纪要涉及的公司 Ocular Therapeutix (OCUL) 纪要提到的核心观点和论据 加入Ocular Therapeutix的原因 - 市场存在未满足的需求，现有药物无法覆盖足够多的患者[3] - 公司拥有可调节、完全可溶解的水凝胶技术，此前就有所了解且认为是可行的方向[4] - 产品数据显示其安全有效，令人信服[4] - 有明确的监管路径，团队此前已为第一项研究获得特殊协议评估（SAW），符合FDA最新指南[5] exPaxley对市场的影响及目标产品概况 - 现有抗VEGF药物虽有成效，但约40%的患者在第一年就停止治疗，原因是治疗不可持续；持续治疗的患者2 - 5年后病情往往会恶化，原因是纤维化和萎缩[10][11] - exPaxley旨在解决两个问题：一是提高治疗的可持续性，市场对长效药物有需求；二是避免药物脉冲式给药导致的振荡，以获得更好的长期效果[13][15] exPaxley与其他疗法的区别 - 取代现有抗VEGF标准疗法需依次满足三个条件：安全性至少与现有药物相当；疗效达到100%；能适应现有治疗流程，具有良好的适应性。exPaxley能轻松满足这些条件[18][19][20][21] exPaxley的治疗定位 - 认为exPaxley将成为一线用药，有非人类灵长类动物研究表明其24小时内可达到稳态，澳大利亚的人体研究显示其作为单一疗法对初治患者的效果与商业级抗VEGF药物相当[23][24] - 即使作为维持药物，也是该领域最具影响力的药物。使用负荷剂量是为了进行患者选择，这对临床试验设计和成功至关重要[24][25] 患者选择的重要性及方法 - 视网膜血管疾病患者个体差异大，缺乏基因和解剖生物标志物，难以预测患者反应，这是采用“治疗 - 扩展”策略的原因。在小规模研究中，正确的患者选择尤为关键[27][28][29][30] - 第一项优越性研究选择无纤维化、VEGF受体最多且经测试受体有反应的患者，即视力良好、未接受过治疗的初治患者，要求VEGF受体改善10个字母[30][31] - 第二项非劣效性研究注重稳定性，采用三次负荷剂量，两次观察患者波动情况，剔除不稳定的抗VEGF依赖患者，再进行两次负荷剂量后随机分组[32] 从一期研究直接进入三期注册研究的原因 - FDA更关注研究的正确设盲和统计显著性，而非研究阶段的命名。SOLAR研究的设计符合FDA 2023年2月发布的指南，避免了使用不当设盲（如假注射）带来的监管风险[36][37][39] - 数据的质量和一致性令人有信心。患者在无适当治疗时会失明，该药物在研究中作为单一疗法使用，能清晰看到药物本身的效果；且该药物在湿性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿等所有研究靶点上都表现一致[40][42][43] 两项试验的更改及原因 - 原第一项研究在9个月达到主要终点后停止，但FDA要求一定数量的患者达到2年观察期以评估安全性，这使得第二项SOLAR研究负担过重[45] - 看到Biodismo获得4个月标签且门槛较低，确信Xtaxlo超过该门槛的患者会更多[46] - 患者保留率非常好，基于以上原因与FDA沟通，获得在第二年每6个月给药一次的许可，可将SOLAR研究的患者数量减少三分之一，并保持12个月的设盲，有望在标签上获得12个月的用药信息[47][48][49] 患者保留率的意义 - 研究提前完成招募，多数患者在设盲情况下遵循治疗方案，患者保留率前所未有的好，这增强了对SOLA - one研究成功的信心，也验证了所选研究地点和患者的质量[53][54] SOLR研究结果对SOLA - one研究的影响 - 如果SOLA - one研究在9个月时呈阳性，表明药物可持续9 - 12个月，那么在经过严格筛选的患者群体中，药物在SOLR研究中持续6个月是合理的推断[56][57] Doctor试验的情况 - 与FDA的讨论进展顺利，监管路径清晰，但受宏观环境不稳定的影响，需更加谨慎和负责，待环境稳定后将推进该研究，且该市场无竞争[58][59][60] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 抗VEGF药物的发展历程，从最初患者面临失明到Lucentis、Eylea等药物带来的改善[8][9] - 假注射作为设盲方式不被FDA认可的原因，即患者能感知是否注射[38][39] - 传统重复研究设计的局限性，认为两项互补研究能提供医生所需的所有信息，有助于获得更好的药物标签[44]

