核心观点 - 公司Idorsia宣布其药物aprocitentan在针对慢性肾病合并难治性高血压高危人群的PRECISION三期试验新分析中 显示出显著的肾脏保护作用和降压效果 该药物是首个靶向内皮素通路的降压药 在降低血压的同时显著降低蛋白尿 且耐受性良好[1][2][3] 药物疗效与数据 - **降压效果显著**：在试验第4周 与安慰剂相比 aprocitentan 12.5 mg和25 mg剂量组使诊室收缩压分别额外降低3.8 mmHg和3.7 mmHg 诊室舒张压分别额外降低3.9 mmHg和4.5 mmHg[13] - **夜间血压改善**：夜间动态收缩压是心血管和肾脏结局的强预测指标 在CKD患者中常控制不佳 aprocitentan 12.5 mg和25 mg剂量组分别降低9.6 mmHg和13.8 mmHg 而安慰剂组仅降低2.5 mmHg[14] - **肾脏保护作用突出**：药物显著降低尿白蛋白肌酐比 这是肾脏损伤和进展的关键标志物 在第4周 aprocitentan 12.5 mg和25 mg剂量组分别降低47.1%和59.6% 而安慰剂组仅降低2.4% 且此效果持续至第36周 降幅达61.6%[14] - **疗效持续且可逆**：在试验第3部分的停药期 停用aprocitentan改服安慰剂的患者诊室收缩压在4周内显著反弹升高5.8 mmHg 舒张压升高5.2 mmHg 证实了药物持续治疗的必要性[13] 药物机制与创新性 - **首创作用机制**：aprocitentan是首个获批的靶向内皮素通路的降压药 是一种每日一次的口服双重内皮素受体拮抗剂 可抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合[10] - **针对明确病理机制**：内皮素-1是强效血管收缩剂 在高血压和CKD的病理进展中起关键作用 其上调会导致血压升高、肾小球膜通透性增加、间质炎症和纤维化 此前尚无降压药靶向此通路[7][8] 目标患者群体与市场潜力 - **针对未满足的临床需求**：分析聚焦于147名根据KDIGO标准划分为高危或极高危的CKD患者 这类患者治疗选择非常有限 心血管和肾脏风险高[2][9] - **庞大的患者基数**：全球有14亿高血压患者 在美国 约50%接受多种治疗的高血压患者血压仍未得到控制 2019年全球有超过6.5亿CKD患者[5][6] - **患者病情复杂**：PRECISION试验基线数据显示 69.2%的患者肥胖或严重肥胖 54.1%患有糖尿病 22.2%患有3-4期慢性肾病 19.6%患有充血性心力衰竭 63%的随机患者在筛查时已接受至少4种抗高血压治疗[12] 安全性概况 - **总体耐受性良好**：药物未显著增加高钾血症风险或导致估算肾小球滤过率恶化[3][14] - **主要不良事件**：最常见的不良事件是轻度至中度外周水肿 呈剂量依赖性 在双盲期第1部分中 12.5 mg、25 mg剂量组和安慰剂组的发生率分别为9.1%、18.4%和2.1% 通常可通过调整利尿剂管理 仅7名患者因此停药[16] 监管与商业进展 - **已获主要市场批准**：aprocitentan在美国已获批为TRYVIO 用于联合其他降压药治疗系统性高血压 自2024年10月起已上市销售 并被纳入美国心脏病学会和美国心脏协会的新版高血压管理综合临床实践指南 在欧盟、英国和瑞士获批为JERAYGO 用于联合治疗难治性高血压 在加拿大的上市许可申请正在审评中[10]

文章核心观点 - Idorsia公司宣布其药物aprocitentan（商品名TRYVIO™/JERAYGO™）在治疗耐药性高血压方面的新分析结果发表于《Journal of Hypertension》[1] 该分析基于关键的III期PRECISION研究，显示aprocitentan能显著改善与不良临床结局相关的动态血压监测变量，特别是对夜间血压有显著效果[2] 专家评论认为该药物是针对难治性高血压患者的一种有前景的新治疗选择，其独特的作用机制（靶向内皮素通路）提供了超越单纯降压的潜在治疗益处[3][4][5] 药物疗效与机制 - aprocitentan是首个获批的靶向内皮素通路（抑制ET-1与ETA和ETB受体结合）的抗高血压药物，作为每日一次的口服双重内皮素受体拮抗剂[7] 在III期PRECISION研究中，与安慰剂相比，aprocitentan能显著且持续地降低24小时动态血压，尤其是在夜间效果更为显著[2][13] 具体数据显示，在研究的第1部分（4周），与安慰剂相比，aprocitentan 12.5 mg和25 mg剂量分别使诊室收缩压（SBP）多降低-3.8 mmHg (p=0.0042) 和-3.7 mmHg (p=0.0046)，诊室舒张压（DBP）分别多降低-3.9 mmHg和-4.5 mmHg[10] 24小时动态SBP的安慰剂校正后降幅分别为-4.2 mmHg（12.5 mg）和-5.9 mmHg（25 mg），DBP降幅分别为-4.3 mmHg（12.5 mg）和-5.8 mmHg（25 mg）[13] - 新分析显示，aprocitentan改善了多个与不良预后相关的耐药性高血压特征[2] 包括使更高比例的非杓型血压（夜间血压不下降）患者血压模式恢复正常[11] 将血压负荷（即血压超过阈值的时间比例）在日间和夜间均降低了约20%[11] 并且其降压效果不受患者基线动脉僵硬程度或盐敏感性的影响[11] 