研究核心发现 - 阿尔茨海默病中与认知障碍最密切相关的病理负担是tau蛋白而非β-淀粉样蛋白斑块 [2] - 可溶性tau蛋白而非神经原纤维缠结与阿尔茨海默病患者的临床进展速度关联最为紧密 [2] - 阿尔茨海默病患者来源的高分子量tau蛋白会损害海马体神经元的爆发式放电 [3][5] - 该发现揭示了tau蛋白依赖性认知衰退的细胞机制并提示高分子量tau蛋白亚型可作为治疗靶点 [3][5] 疾病机制研究 - tau蛋白会选择性削弱大脑海马体CA1神经元的复杂尖峰爆发式放电这是支撑学习与记忆的基础细胞机制 [5] - 爆发式放电功能障碍与海马体网络活动改变相关并伴随着CaV2.3钙离子通道神经元表达的减少 [5] - 研究通过体内Neuropixels记录技术和膜片钳技术证实tau蛋白的损害作用独立于β-淀粉样蛋白 [5] 行业活动信息 - 行业将举办线上讲座系统阐释tau蛋白的结构特征生物学功能及其在阿尔茨海默病中的致病机制 [8] - 讲座将探讨tau蛋白在诊断与靶向治疗中的应用进展以及研究领域的关键挑战与创新方向 [8]

技术突破核心 - 研究团队在《自然》期刊发表论文，提出利用邻近标记反应精准构建人造抗原的新方法，建立了名为PATCH的肿瘤免疫治疗技术[2][3] - 该技术核心是构建一种可通过红光或超声波响应激活的工程化纳米酶，能够催化含人工抗原的探针与肿瘤细胞表面蛋白共价连接，形成高密度抗原簇[3][7] - PATCH技术旨在解决现有免疫治疗面临的抗原异质性和非特异性两大挑战[6] 技术机制与验证 - 工程化纳米酶被靶向递送至肿瘤细胞表面后，通过外部红光或超声进行精准无创的局部激活，催化反应在纳米级范围内快速大量进行[7] - 原位构建的人工抗原簇可作为免疫细胞的超级信标，通过靶向FITC人工抗原的双特异性T细胞结合器高效招募并聚集T细胞受体，强力激活T细胞[7] - 在多个小鼠实体肿瘤模型和临床来源组织样本中验证，PATCH治疗可快速安全有效清除已有肿瘤，并引发全身性免疫激活与长期免疫记忆[9] 应用优势与前景 - PATCH技术高效扩增解决了天然抗原异质性问题，使T细胞充分激活，癌细胞被有效清除[10] - 光声可控的反应使人工抗原生成具有组织选择性，仅在病灶部位反应，避免了靶向天然抗原时对健康组织的毒性[10] - 该研究是材料科学、化学生物学和免疫学等多学科交叉的有机结合，未来将继续拓展其转化应用可能性，并升级纳米酶标记系统[10]

模型技术特点 - 专为蛋白质工程设计GPT-4o微型版本 具备广泛生物学知识基础和技能 注重可控性和灵活性以支持高级应用场景 [7][8] - 基于GPT-4o精简版初始化 在蛋白质序列 生物文本和标记化3D结构数据集训练 添加文本描述 同源序列和蛋白质相互作用等额外上下文信息 [9] - 处理具有内在无序区域蛋白质与处理结构化蛋白质同样有效 对不稳定蛋白质如山中伸弥因子特别有用 [11] - 输入长达64000个token超长提示时 模型可控性和输出质量持续提升 上下文长度在蛋白质序列模型中前所未有 [14][15] - 在更大数据集训练模型遵循scaling laws 困惑度和下游蛋白质基准测试表现提升 [15] 蛋白质设计突破 - 重新设计山中伸弥因子变体 干细胞重编程标记物表达量提升50倍以上 增强DNA损伤修复能力 [2][17] - 超过30%模型生成序列与野生型SOX2平均存在超过100个氨基酸差异 但表达关键多能性标志物表现更优 传统方法命中率低于10% [27][28] - 模型生成14种KLF4变体表现优于最佳组合方案 命中率接近50% [32] - 最优RetroSOX与RetroKLF变体组合使用时 晚期多能性标志物出现时间比野生型OSKM组合提前几天 [34] - 在mRNA递送方法和间充质干细胞测试中 仅7天内超过30%细胞表达关键多能性标志物 第12天出现大量iPSCs形态细胞团簇 [38] - 超过85%细胞激活关键干细胞标志物内源性表达 衍生iPSCs成功分化为所有三个原始胚层 [39][40] - 单克隆iPSC系经数代培养后确认健康核型和基因组稳定性 持续超越标准因子生成iPSC系基准 [41][42] 应用与验证 - 发现已在多个供体 细胞类型和递送方法中验证 确认衍生iPSC系全多能性和基因组稳定性 [4][18] - RetroSOX/KLF组合处理细胞γ-H2AX强度显著低于标准OSKM 在减少DNA损伤方面比原始山中伸弥因子更有效 [46][47] - 工程化变体改善细胞衰老核心标志 为改进细胞再生和未来疗法提供潜在途径 [49] - 山中伸弥因子用于治疗失明药物 逆转糖尿病 治疗不孕不育和解决器官短缺问题 [19] 行业影响 - 直接优化蛋白质序列非常困难 SOX2包含317个氨基酸 KLF4有513个氨基酸 可能变体数量达10^1000量级 [22] - 传统定向进化筛选方法每次只能突变少数残基 仅探索极小设计空间 15年研究仅产生与天然SOX相差5个残基变体 [22] - AI指导蛋白质设计显著加速干细胞重编程研究进程 综合高命中率 深度序列编辑和标志物提前表达等证据 [43] - 模型在所有候选蛋白中产生最佳变体 提出更多多样化序列同时保持比人类科学家基准更高命中率 [50]