试验结果概述 - 公司 sickle cell disease 药物 mitapivat 的 3 期临床试验（RISE UP）公布了混合性顶线结果，导致股价在午盘时暴跌50% [1] - 该试验设定了两个主要终点，达到了其中一个，但未达到另一个 [2] 试验具体数据 - 试验在提高平均血红蛋白水平的主要终点上取得了统计学显著结果，治疗组有40.6%的患者产生应答，而安慰剂组仅为2.9% [3] - 试验在降低镰状细胞疼痛危象（SCPCs）方面未能达到统计学显著差异，治疗组年发生率为2.62次，安慰剂组为3.05次 [3] 公司后续计划 - 公司管理层强调了该药物的“抗溶血特性”价值，计划与美国食品药品监督管理局（FDA）进行沟通 [5] - 公司计划在2026年第一季度提交该药物的上市申请 [5][7]

RISE UP三期临床试验核心结果 - 试验达到血红蛋白应答主要终点，mitapivat组40.6%患者实现血红蛋白应答（定义为第24周至第52周平均血红蛋白较基线增加≥1.0 g/dL），安慰剂组为2.9%，具有统计学显著改善（p<0.0001）[1][2][12] - 在镰状细胞疼痛危象年化发生率主要终点上，mitapivat显示出改善趋势但未达到统计学显著性，mitapivat组年化发生率为2.62，安慰剂组为3.05（p=0.1213）[2][12] - 试验完成率高，mitapivat组87.0%（120/138）患者完成52周双盲治疗期，安慰剂组为81.2%（56/69）[6] 关键次要终点结果 - mitapivat在第24周至第52周平均血红蛋白浓度变化方面显示出统计学显著改善，mitapivat组增加7.69 g/L，安慰剂组增加0.26 g/L（p<0.0001）[3][12] - 间接胆红素水平（溶血标志物）显著改善，mitapivat组降低-16.03 µmol/L，安慰剂组增加0.88 µmol/L（p<0.0001）[3][12] - 患者报告结局测量信息系统疲劳评分关键次要终点未达到统计学显著性，mitapivat组变化为-2.72，安慰剂组为-2.25（p=0.7112）[3][12] 血红蛋白应答者亚组分析 - 血红蛋白应答者在mitapivat组中显示出镰状细胞疼痛危象年化发生率临床意义改善，应答者为2.20，无应答者为2.98（率比0.74）[12] - 血红蛋白应答者住院年化频率为1.16，无应答者为1.76（率比0.66）[12] - 血红蛋白应答者疲劳评分平均变化为-5.19，超过-4.1的临床意义变化阈值[13] 安全性概况 - 安全性特征与既往mitapivat镰状细胞病试验一致，mitapivat组97.1%患者报告不良事件，安慰剂组为98.6%[19] - 严重治疗期出现的不良事件发生率mitapivat组为20.3%，安慰剂组为29.0%[19] - 治疗相关不良事件导致停药率mitapivat组为4.3%，安慰剂组为2.9%[19] 监管与商业化计划 - 公司计划在2026年第一季度与美国FDA进行预补充新药申请会议后提交mitapivat治疗镰状细胞病的上市申请[15] - 公司计划在2025年12月初获得PYRUKYND®（mitapivat）治疗地中海贫血的美国潜在批准[16] - 为最大化PYRUKYND地中海贫血美国商业化推出并保持强劲财务地位，公司将采取积极措施减少运营支出[16] 试验设计与背景 - RISE UP三期试验为全球性、双盲、随机、安慰剂对照研究，入组207名16岁及以上镰状细胞病患者[6][21] - 患者按2:1比例随机分配接受每日两次口服mitapivat（100 mg）或匹配安慰剂[21][22] - 试验包括52周双盲期和216周开放标签扩展期，174/176名完成双盲期患者选择进入扩展期[6][8][22]

