的EC50效力，并接近100%的编辑率 [22][32] * 公司计划于1月27日举行分析师日/教育会议，重点介绍KRRO-121项目的患者需求、市场方法和临床开发考量 [5][11] * 2025年对公司而言是标志性的一年，首次在两年内将RNA编辑化合物推进临床并在约9个月内获得了数据 [5] 安全性与竞争优势 * RNA编辑由于是单碱基编辑，且使用的ADAR酶特异性高，因此脱靶风险非常低，在KRRO-110的临床前和临床研究中均未观察到脱靶效应 [30] * 采用经过批准产品验证的Gal-偶联递送技术，结合对经过遗传验证的靶点进行干预，公司对其产品的安全性充满信心 [31] * 公司平台已得到进化，能够快速（如7-12个月）针对不同靶点开发出高效力的候选分子 [33] 其他可能被忽略的要点 * 公司强调其方法能够针对传统上“不可成药”的靶点（如AMPK gamma-1和TDP-43）提供皮下注射、低频给药的解决方案 [25][26] * 在回答关于剂量的问题时，提及传统ASO的固定剂量在200-400毫克范围内已显示出巨大影响，而公司的新构建体效力接近ASO基准 [32] * 公司明确其技术适用于那些不需要（或不适合）基因疗法永久性改变的通路调节，例如涉及能量管理的通路 [34]

市场机会与产品开发 - KRRO-121针对高氨血症的市场机会预计为15亿美元，针对肝性脑病的市场机会超过20亿美元[37] - KRRO-121的监管申请预计在2026年下半年提交，AATD构建的开发候选预计在2026年上半年提交[55] - KRRO-121在临床前研究中显示出超过90%的SERPINA1转录本编辑率[43] - KRRO-121的目标是通过肝脏特异性GalNAc递送生成稳定的蛋白变体，以增强氨的清除能力[36] - 预计2026年将更新KRRO-121及其他资产的进展，现金流预计可持续到2027年下半年[14] - 2026年KRRO-121的临床试验将针对4,200名美国患者和5,100名欧盟及英国患者[37] - 通过RNA编辑，Korro能够修复致病变体，针对AATD的开发候选预计在2026年上半年进入临床阶段[26] - 预计KRRO-121将在多个适应症中产生显著影响，满足大规模未满足的医疗需求[39] 财务与现金流 - Korro的现金流预计可支持多个里程碑的实现，确保公司在2026年及以后创造价值[55] - Korro的RNA编辑技术在小鼠模型中显示出20%的编辑率足以恢复肝功能并减少体重[47]

公司概况 * 公司为Wave Life Sciences (NasdaqGM:WVE)，是一家专注于开发RNA药物的生物技术公司[1] * 公司拥有专有的RNA化学技术平台，该平台是其临床产品组合演进的基石[2] * 公司拥有内部GMP生产能力，能快速推进药物研发[4] * 公司资金充足，截至2026年初拥有6.02亿美元现金，预计可支撑运营至2028年第三季度[5] 核心技术与平台 * **专有化学引擎**：公司的siRNA化学技术带来了约10至15倍的AGO2加载效率提升，从而实现更强效和持久的基因敲低[6][7] * **技术优势**：与目前最先进的siRNA化学（黑色参考化合物）相比，公司的化学技术能实现更深度的靶点敲低和更持久的抑制[7][8] * **平台扩展性**：化学创新同样适用于RNA编辑等新模态，可实现高效、特异且持久的碱基编辑[9] * **双功能模式**：公司正在开发双功能偶联物，可将RNA编辑和siRNA沉默整合到单个寡核苷酸结构中，实现一个药物同时上调和编辑一个靶点，并沉默第二个靶点[5][43] 核心研发管线与战略重点 * **2026年为战略聚焦年**，重点加速两个领域的发展[9] * **重点一：肥胖症治疗药物WVE-007 (INHBE siRNA)** * 推进INLIGHT研究的2A期（多剂量）部分，探索在更高BMI患者中敲低INHBE的效果[9][10] * 计划启动新的临床研究，包括联合用药研究和维持治疗研究[10] * 