编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在复杂生物体系中实现精确且可控的化学反应一直是化学生物学领域的重要挑战。 邻近标记 （ proximity labeling ） 作为一项新兴技术，通过酶催化生成高活性 的反应中间体，从而对邻近的生物大分子或细胞进行选择性标记。 过去十年间，该策略已被全球众多实验室广泛应用，主要作为揭示生物过程的研究工具。从反应原理上看，邻近标记并不必然局限于以生物素分子为底物；其所 依赖的活性中间体理论上也可扩展至其他应用领域，但这一方向迄今仍缺乏深入探索。同时，如何在活体环境中构建更为稳定、高效的 化学 反应平台，仍然是未 来发展的关键 难题 。 2025 年 9 月 10 日，中国科学院分子细胞卓越创新中心 韩硕 研究员团队联合复旦大学附属中山医院 高强 教授团队，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题 为： Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling 的研究论文。 该研究提出了 利用 邻近标记反应 精准构建 人造抗原 的概念，在小鼠肿瘤模型与病人来源组织中建立了基于空间特异扩增抗原的肿瘤 ...

模型技术特点 - 专为蛋白质工程设计GPT-4o微型版本 具备广泛生物学知识基础和技能 注重可控性和灵活性以支持高级应用场景 [7][8] - 基于GPT-4o精简版初始化 在蛋白质序列 生物文本和标记化3D结构数据集训练 添加文本描述 同源序列和蛋白质相互作用等额外上下文信息 [9] - 处理具有内在无序区域蛋白质与处理结构化蛋白质同样有效 对不稳定蛋白质如山中伸弥因子特别有用 [11] - 输入长达64000个token超长提示时 模型可控性和输出质量持续提升 上下文长度在蛋白质序列模型中前所未有 [14][15] - 在更大数据集训练模型遵循scaling laws 困惑度和下游蛋白质基准测试表现提升 [15] 蛋白质设计突破 - 重新设计山中伸弥因子变体 干细胞重编程标记物表达量提升50倍以上 增强DNA损伤修复能力 [2][17] - 超过30%模型生成序列与野生型SOX2平均存在超过100个氨基酸差异 但表达关键多能性标志物表现更优 传统方法命中率低于10% [27][28] - 模型生成14种KLF4变体表现优于最佳组合方案 命中率接近50% [32] - 最优RetroSOX与RetroKLF变体组合使用时 晚期多能性标志物出现时间比野生型OSKM组合提前几天 [34] - 在mRNA递送方法和间充质干细胞测试中 仅7天内超过30%细胞表达关键多能性标志物 第12天出现大量iPSCs形态细胞团簇 [38] - 超过85%细胞激活关键干细胞标志物内源性表达 衍生iPSCs成功分化为所有三个原始胚层 [39][40] - 单克隆iPSC系经数代培养后确认健康核型和基因组稳定性 持续超越标准因子生成iPSC系基准 [41][42] 应用与验证 - 发现已在多个供体 细胞类型和递送方法中验证 确认衍生iPSC系全多能性和基因组稳定性 [4][18] - RetroSOX/KLF组合处理细胞γ-H2AX强度显著低于标准OSKM 在减少DNA损伤方面比原始山中伸弥因子更有效 [46][47] - 工程化变体改善细胞衰老核心标志 为改进细胞再生和未来疗法提供潜在途径 [49] - 山中伸弥因子用于治疗失明药物 逆转糖尿病 治疗不孕不育和解决器官短缺问题 [19] 行业影响 - 直接优化蛋白质序列非常困难 SOX2包含317个氨基酸 KLF4有513个氨基酸 可能变体数量达10^1000量级 [22] - 传统定向进化筛选方法每次只能突变少数残基 仅探索极小设计空间 15年研究仅产生与天然SOX相差5个残基变体 [22] - AI指导蛋白质设计显著加速干细胞重编程研究进程 综合高命中率 深度序列编辑和标志物提前表达等证据 [43] - 模型在所有候选蛋白中产生最佳变体 提出更多多样化序列同时保持比人类科学家基准更高命中率 [50]