在研究的第3部分（停药期），停药4周后，安慰剂组患者的诊室SBP和DBP相较于aprocitentan组显著反弹，分别增加5.8 mmHg (p<0.0001) 和5.2 mmHg (p<0.001)[12] 24小时动态SBP和DBP也分别反弹6.5 mmHg和6.8 mmHg[13] 临床研究背景（PRECISION研究） - PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行组III期研究，在欧美亚澳的医院或研究中心进行[8] 研究纳入在接受包括利尿剂在内的三种抗高血压药物标准化背景治疗后，坐位收缩压仍≥140 mm Hg的耐药性高血压患者[8] 研究分为三部分：第1部分为4周双盲、随机、安慰剂对照期（n=730）；第2部分为32周单盲期，所有患者接受aprocitentan 25 mg（n=704）；第3部分为12周双盲、随机、安慰剂对照停药期（n=614）[8] 研究基线时，69.2%的患者肥胖或严重肥胖，54.1%患有糖尿病，22.2%患有3-4期慢性肾病，19.6%患有充血性心力衰竭，63%的患者在筛查时至少接受4种抗高血压治疗[9] 市场与疾病背景 - 全球有14亿高血压患者，高血压是首要的全球健康挑战和可改变的首要早发疾病和死亡风险因素[5] 在美国，约50%接受多种治疗的高血压患者血压未得到控制[5] 研究表明，24小时血压比诊室血压能更有效地预测心血管事件[5] 夜间血压是长期不良结局的强预测指标[2] - aprocitentan已在美国获批为TRYVIO®，用于联合其他药物治疗系统性高血压，并于2024年10月上市，现已被纳入美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）的新版高血压管理综合临床实践指南[7] 在欧洲、英国和瑞士获批为JERAYGO®，用于联合其他药物治疗耐药性高血压，在加拿大的上市申请正在审评中[7] 专家评论 - 研究者Markus Schlaich教授评论指出，aprocitentan带来了心血管风险预测指标——动态血压参数的显著且持续的改善，有望降低耐药性高血压患者的心血管事件风险并改善长期结局[3] - Michael A. Weber博士认为，aprocitentan的上市为临床治疗难治性高血压提供了急需的新武器，其靶向高血压发病中未被抑制但高度相关的内皮素机制，可能带来超越降压本身的治疗效应[4] - John M. Flack博士强调，该分析揭示了aprocitentan在满足难治性高血压患者需求方面的价值，且没有高钾血症、已知药物相互作用或肾功能恶化的风险，使其成为医生维持患者24小时血压控制的独特重要选择[5]

文章核心观点 - Idorsia公司宣布其药物aprocitentan在治疗耐药性高血压方面显示出显著疗效，特别是在改善24小时动态血压监测的多个预后相关变量上，这为降低患者心血管事件风险提供了新的治疗选择[1][2][7] 药物疗效与机制 - Aprocitentan是首个靶向内皮素通路的高血压治疗药物，能显著降低耐药性高血压患者的24小时血压，尤其对夜间血压有显著改善效果[2] - 该药物作为双重内皮素受体拮抗剂，通过抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合发挥作用，并在现有三重抗高血压疗法基础上进一步改善血压状况[8] - 在PRECISION试验中，aprocitentan 12.5 mg和25 mg剂量在4周时使诊室收缩压分别降低15.3 mmHg和15.2 mmHg，与安慰剂相比差异显著[11] - 药物还能使更高比例的非杓型血压患者血压模式恢复正常，并将血压负荷（血压超过阈值的时间比例）降低约20%[12] 临床研究设计 - PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行组III期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行[9] - 研究纳入730名患者，随机接受aprocitentan 12.5 mg、25 mg或安慰剂治疗，研究分为双盲治疗期、单盲扩展期和双盲停药期三个部分[9] - 患者基线特征显示，69.2%肥胖或严重肥胖，54.1%患有糖尿病，22.2%有3-4期慢性肾病，19.6%有充血性心力衰竭[10] 专家评价与市场潜力 - 研究调查员Markus Schlaich博士认为aprocitentan能显著改善预测心血管风险的动态血压参数，是降低耐药性高血压患者心血管事件的有前景选择[3] - 高血压专家Michael A. Weber博士指出该药物针对高血压发病中未被抑制的内皮素机制，可能产生超越降压本身的治疗效果[4] - John M. Flack博士强调该药物没有高钾血症、已知药物相互作用或肾功能恶化的风险，为医生提供了独特的重要治疗选择[5] - 全球有14亿高血压患者，美国约50%接受多种治疗的高血压患者血压未得到控制，显示巨大未满足医疗需求[5] 公司与产品进展 - Aprocitentan在美国以TRYVIO品牌获批用于治疗系统性高血压，自2024年10月起已上市销售，并被纳入ACC/AHA高血压管理新临床实践指南[8] - 在欧盟、英国和瑞士以JERAYGO品牌获批用于治疗耐药性高血压，加拿大的上市授权申请正在审评中[8] - Idorsia公司致力于挑战公认的医学范式，发现、开发和商业化变革性药物，公司在瑞士证券交易所上市[25][27]