公司核心产品临床数据更新 - 公司公布了其首创的、靶向突变钙网蛋白（mutCALR）的单克隆抗体INCA033989的两项1期研究的最新临床数据，这些数据在2025年美国血液学会年会上以口头报告形式发布[1] - 数据截止日期为2025年9月25日，研究聚焦于对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带CALR突变的原发性血小板增多症患者[1][3] - 公司研发总裁表示，这些数据为INCA033989为高危CALR突变ET患者提供疾病修正的潜力提供了更多证据[2] 产品疗效数据 - 在接受INCA033989治疗的55名ET患者中，所有剂量水平均观察到血小板计数的快速且持久的正常化，更高剂量下反应更佳[3] - 在起始剂量为400至2500毫克的30名患者中，90%达到了血液学反应，其中83.3%达到了完全血液学反应，46.4%达到了持久（12周）的完全血液学反应[3] - 在较低剂量（24至250毫克）的25名患者中，88%达到了血液学反应，其中68%达到完全血液学反应，44%达到持久的完全血液学反应[3] - 分子反应方面，在有基线后VAF测量的ET患者中，96.2%出现了突变CALR等位基因频率的降低，其中52%实现了VAF最佳降低25%，31%实现了VAF最佳降低50%[4] - 突变CALR VAF的降低在3至6个月内观察到，并在大多数患者中持续维持，更高剂量的INCA033989观察到更深、更一致的VAF降低[4] - 探索性分析显示，INCA033989减少了循环中的突变CALR阳性造血干细胞和祖细胞以及骨髓中的突变CALR阳性血小板生成细胞（巨核细胞），并改善了巨核细胞增生[5] 产品安全性数据 - 安全性分析显示，INCA033989在所有剂量组（24至2500毫克）中耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性[6] - 仅有1名患者因治疗中出现的不良事件（TEAE）而中止治疗，报告了1次因TEAE导致的剂量减少和1次输注中断，未达到最大耐受剂量[6] - 在55名患者中，53名报告了TEAE，其中36名与治疗相关，最常见的TEAE为疲劳（30.9%）、头痛（27.3%）、上呼吸道感染（27.3%）和贫血（20%）[6] - 5名患者（分别占3.6%和7.3%）出现了大于3级的贫血和/或中性粒细胞减少TEAE，未观察到大于3级的血小板减少TEAE[6] 产品开发进展与市场定位 - INCA033989近期被美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认定，用于治疗对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带1型CALR突变的ET患者[8] - 公司计划为1型和非1型CALR突变患者开发INCA033989，并计划在与监管机构讨论后，于明年上半年启动一项注册性项目，评估对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的、携带1型或非1型CALR突变的ET患者[8] - 外部专家指出，约25%至35%的ET患者为突变CALR表达型，而当前治疗具有广泛的骨髓抑制作用，非突变靶向性，且在降低突变CALR等位基因频率方面疗效有限[7] - 专家认为这些数据表明INCA033989可能提供一种新的治疗方法，通过选择性靶向mutCALR，实现快速持久的血液学反应，同时为对既往细胞减灭疗法耐药或不耐受的ET患者保持安全性和耐受性[7] 疾病背景与市场潜力 - 原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是由于骨髓中血细胞生成异常导致血小板计数持续升高，患者面临血栓和出血风险增加，部分患者可能随时间进展为骨髓纤维化或急性白血病[10] - 钙网蛋白基因的体细胞突变可导致骨髓增殖性肿瘤，在ET和骨髓纤维化这两种MPN中，mutCALR驱动了25-35%的病例[10] - 公司处于为mutCALR ET或MF患者开发仅靶向恶性细胞、不伤害正常细胞的新型疗法的前沿，INCA033989是其中一种首创的、mutCALR特异性疗法[11] 临床试验项目概况 - INCA033989的临床试验项目包括两项多中心、开放标签的1期研究，正在评估INCA033989在约455名患有mutCALR表达型MPN的成年患者中的安全性、耐受性和疗效，这些疾病包括ET和骨髓纤维化[12] - 研究的主要终点是通过出现剂量限制性毒性、治疗中出现的不良事件以及导致剂量调整或中止的TEAE的参与者数量来衡量[13] - 次要终点包括反应率、ET总症状评分的平均变化、实现脾脏体积缩小的MF患者百分比、MF患者贫血反应、疾病相关等位基因负荷的平均变化以及各种药代动力学指标[13]

