文章核心观点 - PD-1抑制剂（以百时美施贵宝的欧狄沃和默沙东的可瑞达为代表）的诞生彻底改写了晚期癌症治疗格局，并引发了一场持续十年的商业与科学竞争 [1] - 默沙东的可瑞达凭借在2016年非小细胞肺癌关键临床试验中的精准策略实现逆转，最终超越欧狄沃，于2024年以295亿美元销售额登顶全球“药王” [21] - 中国市场已成为PD-1抑制剂竞争最激烈的“红海”，本土药企通过国家医保谈判大幅降价，重塑了市场格局 [30][31] - 行业未来面临专利悬崖与新一代疗法的挑战，2028年可瑞达专利到期将引发冲击，而中国创新药企如康方生物已通过双特异性抗体在头对头临床试验中击败可瑞达，预示着治疗范式可能向双抗和联合疗法演进 [32][33][35] 免疫治疗的科学溯源与理论奠基 - 肿瘤免疫治疗概念可追溯至19世纪末威廉·科利的“科利毒素”，但因认知局限而沉寂百年 [4] - 20世纪90年代，詹姆斯·艾利森发现免疫刹车CTLA-4，本庶佑发现第二个免疫刹车PD-1及其配体PD-L1 [5] - PD-L1在肺癌、卵巢癌等肿瘤组织中表达显著升高，通过与T细胞上的PD-1结合抑制免疫应答，帮助肿瘤逃逸 [6][8] - 两位科学家的发现奠定了PD-1抑制剂的理论基石：通过解除免疫刹车来对抗癌症 [10] 欧狄沃与可瑞达的诞生与早期竞争 - **欧狄沃**：研发始于2001年本庶佑与小野药品的合作，2009年百时美施贵宝以21亿美元收购Medarex获得该药物，并于2014年7月在日本率先获批，成为全球首个上市的PD-1抑制剂 [12] - **可瑞达**：其前身由Organo公司研发，历经先灵葆雅和默沙东的收购，一度被列为低优先级项目并被遗忘在冷冻库 [14] - 2010年，在百时美施贵宝公布欧狄沃的惊人数据后，默沙东重新发现了该分子 [14] - 为追赶进度，默沙东采用打破常规的“超级I期”试验（KEYNOTE-001），入组超1000名患者，最终于2014年9月在美国获批，仅比欧狄沃晚三个月 [15][16] 2016年非小细胞肺癌关键战役与格局逆转 - 2016年，欧狄沃全球销售额是可瑞达的两倍多，但非小细胞肺癌一线治疗地位的争夺成为决定性战役 [17] - **百时美施贵宝的失败**：在CheckMate-026试验中，欧狄沃针对PD-L1表达>5%的宽泛人群未能优于化疗，导致公司股价暴跌20%，市值蒸发250亿美元 [18] - **默沙东的成功**：在KEYNOTE-024试验中，可瑞达精准针对PD-L1表达>50%的高表达人群，疗效显著并获批成为一线标准疗法 [19] - 此役成为商业经典案例，证明精准策略胜过盲目野心 [20] 可瑞达登顶药王与中国市场内卷 - **可瑞达封神**：2018年与欧狄沃销售额持平，2019年实现反超 [21] - 2024年，可瑞达全年销售额达295亿美元，同比增长18%，接替修美乐成为全球新“药王” [21] - 欧狄沃2024年销售额仍维持在百亿美元级别，在胃癌、食管癌等领域保持优势 [22][23] - **中国市场**：截至2025年1月22日，全球已获批上市的15款PD-1抑制剂中，有11款来自中国 [29] - 本土“四小龙”（君实、信达、恒瑞、百济神州）竞争激烈，通过国家医保谈判将年治疗费用大幅压低至3-4万元人民币左右，迫使进口药也推出赠药计划 [30][31] - 全球范围内，处于研发状态的PD-1抑制剂总计达527款，其中299款处于临床前阶段 [26] 行业未来挑战与竞争格局演变 - **专利悬崖**：可瑞达核心专利预计2028年到期，将面临生物类似药的冲击 [32] - **默沙东的防御策略**：开发皮下注射制剂以延长独占期至2030年代，并探索与ADC或癌症疫苗的联合疗法 [32] - **新挑战者出现**：2024年5月，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗在一线肺癌III期研究中头对头击败可瑞达，将疾病进展或死亡风险降低49%（风险比0.51） [33][35] - 这标志着中国创新药首次在III期临床中正面击败全球药王，并可能预示着单靶点PD-1时代向双抗及联合治疗时代过渡 [35]