纪要涉及的公司 Ocular Therapeutix 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司战略与使命** - 公司聚焦视网膜领域，目标一是开发可持续的药物，解决现有抗VEGF药物可持续性问题，美国有40%患者第一年就放弃治疗[4][5] - 目标二是改善患者长期预后，现有治疗方式会导致患者两到五年后病情恶化，原因是纤维化、瘢痕和萎缩[6][7] 2. **CEO选择公司的原因** - 产品风险低，有已知靶点和作用机制，且经过验证，监管途径清晰，此前团队已获得SPA[12][13] 3. **行业现状与产品潜力** - 美国有40%患者因抗VEGF药物可持续性问题放弃治疗，该数字在其他国家更高，若产品能使辍学率降低10%，美国将有25万多人不会失明[15][16][17] - FDA对研究有明确监管指南，Regeneron的CRL表明研究需正确进行和设盲，公司按规定操作，降低风险[17][18][20] 4. **一期研究数据的信心来源** - 湿性黄斑变性患者不会自行好转，一期研究结果不是偶然，是二元事件，要么有效要么无效[22][23] - 澳大利亚的剂量范围研究是唯一将持续给药药物作为单一疗法用于未接受过治疗患者群体的研究，结果与市售抗VEGF药物相当；美国的对照研究中，救援挤压率令人信服[24][25] 5. **Expaxly与同类产品的差异** - 产品方面，TKI是已知最具选择性和效力的TKI，Elutix技术已获FDA批准，超500万患者使用过[27][28] - 研究设计和患者选择方面，公司在临床试验设计中注重降低患者群体风险、提高成功机会，湿性黄斑变性患者情况差异大，需针对性选择患者[29][31][32] 6. **两项三期试验的设计与优势** - **SOUL one**：优越性试验，选择VEGF受体最多、最依赖VEGF且视力极佳（20/80或更好）的患者，要求患者提高10个字母或达到20/20[34][35] - **SOLAR**：非劣效性试验，先给予3剂EYLEA加载剂量，有两次观察机会以排除VEGF依赖波动的患者，再给予2剂加载剂量后随机分组[37] - 两项试验设计互补，物流上避免患者流失，商业上有望获得最佳标签，监管上信息分布更有效[40][42][44] 7. **SOUL one的优越性终点信心** - 基于先前研究和中期建模，TALEN研究中未超级选择的患者群体里，不到20%的患者达到终点，公司超级选择的患者群体中该数字更保守[47] - 美国研究显示，超70%的Expaxly患者将无需救援，且公司预计两者差异将远超15%的统计学显著标准[48] - 盲态下观察到的救援数量、节奏和是否符合方案情况令人满意，增强了信心[50][51][52] 8. **试验设计修改的原因与影响** - 原SOUL one研究在9个月结束，为满足FDA两年安全随访要求，SOLAR需招募825名患者，修改后将SOUL one延长至第二年，可大幅减少SOLAR的招募人数至555人[53][54][58] - 此举使SOLAR招募更快、更高效，公司能更快、更便宜地完成研究，且可能获得更好的标签[59] 9. **未来关注事项** - 完成SOLAR研究并适时提供指导 - 与FDA就糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的互动情况 - HELIOS研究结果 - 2026年第一季度的揭盲结果[60][61][62] 其他重要但是可能被忽略的内容 - CEO有30年视网膜外科医生从业经验，曾在Iveric Bio工作，退休3个月后加入Ocular Therapeutix[11] - 湿性黄斑变性领域缺乏遗传标记和解剖生物标志物，治疗采用“治疗并延长”方式，临床研究需谨慎选择患者[31][32]