核心事件 - 美国食品药品监督管理局授予Incyte公司旗下在研、首创、靶向突变CALR的单克隆抗体INCA033989突破性疗法认定 用于治疗原发性血小板增多症患者 [1] - 目标患者群体为携带1型CALR突变 且对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的患者 [1] 突破性疗法认定的意义 - 该认定旨在加速针对严重或危及生命疾病的药物的开发和审评 授予早期临床证据表明药物可能在一个或多个重要临床指标上显著优于现有疗法的药物 [2] - 获得该认定的药物将获得美国食品药品监督管理局高级管理人员更深入的指导和机构支持 [2] INCA033989的临床数据（原发性血小板增多症） - 美国食品药品监督管理局的决定基于提交时已有的INCA033989在携带1型CALR突变的原发性血小板增多症患者中的早期I期数据 [3] - 2025年欧洲血液学协会大会上公布的初步结果显示 该候选药物耐受性良好 并在所有测试剂量下均显示出快速且持续的血小板计数正常化 在更高剂量水平观察到更强的反应 [3] 疾病背景与市场潜力 - 原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增殖性肿瘤 是一种罕见的血癌 其特征是骨髓持续过度生产血小板 [4] - CALR突变是第二常见的驱动疾病变异 见于约25%的原发性血小板增多症患者 [4] - 其中 约55%的CALR突变病例中存在52-bp的1型CALR缺失 该亚型在所有原发性血小板增多症患者中与向骨髓纤维化进展的最高风险相关 [4] INCA033989的临床数据（骨髓纤维化） - 公司公布了INCA033989用于治疗已进展为骨髓纤维化的表达突变CALR的骨髓增殖性肿瘤患者的两项I期研究剂量递增部分的更新结果 [7] - 数据显示 INCA033989在CALR突变骨髓纤维化患者中 无论是作为单药治疗还是与Jakafi联合治疗 均带来了快速且有意义的临床获益 [7] - 治疗导致显著的脾脏体积缩小 广泛的症状改善 以及值得注意的贫血反应 包括在未使用过JAK抑制剂的患者以及对既往JAK疗法耐药或不耐受的患者中 [8] - 大多数患者还表现出突变CALR变异等位基因频率的降低 探索性骨髓检查结果与疾病修正活性一致 [8] - 该抗体在宽泛的剂量范围内耐受性良好 未出现剂量限制性毒性 也未达到最大耐受剂量 进一步证实了其良好的安全性 [8] 公司现有产品与市场表现 - Incyte公司的Jakafi是一种美国食品药品监督管理局批准的JAK1/JAK2抑制剂 适用于对羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症成人患者 以及中危或高危骨髓纤维化成人患者 [9] - 过去一年 Incyte公司股价上涨了42.2% 而同期行业增长率为9.3% [5] 后续开发计划 - Incyte公司计划在2026年年中启动INCA033989的关键性III期注册项目 [10] - 该项目将评估该疗法在对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的1型和非1型CALR突变患者中的疗效 从而扩大其在原发性血小板增多症患者群体中的潜在覆盖范围 [10] - 此步骤将在预计于明年上半年达成的监管协调之后进行 标志着该计划临床开发路线图上的一个关键里程碑 [12]