目标是为全球超过10亿肥胖症患者提供改善身体成分（减脂保肌）的疗法[12] * **重点二：RNA编辑项目** * **WVE-006 (Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症/AATD)**：将在本季度（2026年第一季度）获得400毫克剂量组的数据[10][44] * **WVE-008 (PNPLA3，用于肝病)**：计划在2026年提交临床试验申请(CTA)，推进至临床阶段[10][44] 肥胖症项目 (WVE-007/INHBE) 详细数据与机制 * **靶点与遗传学**：INHBE靶点源于UK Biobank，功能缺失变异与低腰臀比（低腹部内脏脂肪）、改善的脂质谱（低LDL、高HDL）以及较低的2型糖尿病和心血管疾病风险相关[13][14] * **作用机制**：GalNAc偶联的siRNA靶向肝脏细胞，沉默INHBE，减少其蛋白产物Activin E，从而解除其对脂肪细胞脂解的抑制，导致脂肪减少[15][16] * **临床前数据**：单次给药可强效、持久地降低Activin E水平，导致脂肪（尤其是内脏脂肪）减少、肌肉保留，并在DIO小鼠中实现与GLP-1药物相似的体重减轻[18] * **临床1期数据 (健康超重志愿者)**： * 平均BMI为32，无合并症，未要求饮食或运动调整[24] * 观察到Activin E水平持久降低，亚治疗剂量效果可持续超过6个月，支持一年一至两次的给药方案[25] * 在240、400和600毫克剂量组观察到治疗效果[24] * 与安慰剂相比，内脏脂肪显著减少近9.5%，总脂肪量显著减少，瘦体重略有增加[27] * 与已发表的12周GLP-1（司美格鲁肽）数据（BMI 36，配合饮食运动）相比，WVE-007显示出相似的总体脂肪减少，但内脏脂肪减少更显著，且保留了瘦体重（GLP-1组瘦体重减少约50%）[27][28] * 药物安全且耐受性良好，直至600毫克剂量组[12] * **与GLP-1疗法的对比与联合潜力**： * 当前GLP-1标准疗法存在肌肉流失、频繁给药、耐受性差和停药率高的问题[11] * WVE-007在3个月时间点减脂效果与GLP-1相似，但能保留肌肉，且可能实现一年一至两次给药[11] * INHBE通路（脂解驱动）与GLP-1通路（热量/享乐驱动）完全正交，具有联合用药和协同作用的潜力[20][21] * 临床前维持治疗研究显示，在停用GLP-1前给予INHBE治疗，可以遏制体重反弹[23] RNA编辑项目详细数据 * **WVE-006 (AATD)**： * 针对美国及欧洲约20万ZZ突变患者，该突变导致蛋白质错误折叠，引发肺和肝损伤[35] * 现有疗法仅有静脉注射蛋白替代疗法治疗肺部病症，尚无获批疗法清除肝脏蛋白[35] * 公司方法基于遗传学，旨在纠正超过50%的转录本，恢复健康表型[36] * 与替代疗法相比，编辑纠正可使蛋白质水平根据身体需求动态上升，在急性损伤期提供更好保护[37][38] * 已报告的临床数据显示，最低单剂量即可达到13微摩尔的稳态蛋白质水平，编辑纠正率超过64%，在急性期反应中蛋白质水平可超过20微摩尔[39] * **WVE-008 (PNPLA3)**： * PNPLA3突变与肝病风险增加相关，影响美国和欧洲超过900万患者[40] * 将该突变纠正至杂合子水平可降低约80%的疾病风险[41] * 与沉默（siRNA）方法相比，编辑能恢复酶的生理功能（脂质代谢、视黄醇代谢），而沉默可能加剧纤维化，因此编辑是更具差异化的方法[41][42] * 临床前研究显示高效、持久、高度特异（无旁观者或脱靶编辑）的编辑效果，计划2026年提交CTA[42][43] 开发计划与预期里程碑 * **WVE-007 (肥胖症)**： * 2026年第一季度：获得400毫克剂量组的3个月数据和240毫克剂量组的6个月数据[44] * 2026年上半年：启动2A期研究（更高BMI患者）[32] * 2026年内：启动联合用药研究[32] * 2026年内：多项肥胖症数据集将持续积累[44] * **WVE-006 (AATD)**：2026年第一季度：获得400毫克剂量组数据[10][44] * **WVE-008 (PNPLA3)**：2026年：提交CTA，推进至临床[10][44] * **其他资产**：公司计划在2026年提交N531的新药申请(NDA)，但将寻求商业分销合作伙伴来推进该项目，以将资本集中用于siRNA项目（特别是肥胖症的三项试验）[45] 其他重要信息 * **样本量与统计效力**：INHBE研究目前已给药超过100名患者，为观察疗效提供了足够的样本量[47] * **监管路径考量**：公司遵循肥胖症治疗指南，专注于通过一项为期12个月、以身体成分为重点、实现总体重降低超过5%的研究来寻求注册批准[29] * **内脏脂肪减少的意义**：减少7%-10%的内脏脂肪可能对心血管结局产生积极影响[30]，这可能是WVE-007在改善心脏代谢结局方面的差异化优势[31] * **市场与可及性**：一年一至两次给药的维持疗法有望改善全球肥胖症患者的治疗可及性和药物分发[34] * **治疗范式转变的潜力**：公司认为其肥胖症疗法（减脂保肌、长效给药）有望改变当前的治疗范式[10][60]

核心观点 - ProQR Therapeutics 公布了其领先在研药物AX-0810在健康志愿者中的初步安全性和药代动力学数据 数据积极 支持按研究设计继续给药 目标结合数据读出仍按计划在2026年上半年进行[1][2][3] - 公司宣布了其Axiomer™ RNA编辑平台管线的广泛进展 包括为治疗Rett综合征的AX-2402和治疗MASH的AX-2911选定了开发候选药物 并提供了2026年的预期里程碑[1][2][7] AX-0810 (靶向NTCP，用于胆汁淤积性疾病) 临床进展 - AX-0810是公司领先的在研编辑寡核苷酸 靶向NTCP 用于治疗原发性硬化性胆管炎和胆道闭锁等胆汁淤积性疾病[3] - 正在进行的1期研究是一项在荷兰健康志愿者中进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究 计划招募最多33名参与者 包括24名接受AX-0810和9名接受安慰剂 分为3个剂量组[4] - 基于第1组（3mg/kg）参与者的初步4周安全性和PK数据 AX-0810显示出良好的安全性 迄今为止未观察到严重不良事件或具有临床意义的实验室异常 初步药代动力学观察结果与非临床数据一致[5] - 公司仍按计划在2026年上半年报告健康志愿者组的目标结合数据 同时正在准备在该项首次人体1期试验的健康志愿者组之后纳入患者队列[6] 早期管线进展与候选药物选择 - 为治疗Rett综合征（MECP2， R270X）的AX-2402选定了开发候选药物 基于强有力的临床前数据 目标是在2027年上半年启动首次人体临床试验[7][9][10] - 在MECP2 R270X突变小鼠模型中 AX-2402治疗产生了统计学显著且具有临床相关性的功能改善 包括累积Bird评分改善 该计划获得了Rett综合征研究信托基金高达920万美元的资金支持[11] - 为治疗MASH（靶向PNPLA3 I148M突变）的AX-2911选定了开发候选药物 基于临床前概念验证数据 显示了靶向RNA编辑、良好的效力以及支持性的体外和体内功能数据[7][9][12] - 在美国和欧盟 约有800万个体是148M变异的纯合子[12] - 在人体化PNPLA3-148M小鼠模型中 AX-2911的新非临床功能概念验证数据显示肝脏脂肪含量降低超过80% 在头对头体内比较中优于一种临床阶段靶向PNPLA3的反义疗法（后者实现了约36%的降低）[13] 战略合作与财务状况 - 与礼来公司的战略合作在2025年持续取得进展 当年实现了450万美元的里程碑付款 该合作为公司提供了非稀释性资本 并体现了对其Axiomer平台的外部验证[2][9][14] - 公司财务状况强劲 现金储备预计可支撑运营至2027年中期[9] 2026年公司展望与里程碑 - 在2026年上半年报告AX-0810 1期试验健康志愿者的目标结合数据[2][18] - 在健康志愿者组之后 启动AX-0810首次人体1期试验的患者队列[18] - 推进AX-2402的开发活动 以期在2027年上半年启动首次人体试验[18] - 披露早期阶段项目的更多临床前数据 以突出Axiomer平台的持续生产力和多功能性[18] - 继续执行与礼来的合作伙伴关系 可能获得数据更新和来自持续合作的里程碑收入[18] - 继续加强资产负债表并评估潜在的合作关系 以最大化平台价值[18]