核心观点 - Fulcrum Therapeutics报告了PIONEER试验12 mg剂量组的积极结果 显示pociredir在镰状细胞病(SCD)治疗中具有显著临床意义 [2] - Pociredir表现出强大的胎儿血红蛋白(HbF)诱导能力 平均绝对HbF增加8 6% 从基线7 6%提升至16 2% 7/16患者达到HbF>20%水平 [1][4] - 观察到全细胞性HbF诱导 F细胞比例从34%提升至67% 同时溶血标志物改善 总血红蛋白平均增加0 9 g/dL [1][4] - 50%患者(8/16)在12周治疗期内未报告血管闭塞危象(VOC) 显示出减少疼痛危象的趋势 [4][10] - Pociredir安全性良好 无治疗相关严重不良事件 所有治疗相关不良事件均为1级 [1][5][10] 临床数据 HbF诱导效果 - 12周治疗后平均绝对HbF增加8 6% 从7 6%升至16 2% 7/16患者达到>20% HbF水平 [1][4] - F细胞比例从基线34%显著提升至67% 表明全细胞性HbF诱导 [1][4] - HbF水平>20%与90%患者年度零VOC相关 基于公司真实世界数据分析 [4] 血液学改善 - 间接胆红素平均降低37% 乳酸脱氢酶(LDH)降低28% [10] - 红细胞分布宽度降低27% 显示红细胞群体更均匀 [10] - 网织红细胞计数降低30% 显示骨髓功能改善 [10] - 总血红蛋白从7 8 g/dL增至8 7 g/dL 平均增加0 9 g/dL [4][10] VOC减少 - 8/16患者(50%)在12周治疗期内未报告VOC [10] - 与入组前6-12个月相比 VOC发生率呈下降趋势 [4][10] 药物特性 - Pociredir是口服EED抑制剂 通过下调BCL11A等胎儿珠蛋白抑制因子来增加HbF [9] - 已获得FDA快速通道资格和孤儿药认定 用于SCD治疗 [11] - 每日一次口服给药 具有改变SCD治疗模式的潜力 [3][9] 试验设计 - 数据来自PIONEER 1b期试验12 mg剂量组(队列3b) 16例患者 [6] - 截至2025年6月26日数据截止 已完成12周治疗期 [10] - 累计135例成人接受pociredir治疗 包括32例SCD患者接受长达12周治疗 [10] 行业背景 - SCD是由HBB基因突变引起的遗传性红细胞疾病 导致异常血红蛋白聚合 [12] - 患者面临贫血 疼痛危象 多器官损伤和预期寿命缩短等严重临床后果 [3][12] - HbF能直接干扰镰状血红蛋白聚合 具有保护作用 遗传性持续性HbF患者基本不受疾病影响 [3][12]

文章核心观点 - 公司宣布美国专利局基于临床前数据授予其主要化合物马赛替尼治疗镰状细胞病的专利许可，该专利保护期至2040年11月，马赛替尼有望成为治疗镰状细胞病及其严重并发症的新策略 [1] 镰状细胞病行业情况 - 镰状细胞病是一组遗传性红细胞疾病，全球数百万患者受影响，虽过去20年预期寿命有所增加，但急慢性并发症仍导致共病、高社会负担和过早死亡，约1.1%的夫妇有生育血红蛋白疾病孩子的风险，每1000次怀孕中有2.3次受镰状细胞病影响，每年约30万儿童出生患病，预计到2050年达40万，美国超10万患者，法国约2.6万患者 [6] - 镰状细胞病严重形式占比约65%，是重大公共卫生挑战且导致早逝，现有治疗方法如基因疗法受限，标准治疗包括红细胞输血和羟基脲治疗，但仍有大量未满足需求 [3] 马赛替尼治疗镰状细胞病优势 - 马赛替尼在镰状细胞病治疗领域独特，无其他开发药物靶向肥大细胞，是治疗镰状细胞病及其严重并发症急性胸综合征的有前景新策略 [2] - 肥大细胞是马赛替尼主要靶点，在镰状细胞病严重形式及其并发症中起关键作用，马赛替尼在镰状细胞病小鼠模型中显示出生存益处，且能保护小鼠免受急性肺损伤和肥大细胞浸润 [4] - 马赛替尼是KIT、LYN和FYN三种主要激酶的抑制剂，这三种激酶参与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活 [8] 马赛替尼临床开发情况 - 马赛替尼在镰状细胞病的临床开发是SICKMAST合作项目的一部分，项目获920万欧元资助，旨在通过2期临床试验证明马赛替尼对镰状细胞病急慢性并发症的疗效，巴黎公共援助医院将赞助这些2期研究，公司主要负责供应药物和监测药物警戒数据，若2期成功，公司可自行开展潜在的3期开发 [5] 公司概况 - 公司成立于2001年，是一家专注于蛋白激酶抑制剂研发和商业化的制药公司，项目针对医疗需求未满足的疾病，公司主要化合物马赛替尼已在兽医学注册，并在人类医学的肿瘤学、神经疾病、炎症疾病和病毒疾病领域开展开发，公司总部位于法国巴黎，在泛欧证券交易所上市 [12][13]