公司：Incyte (NasdaqGS:INCY) 药物：INCA033989 (简称 989 或 9A9) 核心观点与论据 **1 药物定位与潜力** * 药物INCA033989是一种首创的、针对突变CALR蛋白的特异性抗体疗法，用于治疗骨髓增殖性肿瘤[5] * 公司认为该药物不仅有望重新定义MPN患者（特别是骨髓纤维化和原发性血小板增多症）的治疗标准，更可能改变治疗目标，即从症状改善转向真正的疾病根除潜力[2] * 该药物是Incyte公司计划在本十年末为所有MPN患者提供靶向疗法的第一步[5] **2 关键临床数据（骨髓纤维化）** * **耐受性**：在复发/难治性MF患者中，单药治疗显示出“超级耐受性”，无剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量[19][31][58] * **患者保留率**：单药治疗组86.5%的患者仍在研究中，联合治疗组为85%[20][31] * **脾脏反应**： * 单药治疗：在24周时，42%的患者达到脾脏体积减少≥25%，33%达到减少≥35%[22][59] * 联合治疗（与鲁索替尼）：最佳反应时，65%的患者达到SVR25，47%达到SVR35[30] * **症状改善**： * 单药治疗：93%的患者症状改善，24周时39%达到总症状评分减少≥50%[24][59] * 联合治疗：81%的患者症状改善，24周时33%达到TSS50[30] * **贫血获益**： * 单药治疗：根据ELN/IWG 2024标准，56%的可评估患者达到贫血反应（包括40%的主要反应）[25][61] * 血红蛋白改善在基线贫血患者中尤为显著[25] * **分子反应**：90%的患者有基线后VAF评估，其中10%的患者VAF减少≥25%[27] **3 关键临床数据（原发性血小板增多症）** * **快速起效**：仅经过两个治疗周期（两次输注），中位血小板计数就从约1000迅速恢复正常范围[41] * **分子反应**：在ET患者中观察到突变CALR VAF的快速下降，在高剂量组和获得持久血液学反应的患者中更为一致[42] * **监管进展**：公司宣布已获得FDA针对1型突变ET患者的突破性疗法认定[6] **4 转化医学与疾病修饰潜力** * **作用机制**：抗体通过破坏突变CALR蛋白与MPL受体形成的异源二聚体，导致复合体内化和降解，从而抑制致癌驱动信号[5] * **靶向细胞**：药物直接靶向表达TPO受体的干细胞（癌症起始和维持细胞）和巨核细胞系细胞（纤维化和炎症的关键驱动因素）[46] * **克隆反应**： * 治疗导致外周血中突变CD34阳性干细胞和祖细胞比例迅速下降[50] * 骨髓中突变CALR阳性巨核细胞显著减少，野生型巨核细胞比例增加[52] * 贫血反应的改善与循环中非典型突变CALR阳性红系祖细胞的清除相关，同时骨髓中CD71阳性红系祖细胞增加，表明健康造血功能的恢复[53][54] * **对共存突变的影响**：治疗也观察到对共存高风险突变（如ASXL1, EZH2, TP53）克隆的减少，即使是在具有高克隆复杂性的患者中[54][143] **5 下一步开发计划** * **ET**：基于突破性疗法认定，计划在2026年年中启动针对二线ET患者的III期试验，初期使用每两周一次的静脉注射剂型[63] * **MF**：计划在2026年下半年启动针对二线MF患者的注册研究[63] * **一线MF**：目前正在招募初治MF患者进行989单药 vs 989联合鲁索替尼的随机研究，该数据（预计2026年下半年获得）将为一线关键试验设计提供依据[7][64] * **皮下制剂**：与Enable签有协议，enfuse设备将于2026年初进入ET和MF的I期临床[64] 其他重要内容 **1 疾病背景与未满足需求** * **骨髓纤维化**：在MPN中预后最差，诊断时35%的患者有贫血，且患病率随时间增加[12] * **当前治疗局限**：鲁索替尼仍是标准疗法，但一旦患者治疗失败，后续选择非常有限[14] * **突变分布**：约35%的MF患者携带CALR突变[4][57] * **未满足需求**：以SVR35作为反应指标，目前仅有约三分之一的MF患者能从现有疗法中获益[57] **2 剂量探索与未来考量** * **剂量范围广**：研究探索了从24毫克到2500毫克的广泛剂量范围，部分原因是早期对可能引起严重血细胞减少的假设性担忧，但该情况并未发生[18][140] * **剂量反应**：尽管数据受多种因素（剂量、治疗时间、突变类型、鲁索替尼洗脱期）影响，但有证据表明更高剂量可能对非1型突变患者更有效[31][109] * **给药频率**：目前为每两周一次静脉输注，由于抗体半衰期短，尚未探索更低频率的给药，但可能考虑作为维持疗法[87][88] **3 