公司近期动态 - 首席执行官兼总裁Ram Aiyar博士将于2026年1月15日太平洋时间上午10:30在第四十四届摩根大通医疗健康大会上发表演讲[1] - 首席运营官Todd Chappell和首席科学官Loic Vincent博士也将出席会议[1] - 演讲将通过公司官网投资者关系板块的“活动与演示”页面进行网络直播 结束后可回放30天[2] 公司业务与战略 - 公司是一家专注于开发基于RNA编辑的新型遗传药物的生物制药公司[3] - 公司致力于为罕见病和高度流行性疾病开发药物 通过利用人体天然的RNA编辑过程 实现精确且短暂的单碱基编辑[3] - 与DNA编辑相比 RNA编辑旨在提供额外的精确性和可调性 可能具有更高的特异性和更好的长期耐受性[3] - 公司采用基于寡核苷酸的方法 计划利用其专有平台 成熟的递送方式 生产专业知识以及已获批寡核苷酸药物的既定监管路径 将药物带给患者[3] - 公司总部位于马萨诸塞州剑桥市[3] 投资者沟通与信息披露 - 公司计划使用其投资者关系网站 LinkedIn和X（Twitter）作为披露重大非公开信息并遵守《FD条例》披露义务的手段[4] - 投资者应关注公司投资者关系网站 并在LinkedIn和X上关注@KorroBio 同时关注公司的新闻稿 美国证券交易委员会文件 公开电话会议 演示文稿和网络广播[4] - 投资者和媒体可通过IR@korrobio.com联系公司[5]

公司概况 * ProQR Therapeutics 是一家专注于开发RNA编辑疗法的生物制药公司 总部位于荷兰 在纳斯达克上市[1] * 公司拥有并控制其RNA编辑技术的核心知识产权 该技术通过修饰人类信使RNA来治疗遗传病和常见病[1] * 公司与礼来建立了价值40亿美元的合作关系 已获得1.25亿美元首付款 合作涉及多达15个靶点 每个靶点可带来高达2.5亿美元的里程碑付款 并有权获得产品上市后的销售分成[2] * 公司同时推进自有管线 专注于肝脏和中枢神经系统适应症 涵盖罕见病和常见病[3] 核心管线项目：AX-0810（针对胆汁淤积性疾病） **项目背景与选择依据** * 领先管线项目AX-0810针对胆汁淤积性疾病 如原发性硬化性胆管炎和胆道闭锁[3] * 选择靶点NTCP是因为可以在健康志愿者中测量靶点参与度 且该靶点是肝脏胆汁酸浓度的主要贡献者 是PSC和BA的潜在致病原因[6] * 选择这些疾病是因为存在高度未满足的医疗需求 目前没有获批疗法 且疾病危及生命[7] **临床试验设计** * 初始试验在健康志愿者中进行 共33名受试者 分为3个队列 每队11人 采用随机、安慰剂对照、双盲设计[10] * 在5周内进行4次给药 随后进行12周的随访[10] * 研究主要测量血清胆汁酸浓度、结合与非结合胆汁酸比例 并进行特定的合成胆汁酸挑战试验以特异性评估NTCP功能[10] * 研究即将开始 预计在年底获得初步安全性和药代动力学数据 所有药效学数据和生物标志物数据将在明年上半年获得[11] **开发路径与监管考量** * 在健康志愿者研究之后 计划在明年下半年对一组PSC患者进行1b期研究 并在明年年底前获得结果[13] * 鉴于疾病未满足需求高且缺乏疾病修饰疗法 针对NTCP的新疗法有可能获得加速审批[14] * 公司正在与关键意见领袖合作 决定二期开发是优先针对BA还是PSC 将在明年一期结果公布时宣布[16] **安全性考量（瘙痒问题）** * 公司认为高胆汁酸水平本身不会导致瘙痒 瘙痒是由肝脏炎症驱动[17] * 