撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 大脑健康 与 骨骼稳态 密切相关。骨骼衰老的特征是骨形成不足和骨髓脂肪过多，但大脑是否导致了这种 骨脂失衡 （ bone-fat imbalance ） ，目前仍不得而 知。 在这项最新研究中，研究团队发现，衰老的大脑神经元 （主要是海马体和大脑皮层中的神经元） 会产生过量的 WDFY1 蛋白，并通过 细胞外囊泡 （EV） 将其转 运到 骨骼 中，进而导致 骨脂失衡 （ bone-fat imbalance ） 和 骨质疏松 （ osteoporosis ） 。 研究团队进一步证实，大脑中 Wdfy1 基因表达增加会导致骨骼过早衰老。相反，在整个大脑、海马体或神经元中抑制 Wdfy1 基因表达 ，在神经元中敲除 Wdfy1 基因，以及选择性抑制神经元的细胞外囊泡释放，均可改善骨骼健康。 从机制上来说，WDFY1 与 R etromer 复合体结合，促进组织蛋白酶 D （ cathepsin D ） 和过氧化还原酶-2 （ peroxiredoxin 2 ） 从 内体向高尔基体的 再循 环，从而抑制成骨作用并促进脂肪生成。 总的来说，该研究揭示了衰老大脑神经元的细胞外囊泡 ...

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]