安全性特征** * **总体良好**：治疗相关不良事件发生率为57%，3/4级为30%，严重不良事件为5%[19] * **肝功能异常**：11例患者出现AST升高，其中9例缓解，1例2级，1级异常在数据截止时持续[20] * **背景与解释**：许多MF患者因髓外造血存在基线肝功能异常，观察到的转氨酶升高可能与此背景及治疗引起的炎症反应有关，且无证据表明是药物直接肝毒性[132][133] **4 市场与开发策略** * **患者群体**：美国约有25,000名MF患者，其中约35%携带CALR突变[57] * **开发目标**：旨在开发用于所有突变类型的989，而不仅仅是1型突变[68][86] * **诊断**：已与Qiagen签署伴随诊断协议[165] * **一线ET潜力**：公司认为如果药物获批用于二线ET，将有巨大压力使患者从羟基脲转向这种疾病修饰疗法，但并未排除进行一线ET试验的可能性[167][168] **5 专家观点与比较** * **与鲁索替尼比较**：989在贫血改善方面显示出前所未有的效果，而鲁索替尼和momelotinib的机制不同（JAK抑制 vs 靶向突变蛋白）[115][117] * **与Momelotinib比较**：989的贫血改善幅度更大（56% vs momelotinib约10%的差异），且机制是恢复健康造血而非通过ACVR1途径[119] * **治疗范式转变**：专家认为鉴于989的疾病修饰潜力，未来可能更早干预，而不是像使用JAK抑制剂那样等到疾病晚期[73]

公司核心动态 - 公司旗下名为INCA033989的first-in-class单克隆抗体药物获得美国FDA授予的突破性疗法认定 [1] - 该药物靶向突变CALR [1] - 该新闻发布于美国血液学会年会背景下 [1] 产品管线进展 - 产品INCA033989是一种靶向突变CALR的单克隆抗体 [1] - 该产品属于first-in-class类别 [1]

核心观点 - Incyte公司公布了其首创靶向药物INCA033989在治疗表达突变钙网蛋白（mutCALR）的骨髓增殖性肿瘤（MPNs）中的积极初步临床数据，数据显示该药物作为单药或与ruxolitinib联合治疗骨髓纤维化（MF）患者，在脾脏体积缩小、症状改善、贫血应答以及降低突变等位基因频率（VAF）方面均表现出显著疗效，且耐受性良好 [1][2][3] - 基于这些积极数据，公司计划在2026年启动针对骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）的注册性临床项目，旨在为整个MPN疾病谱系的患者提供新的靶向治疗方案 [2][8] 药物与临床数据 - **药物机制**：INCA033989是一种首创的、靶向突变钙网蛋白（mutCALR）的单克隆抗体，旨在仅靶向恶性细胞，不影响正常细胞 [1][10] - **研究设计**：两项多中心、开放标签的1期研究（INCA33989-101和INCA33989-102）正在评估INCA033989单药及与ruxolitinib联合治疗约455名成年mutCALR阳性MPN（包括MF和ET）患者的安全性、耐受性和有效性 [11] - **单药治疗疗效**： - 在可评估的所有MF患者（n=36）中，第24周时41.7%（15/36）达到脾脏体积缩小25%（SVR25），33.3%（12/36）达到脾脏体积缩小35%（SVR35）[5] - 在未接受过JAK抑制剂治疗的MF患者中，71.4%（5/7）达到SVR25，57.1%（4/7）达到SVR35 [5] - 在JAK抑制剂耐药或不耐受的MF患者中，34.5%（10/29）达到SVR25，27.6%（8/29）达到SVR35 [5] - 超过一半（56%；14/25）的可评估贫血MF患者出现贫血应答，其中40%（10/25）达到主要应答 [5] - 绝大多数（93.3%；42/45）接受治疗的患者症状得到改善，60%（27/45）达到最佳总症状评分（TSS）降低50%（TSS50），第24周时39.4%（13/33）的患者达到TSS50 [5] - 