论据一：存在携带公司试图创建变异的自然人群 其血液胆汁酸水平高达野生型个体的40倍 但这些人没有瘙痒症状[18] * 论据二：吉利德针对NTCP的肽类药物bulevirtide的临床试验显示 显著增加血液胆汁酸浓度并未导致瘙痒[22] **成功标准与作用机制** * 成功标准是使血清胆汁酸水平至少增加两倍 这被认为可以阻止疾病进展[23] * 编辑百分比与血清胆汁酸变化呈线性相关 5%的编辑可实现两倍增加 10%的编辑可实现四倍增加[25] * 目标产品特征是每季度给药一次[24] * 健康志愿者试验无法测量编辑百分比 但可通过临床前数据进行关联[27] 其他研发项目 **Rett综合征项目** * Rett综合征是一种高未满足需求的神经发育疾病 由MECP2蛋白缺失引起[34] * 公司通过与Rett综合征研究信托基金的合作共同资助开发此项目[34] * 计划在短期内选择临床候选药物 并迅速推进至临床研究[35] * RNA编辑技术的价值主张在于可以恢复现有信使RNA 从而避免MECP2蛋白的过度表达 而过度表达会导致重复综合征[37] * 首先针对由无义突变引起的最严重亚型 四种无义突变各有约5000名患者[38] 财务与合作伙伴关系 * 与礼来的合作进展顺利 取得了大量科学进展[2]

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业与公司** * 行业为生物技术 专注于开发遗传药物 特别是RNA疗法[1] * 公司为Wave Life Sciences 专注于利用其化学平台开发寡核苷酸疗法 包括RNA编辑和siRNA[3] **核心观点与论据：公司战略与技术平台** * 公司致力于打造一家完全整合的RNA药物公司 目标是释放遗传药物的广泛潜力[3] * 核心技术是化学平台 旨在设计优化的寡核苷酸 以实现高效力、高特异性和高持久性[3] * 该平台支持多种模式 包括领先的RNA编辑项目（如WVE-006 WVE-008）和siRNA项目（如WVE-007）[3] **核心项目：WVE-007 (抑制素E siRNA) - 肥胖症** * **目标与机制**：抑制素E是一个独特的肥胖治疗靶点 基于人类临床遗传学 拥有该功能丧失保护性突变的人群表现为低血脂水平、低腹部内脏脂肪、低腰臀比 并具有改善的心血管和2型糖尿病结局益处[8][9] 该靶点旨在实现健康的脂肪减少 而非肌肉或骨量损失[8][18] * **临床前数据**：在DIO小鼠模型中 持久且强效的抑制素E转录本敲除可转化为对激活素E蛋白的持久强效抑制 进而实现与GLP-1药物等效的总体重减轻 但全部为脂肪减少 对瘦体重无影响[10] 临床前模型显示需要大于70%的激活素E水平降低才能诱导脂肪减少[10] 在GLP-1治疗稳定后的小鼠中 抑制素E预处理可防止体重反弹 显示出作为维持疗法的潜力[11] * **最新临床数据（I期）**：观察到剂量依赖性、统计学显著的激活素E水平降低[12] 75 mg亚治疗剂量组在第6个月时实现55%的激活素E降低 且水平仍被抑制 支持了给药频率可能低于每年两次 甚至每年一次的潜力[12] 240 mg治疗剂量组在第29天实现75%的激活素E降低 400 mg组实现85%的降低 均超过70%阈值 且水平仍在下降 符合临床前到临床的转化模型[13] * **近期催化剂与期望**： * **2025年第四季度**：将公布240 mg组三个月的随访数据 包括激活素E的最低点（nadir）、代谢活性和脂解生物标志物 以及通过DEXA扫描的身体成分数据（脂肪与瘦体重变化）[14][19] * **2026年第一季度**：将公布240 mg组六个月的随访数据 以及400 mg组三个月的随访数据 预计届时脂肪减少的动力学效应将更明显[20][23] 公司已获准将剂量提高至600 mg以上 到2026年中将有超过100名患者接受治疗[23] * **未来愿景与市场潜力**：目标是开发一种每年一次或两次的皮下给药的siRNA疗法 不仅用于一线减重 更关键的是作为维持疗法 