行业整体业绩表现 - 跨国药企2025年上半年业绩呈现分化态势 部分公司实现增长 部分公司面临下滑 主要受专利到期 市场竞争加剧及政策调整影响[1] - 强生以456.36亿美元总营收位居行业榜首 同比增长4.1% 是唯一突破400亿美元大关的企业[1][2] - 礼来与诺和诺德凭借GLP-1类药物实现高速增长 礼来营收282.86亿美元（+41%） 诺和诺德营收247.84亿美元（+18%）[1][2] - 罗氏营收395亿美元（+7%） 艾伯维营收287.66亿美元（+8%） 阿斯利康营收280.45亿美元（+11%） 诺华营收272.87亿美元（+13%）[2] - 默沙东营收313.35亿美元（-2%） 百时美施贵宝营收234.7亿美元（-2%） 主要受成熟产品收入下滑拖累[1][2] 企业战略调整举措 - 多家跨国药企通过优化人员结构 削减非核心业务成本改善成本结构 默沙东计划到2027年底每年节约30亿美元成本[5][8] - 百时美施贵宝自2024年4月起实施七轮裁员 累计裁员1223人[7] - 企业密集终止临床研发管线 默沙东终止MK-1308等4个II/III期临床研究 礼来终止4个临床项目 辉瑞终止8个临床项目包括GLP-1项目[10][11] - 跨国药企转向通过收并购布局潜力赛道 2025年上半年生物制药领域发生约32笔交易 主要集中在10-50亿美元规模[21] 核心产品表现 - GLP-1类药物成为重磅炸弹 诺和诺德三款司美格鲁肽产品合计收入180.41亿美元 占总收入超70% 其中Wegovy收入59.02亿美元（+78%）[15] - 礼来GLP-1产品Mounjaro收入90.407亿美元（+85%） 减肥版替尔泊肽Zepbound收入56.933亿美元（+223%）[16] - 肿瘤药物保持核心地位 阿斯利康肿瘤业务收入119.54亿美元（+16%） 强生肿瘤板块收入119.90亿美元（+21.1%）[16][17] - 明星产品表现突出：百时美施贵宝Opdivo收入48.24亿美元（+8%） CAR-T疗法Breyanzi收入6.07亿美元（+134%）[6][7] - 赛诺菲Dupixent收入80.15亿美元（+20.7%） 艾伯维Skyrizi收入78.48亿美元（+65.8%）[17][18] 专利悬崖与并购合作 - 2025-2030年间将有133种药品专利到期 影响超3500亿美元年销售额 欧美药企销售侵蚀规模最高可达1370亿美元[20] - 默沙东因Keytruda专利2028年到期面临最大风险敞口 辉瑞 强生和诺华也将面临严重仿制药侵蚀[20] - 中国创新药License-out交易持续升温 2025年上半年达72笔交易 总金额600亿美元 较2024年全年高出16%[21] - 跨国药企加速通过并购补位增长缺口 诺华上半年完成两笔收购总金额47.75亿美元 礼来13亿美元收购Verve 赛诺菲95亿美元收购Blueprint[21] 区域市场策略 - 跨国药企需制定灵活的本土化市场策略适应不同区域政策环境 在中国市场面临集采 医保控费等政策压力[13] - 赛诺菲优化中国市场布局 停止新型降脂药波立达在中国市场的推广[8] - 企业将研发重点转向投资回报率更高 市场认可度更强的管线 在中国市场产品必须具备绝对优势否则难敌本土企业[9][13]