大多数患者（89.4%；42/47）的mutCALR VAF降低，10.6%（5/47）达到VAF最佳降低25% [5] - **联合治疗疗效**： - 在INCA033989与ruxolitinib联合治疗的可评估MF患者（n=12）中，第24周时50%（6/12）达到SVR25，25%（3/12）达到SVR35 [5] - 大多数联合治疗患者（81.3%；13/16）症状改善，第24周时33.3%（3/9）达到TSS50 [5] - **探索性生物标志物分析**： - INCA033989降低了循环中的mutCALR阳性造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及骨髓中mutCALR阳性巨核细胞（MK），并改善了骨髓结构（野生型MK增加）[3] - 在可评估的贫血MF患者（n=12）中，骨髓中的红系祖细胞增加，这与血红蛋白升高和临床贫血应答相关 [3] - 在大多数（76.5%；39/51）存在共突变的患者中，40.5%（15/37）符合应答条件的患者达到了SVR35或贫血应答，单细胞分析显示INCA033989能一致地降低所有CALR突变克隆，无论是否存在共突变 [5] - **安全性**： - INCA033989作为单药或与ruxolitinib联合治疗，在MF患者中耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性 [4][6] - 在单药治疗组（n=52）中，86.5%（45）的患者仍在接受治疗，13.5%（7）中止治疗，仅2名患者因治疗中出现的不良事件（TEAE）中止治疗，未达到最大耐受剂量（剂量范围24至2,500毫克）[13] - 在联合治疗组（n=20）中，85.0%（17）的患者仍在接受治疗，15.0%（3）中止治疗，仅2名患者因TEAE中止治疗，未达到最大耐受剂量（剂量范围70至2,500毫克）[13] 疾病背景与市场潜力 - **疾病负担**：骨髓纤维化（MF）是MPN中最具侵袭性的类型，以骨髓纤维化、贫血和脾肿大为特征，可导致衰弱症状和死亡率增加 [7] - **靶点重要性**：mutCALR驱动了25-35%的原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）病例 [9] - **监管进展**：美国FDA近期已授予INCA033989突破性疗法认定，用于治疗对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的携带1型CALR突变的ET患者 [8] 公司战略与后续计划 - **研发管线推进**：公司计划于2026年启动INCA033989用于治疗MF患者的注册性项目，并计划同年启动针对对至少一种细胞减灭疗法耐药或不耐受的携带1型或非1型CALR突变的ET患者的注册性项目 [2][8] - **数据发布与沟通**：公司将于2025年12月7日举办投资者活动及网络直播，讨论在ASH年会上公布的mutCALR关键数据 [9]

核心观点 - Incyte Corporation是2025年表现最佳的生物技术股之一 在肿瘤学和自身免疫疗法领域处于领先地位 通过监管批准和研发管线创新取得显著进展[1] 监管批准进展 - 2025年获得FDA批准Zynyz用于治疗鳞状细胞肛管癌[2] - 2025年获得FDA批准Monjuvi用于治疗滤泡性淋巴瘤 强化了血液肿瘤产品组合[2] 研发管线突破 - INCA033989在原发性血小板增多症中取得积极Phase 1结果 推进了骨髓增生性肿瘤领域的布局[2] - 将在2025年ESMO大会上展示两项重要资产早期数据：靶向TGFβR2×PD-1的双特异性抗体和新型KRAS抑制剂[2] KRAS研发项目 - 实验性口服抑制剂INCB161734针对G12D突变KRAS 这是最具挑战性的KRAS突变形式之一[3] - KRAS突变是最常见的癌症驱动因素 历史上难以靶向治疗[3] - Phase 1结果将在ESMO公布 可能提供首个临床概念验证 使公司成为癌症药物开发新领域的先驱[3] 市场表现 - 在肿瘤学领域表现最佳的股票中脱颖而出[3] - 被列为2025年迄今11支最佳表现生物技术股之一[1]