帮助患者长期停用GLP-1等药物 同时保留心血管益处并避免肌肉骨骼损失等副作用[11][27] 这有望以更可持续的方式满足全球肥胖症患者的治疗需求[27] * **后续研究计划**：正在规划II期维持研究 旨在生成数据支持其作为GLP-1类药物"出口匝道"（off-ramp）的潜力 研究设计将考虑与现有疗法联用或协作[26][29][30] **核心项目：WVE-006 (AATD RNA编辑) - α-1抗胰蛋白酶缺乏症** * **目标与机制**：利用RNA编辑技术 将患者肝脏中产生的错误Z型蛋白纠正为正常的M型蛋白 而非单纯补充外源性蛋白[33][34] * **最新临床数据**：在最低单剂量下 两周后即可将患者完全纠正至MZ表型 总蛋白水平恢复至超过20微摩尔（接近正常水平） 其中近11微摩尔为纠正后产生的M蛋白 且效果稳定[32][35] 数据证明了ADAR编辑酶在人体内无底物限制 能够有效工作[35] * **评估指标**：关键指标是M蛋白水平的增长 而非总蛋白水平 因为RNA编辑的核心是将Z蛋白转化为M蛋白[37] * **近期催化剂**：将公布400 mg剂量组的数据 重点关注M蛋白水平的提升 以及药效的持久性和给药频率（目标是每月或更低频率给药）[32][37] **新项目与未来重点** * **WVE-008 (PNPLA3 RNA编辑)**：针对PNPLA3基因突变的新项目 该突变与肝病（包括MASH）风险相关 影响约900万纯合突变患者[39] 计划于2026年进入临床[39] 与siRNA敲低不同 RNA编辑旨在修复蛋白质功能 从而恢复脂质运输[40] * **2025年第四季度至2026年重点**：公司未来一年的重点将是持续发布WVE-007（抑制素E）的临床数据 展示其在肥胖治疗领域的颠覆性潜力 同时推进WVE-006（AATD）和WVE-008（PNPLA3）的RNA编辑项目[38][39]

临床项目更新 - KRRO-110在AATD患者中成功产生功能性M-AAT蛋白，证实了其RNA编辑能力，但单次给药后功能性蛋白水平未达到基于临床前数据的预期水平[2] - 在可评估的5名AATD患者中，总AAT蛋白峰值约为10 µM，最大增幅约为3 µM，未达到11 µM的保护阈值；在3名接受0.8 mg/kg剂量的患者中观察到功能性M-AAT蛋白，最大增幅约为2 µM，持续时间长达四周[7] - 公司决定转向开发GalNAc偶联构型的AATD疗法，预计在2026年上半年提名开发候选物，并计划在2027年推进至临床[2][3][7] 新产品管线与平台验证 - 提名下一代开发候选物KRRO-121，一种用于治疗高氨血症（包括尿素循环障碍和肝性脑病）的GalNAc偶联疗法，旨在通过创建新蛋白变体激活生物通路，计划于2026年下半年提交首次人体试验申请[3][7] - OPERA平台获得多项监管里程碑认可，包括美国FDA的研究性新药许可、快速通道资格以及FDA和欧洲药品管理局的孤儿药认定[7] - 公司正推进针对肝脏的皮下给药GalNAc偶联项目，专注于心脏代谢适应症[8] 公司战略与运营调整 - 实施战略性重组，裁员约34%，以将资源集中于生成临床数据和推进肝脏靶向的GalNAc偶联项目，预计产生约240万美元的一次性重组费用[3][18] - 首席医疗官Kemi Olugemo博士于2025年11月12日辞职[11] - 与诺和诺德修订研发合作与许可协议，设立12个月的暂停期以重新评估首个研究项目中当前靶点的合理性[9] 2025年第三季度财务业绩 - 截至2025年9月30日，现金、现金等价物和有价证券为1.025亿美元，较2024年12月31日的1.631亿美元有所下降，预计现有资金可支撑运营至2027年下半年[5][12] - 合作收入为109万美元，去年同期无此项收入，增长主要来自与诺和诺德的合作[13] - 研发费用为1380万美元，同比下降；一般行政费用为650万美元，同比下降；净亏损为1810万美元，去年同期为2100万美元[14][15]

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业和公司** * 行业为生物技术/制药 专注于RNA药物开发 包括RNA编辑、siRNA等领域[3] * 公司为Wave Life Sciences (NasdaqGM: WVE) 一家拥有专有化学平台的RNA药物公司[3] * 公司与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）在alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) 项目上存在合作[25] **核心项目与数据要点** **WVE-006 (AATD RNA编辑项目)** * 核心观点：WVE-006是首个进入临床的RNA编辑疗法 旨在通过纠正突变基因治疗AATD 其治疗范式从持续补充蛋白质转变为在急性加重期动态生成功能性蛋白质[5][9][10] * 关键论据： * 临床数据显示可实现大于50%的编辑效率 编辑后的M蛋白水平达到约65% 患者基础α-1抗胰蛋白酶水平从约11微摩尔提升至13微摩尔[6] * 最重要的发现是动态响应能力：单次低剂量给药后 患者在急性期反应中可产生超过20微摩尔的蛋白质水平 模拟了杂合子表型的生物学功能[10][11][20] * 对“天花板效应”的解读：在急性加重期 患者转录本上调 有充足的药物底物进行编辑 不存在天花板效应[11] * 监管路径：可能与FDA讨论基于蛋白质水平（已超过11微摩尔阈值）的加速批准 以及针对急性加重期的验证性研究[19][25] **WVE-007 (INHBE siRNA 肥胖项目)** * 核心观点：WVE-007是一种非肠促胰岛素机制的肥胖疗法 通过抑制INHBE/激活素E靶点 促进健康减脂（减少脂肪 保留肌肉） 并可能用于GLP-1药物的维持治疗[28][30][35] * 关键论据： * 基于人类遗传学：INHBE功能缺失突变与低腰臀比、改善的脂质谱以及较低的2型糖尿病和心血管疾病风险相关[28][29] * 临床前数据：单次给药可实现大于70%的蛋白抑制 减重效果与司美格鲁肽相似 但全部为脂肪减少 无瘦体重损失 且与GLP-1联用可加倍减重[30][31] * 临床进展：在健康志愿者研究中 240毫克剂量组实现75%的激活素E蛋白敲低 400毫克剂量组达到85% 数据安全监测委员会已批准600毫克剂量探索[32] * 给药频率优势：凭借其化学平台和siRNA特性 有望实现一年一次或两次的皮下给药 具有生产和患者依从性优势[34][38][40] * 未来计划：本季度公布3个月数据（体重、体成分DEXA、代谢生物标志物） 明年第一季度公布240毫克剂量6个月数据（对标司美格鲁肽的减脂效果）和400毫克剂量3个月数据[44][45] **竞争格局与平台优势** * **AATD领域**：公司强调其疗法与竞争对手的差异化 包括使用GalNAc递送（非LNP）避免肝损伤风险、皮下给药（非静脉）、RNA编辑的高特异性（无旁观者编辑或indels）以及持久的疗效[21][22][23] * **肥胖领域**：公司认为其siRNA化学平台提供了比其他化学修饰的siRNA更深入、更持久的靶点抑制能力 这是抑制INHBE靶点所必需的[29] * **平台技术**：公司展示了其平台能够在一个寡核苷酸构建体中同时实现基因沉默（如PCSK9）和上调（如LDLR）的双功能能力 为治疗 cardiometabolic diseases 提供了新思路[46][48][49] **其他重要内容** * **商业考量**：对于肥胖疗法 公司更关注其一年一次给药方案为全球超过10亿患者带来的可及性价值 而非具体定价 这为其定价和分销策略提供了灵活性[38][39] * **战略选择**：公司对WVE-007项目保持完全所有权 并计划独立推进二期研究 同时也对与拥有GLP-1药物的公司进行合作研究持开放态度[42][43] * **监管趋势**：公司注意到FDA在肥胖领域的指导草案正转向强调“健康减重” 这与WVE-007的优势相符[43]