业绩总结 - mutCALR突变在特发性血小板增多症（ET）病例中占25%[19] - ET患者的中位生存期为20年，10年内进展为骨髓纤维化（MF）的风险为5-10%[20] - mutCALR ET患者的中位年龄为53岁，较JAK2突变患者的61岁更年轻[23] - 目前缺乏有效的疾病修饰疗法，现有治疗方法无法靶向异常克隆或疾病的潜在机制[43] 用户数据 - 在美国和欧盟28国中，ET患者总数约为245,000人，其中25%为mutCALR突变患者[139] - 在ET患者中，约有40,000人（65%）为接受细胞减灭治疗的患者[139] - 在ET患者中，约有21,000人（35%）为观察和支持治疗的患者[139] 新产品和新技术研发 - INCA033989在ET患者中显示出快速和持久的血小板计数正常化，剂量范围为24-2500 mg[95] - INCA033989选择性抑制mutCALR+ HSPCs，未影响健康细胞[94] - 研究显示，mutCALR+ VAF的平均值为30-40%[79] - INCA033989在抑制mutCALR+巨核细胞成熟方面表现出显著活性[88] 市场扩张和并购 - 预计2025年将是Incyte在产品发布、研究启动、数据发布和监管批准方面的关键年[3] - 公司计划在2026年初启动ET的注册试验[137] 未来展望 - 2025年将是定义性催化剂的一年，涉及多个临床试验数据的发布[142] - 2025年上半年将发布P3数据，涵盖肿瘤学和MPN等领域[143] - Axatilimab预计在2025年第一季度推出[143] - Ruxolitinib Cream儿童特应性皮炎的批准预计在2025年上半年完成[143] 负面信息 - 目前的治疗方法未能影响疾病的自然历史，且20-30%的患者对羟基脲（HU）和干扰素产生耐药或不耐受[33][34] - 没有观察到剂量限制性毒性，85.7%的患者出现治疗相关的不良事件[101] - 61.2%的患者经历了治疗相关的不良事件，26.5%为3级及以上[101] 其他新策略和有价值的信息 - 通过单细胞DNA测序分析，监测TPOR阳性mutCALR VAF的减少是评估疾病修饰的关键指标[65] - 在mutCALR条件性敲入小鼠模型中，INCA033989治疗导致血小板正常化和骨髓巨核细胞增生消失[94] - 参与研究的31名患者中，有20名（65%）在接受伴随细胞减压治疗（羟基脲或阿那格雷）后停止了该治疗并继续参与研究[108] - 在所有患者中，未观察到血小板减少症[108]

公司合作与股价表现 - Incyte与QIAGEN达成全球合作开发新型诊断面板用于骨髓增生性肿瘤(MPNs)治疗 股价单日上涨5.1% [1] - 合作聚焦INCA033989单抗药物 该药物针对mutCALR突变(MPNs第二大常见驱动因素) 目前处于骨髓纤维化(MF)和原发性血小板增多症(ET)早期开发阶段 [2] - QIAGEN将开发基于NGS技术的多模态检测面板 并在Illumina NextSeq 550Dx平台上完成验证 覆盖欧美及亚太市场 [3] 临床数据进展 - INCA033989在ET患者I期研究中显示：86%患者达到完全/部分血液学反应 其中82%为完全反应 89%患者mutCALR变异等位基因频率(VAF)降低 [11] - 400mg以上剂量组显示：21%患者治疗3周期后mutCALR VAF降幅超50% 单细胞DNA测序证实药物选择性靶向突变细胞且保留健康细胞 [12] - 药物耐受性良好 仅1例患者因治疗相关不良事件停药 预计2026年推进至MPNs适应症的后期开发阶段 [13] 战略价值分析 - 合作强化Incyte精准医疗布局 通过伴随诊断提升mutCALR靶向治疗的患者选择准确性 加速主要区域的市场准入 [5][6] - QIAGEN借此扩大肿瘤血液学领域伴随诊断服务范围 提升生物标志物检测的商业化价值 [7] - 年初至今Incyte股价累计上涨3.1% 跑赢行业0.9%的跌幅 [3] 行业比较 - Immunocore(IMCR)年内股价上涨17.6% 2025年每股亏损预估从1.50美元收窄至0.86美元 获Zacks Rank 1评级 [15] - Bayer(BAYRY)年内涨幅达61.3% 2025年EPS预估从1.19美元上调至1.25美元 获Zacks Rank 2评级 [16]