Rhythm Pharmaceuticals (NasdaqGM:RYTM) Update / Briefing September 24, 2025 08:30 AM ET Company ParticipantsLewis Blevins - Endocrinologist, Professor of Medicine, and Medical DirectorCorinne Johnson - VPKaren Johnson - Registered NurseNone - Video NarratorAshley Shoemaker - Associate Professor of MedicineJennifer Lee - EVP of North AmericaDavid Meeker - Chairman, President, and CEOSeamus Fernandez - Senior Managing DirectorKris Jenner - PartnerEllen Horste - Equity Research AssociateConference Call Partici ...

公司管线进展 - Terns Pharmaceuticals开发TERN-501用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎及GLP-1药物联合疗法[1] - TERN-701作为潜在癌症疗法处于1期研究阶段 预计第四季度公布数据[1] - Terns Pharmaceuticals近期启动TERN-601为期12周的2期减重临床试验 预计第四季度数据读出[3] 口服GLP-1竞争格局 - 口服药物生产成本低于皮下注射剂型[3] - 口服药物制造商有机会扩大生产并覆盖更多患者群体[2] - 基于生物技术公司口服GLP-1药物最新进展 Terns Pharmaceuticals面临激烈市场竞争[2] 肥胖治疗市场前景 - 抗肥胖领域仍处于发展初期 预计至少到2030年前保持快速增长[5] - 该领域将成为制药行业收入最大的治疗领域[5] - 成功药企将获得巨大财务收益并可能产生超越市场的回报[5] Rhythm Pharmaceuticals业务聚焦 - 公司专注于罕见病导致的肥胖治疗市场[7] - Imcivree于2020年获批用于特定蛋白质缺乏症患者体重管理[7] - 第二季度收入增长66.8%至4850万美元[7] Rhythm临床进展 - setmelanotide在下丘脑损伤所致肥胖患者中取得积极3期结果[8] - 已就该适应症提交监管申请 可能于年底前获得批准[8] - bivamelagon在2期下丘脑性肥胖研究中表现优异 计划明年启动3期试验[9] 目标市场规模 - 在美国、欧洲和日本市场目标患者群体达35,500人[10] - 目前尚无针对下丘脑性肥胖体重管理的获批疗法[10] - bivamelagon作为口服制剂较setmelanotide皮下注射具有额外优势[9] 投资风险因素 - Terns Pharmaceuticals股价表现高度依赖TERN-601中期研究进展[6] - 若试验失败可能导致股价大幅下跌[6] - Rhythm Pharmaceuticals面临临床或监管挫折风险[11]

财务数据和关键指标变化 - 公司核心药物IMCIVREE的化合物专利将于2032年到期，但其制剂专利在美国将持续到2034年，在欧洲的保护期更长，为公司提供了额外的市场独占期 [4] - 公司对业务前景持乐观态度，认为当前业务（如Bardet-Biedl综合征）本身已能构建一个盈利的业务，无需投入大量研发费用 [3] 各条业务线数据和关键指标变化 - IMCIVREE在Bardet-Biedl综合征（BBS）适应症上进展顺利，患者再授权（REOS）过程非常顺畅，几乎所有BBS患者在需要再授权时都获得了批准 [25] - 在下丘脑性肥胖（HO）适应症的临床试验中，药物在降低食欲过盛（hyperphagia）方面表现出色，三项测量指标均显示出具有统计学意义的改善 [19] - 针对Prader-Willi综合征的开放标签研究将使用最高5毫克的剂量（当前批准剂量为3毫克），研究目标为达到5%的体重减轻，并计划进行6至12个月 [36][37] - 下一代药物bivamelagon（口服）在HO的二期临床试验中显示出积极数据，400毫克和600毫克剂量的效果优于200毫克 [52] - 另一款下一代药物RM-718（周制剂）正在进行一期临床试验，剂量范围从10毫克到40毫克，其药代动力学（PK）特征是关键观察变量 [51][53] 各个市场数据和关键指标变化 - Bardet-Biedl综合征（BBS）患者分布分散，多数由家庭医生或初级保健医生诊治，属于典型的超罕见病市场 [8] - 下丘脑性肥胖（HO）患者则更多地集中在内分泌科医生处就诊，市场更为集中，有利于更快速的市场渗透 [8][9] - HO的潜在患者规模估计在5千至1万之间，公司目前越来越有信心认为实际数量处于该范围的高端 [13] - 在欧洲，罕见病诊疗中心（Centers of Excellence）的模式更为成熟和普遍，而美国此类中心正在逐步发展 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略遵循生物学原理，专注于黑皮质素4受体（MC4R）通路，核心药物IMCIVREE作为缺失激素的类似物，是一种精准医疗方法 [2] - 未来研发将集中于两个方向：遗传学方向（寻找更多功能缺失的基因）和损伤性方向（探索除肿瘤和手术外的其他脑损伤原因） [6][57] - 所有新的研发工作将使用下一代药物（bivamelagon或RM-718）进行，但Prader-Willi综合征可能是一个例外，若setmelanotide数据积极，因其补充新药申请（sNDA）路径可能更快，会考虑优先使用 [47][48] - 公司认为其药物作用机制是补充缺失的激素以恢复正常生理功能，而非药理学干预，因此可能更适合与复杂的合并用药背景共存 [41] - 公司计划为HO举办分析师日，邀请专家分享见解，并讨论销售团队架构等具体上市策略 [30][31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对HO的批准和上市前景表示乐观，认为其数据强劲，未满足的医疗需求明确，早期与支付方的互动未显示出问题 [25] - 对于在药品标签中获得"食欲过盛"（hyperphagia）适应症表述持乐观但谨慎态度，这对获得医疗保险（Medicare）覆盖至关重要，因为Medicare通常不覆盖单纯肥胖药物 [19][20][22] - 管理层认为HO的市场发布将比BBS更快（因患者集中于专科医生），但会比Prader-Willi综合征（社区组织度高，诊断明确）更为渐进 [9][11][13] - 公司认为其故事远未结束，当前仍处于起步阶段，有大量机会去探索和执行 [6] 其他重要信息 - 公司注意到早期有关于HO诊疗中心出现的迹象，认为这种中心化模式在美国会逐渐发展，为年轻医生创造职业发展机会 [15][17] - 除了主要适应症，公司也在关注其他罕见综合征，如ROHHAD（快速发病的肥胖、低通气和自主神经功能障碍），这些研究有助于进一步了解MC4R通路的作用 [58][59] - 下一代药物RM-718在临床前模型中有时表现略优于setmelanotide，并且因其对MC4受体相较于MC1受体具有更高选择性，预计会减少或避免皮肤色素沉着（hyperpigmentation）的副作用 [55] 问答环节所有的提问和回答 问题: HO市场发布轨迹如何？与BBS和Prader-Willi相比？ - HO患者多集中于内分泌科，而BBS患者分散于初级保健医生，因此HO发布可能初期比BBS快，但Prader-Willi因社区组织度高、诊断明确、治疗意愿强，发布会更直接迅速 [9][11][13] - 预计HO发布是渐进的，但整体市场机会巨大 [11] 问题: 治疗BBS和HO的医生是否有重叠？ - HO的认知度正在提升，可能存在一定的患者积累（warehousing）效应，但发布动态更接近BBS而非Prader-Willi [13] 问题: HO诊疗中心是否会发展？ - 欧洲自然存在此类中心，美国也会发展，因为HO患者通常始于专科医疗中心，且年轻医生可能借此建立专业声誉 [15][17] 问题: HO批准标签中是否会包含"食欲过盛"？ - 公司已提交包含"食欲过盛"的适应症声明，对此持乐观态度，因这对区别于单纯肥胖、获得Medicare覆盖至关重要，但非成功绝对必要条件 [19][20][22][24] 问题: 支付方对HO数据的反应如何？再授权考量？ - 基于BBS的经验，支付方理解生物学，HO数据更好、未满足需求明确，早期互动积极；再授权可能更侧重于医生 attestation（ attestation）持续获益，而非严格的数字阈值 [25][26][28] 问题: 即将到来的HO分析师日有何重点？ - 将邀请专家分享见解，讨论团队市场洞察、医生分层策略，可能提供一些定量指标，但暂时不会更新总目标市场规模（TAM）估计 [30][31] 问题: 为何重新评估setmelanotide在Prader-Willi综合征的应用？ - 早期试验（2018-2019）设计复杂（频繁交叉），使用较低剂量，总体结果为阴性，但有小部分患者数据提示可能有效，故决定进行开放标签研究以进一步验证 [33][35] 问题: Prader-Willi开放标签研究如何评估成功？ - 目标是5%体重减轻，评估将侧重于一致性（responder rate）和对每个患者情况的理解，以判断是否支持进入三期临床试验 [37][39][40] 问题: 如何控制Prader-Willi患者背景治疗的异质性和复杂性（包括可能使用DCCR）？ - 药物作用是恢复生理功能而非药理学干预，因此可能与复杂用药背景共存；允许使用DCCR的患者入组，以观察联合效果 [41][43] 问题: Prader-Willi的注册策略是否侧重体重减轻而非食欲过盛？ - 是的，主要终点将是体重减轻，这将使审评归于糖尿病代谢部门；食欲过盛将作为次要终点，因药物起效机制，体重减轻应伴随食欲过盛改善 [44] 问题: 下一代药物（bivamelagon, RM-718）的未来开发策略？ - bivamelagon将尽快进入HO的三期临床；RM-718在确认HO有效后也将进入HO三期；计划在BBS和POMC等适应症开发至少一种下一代药物；Prader-Willi可能因时间优势先使用setmelanotide [47][48] 问题: 对RM-718在HO患者中的关键期待和变量？ - 关键变量是其周制剂的药代动力学（PK）特征是否能达到与日制剂setmelanotide相似的效果，而非其激动剂活性本身 [51] 问题: RM-718的剂量探索和产品特征？ - 研究中使用剂量范围（10mg至40mg），寻求有效且安全的剂量范围；临床前数据有时略优；因对MC4受体选择性更高，预计色素沉着副作用会减少 [53][55] 问题: MC4R激动剂的更广泛机会（超越Prader-Willi）？ - 机会包括遗传学支柱（寻找更多功能缺失基因）和其他罕见综合征（如ROHHAD），以探索MC4通路在饱腹感信号外的其他生物学功能 [57][58][59]

监管进展 - 美国FDA接受setmelanotide针对获得性下丘脑肥胖适应症的补充新药申请（sNDA）并授予优先审评资格 设定PDUFA目标日期为2025年12月20日[1] - 欧洲EMA确认验证setmelanotide针对相同适应症的II类变更上市许可申请（MAA） 审评已于2025年8月16日由CHMP委员会启动[2] 临床试验数据 - III期TRANSCEND试验达到主要终点 setmelanotide组（n=81）在52周时实现BMI较基线降低16.5% 安慰剂组（n=39）则增加3.3% 组间差异达19.8%（p<0.0001）[4] - 成人患者（≥18岁，n=49）实现19.2%的安慰剂调整后BMI降低 儿科患者（<18岁，n=71）实现20.2%的安慰剂调整后BMI降低[4] - 试验中常见治疗相关不良事件（发生率＞20%）包括恶心、呕吐、腹泻、注射部位反应、皮肤色素沉着和头痛[4] 疾病与市场 - 获得性下丘脑肥胖是由下丘脑损伤导致MC4R通路功能障碍的罕见肥胖类型 患者表现为能量消耗减少和饥饿感增加[9] - 美国估计有5,000至10,000名患者 欧盟估计有3,500至10,000名患者[10] 商业化准备 - 公司将于2025年9月24日在波士顿举办"获得性下丘脑肥胖商业化准备"投资者活动 讨论美国上市计划[5] - 活动将通过网络直播进行 结束后提供30天存档回放[6] 产品背景 - setmelanotide（商品名IMCIVREE®）是MC4R激动剂 已获FDA、EMA和MHRA批准用于Bardet-Biedl综合征及POMC、PCSK1或LEPR缺陷引起的肥胖[3][11] - 目前正在推进setmelanotide在其他罕见病领域的临床开发计划 以及研究性MC4R激动剂bivamelagon和RM-718[11]

文章核心观点 公司在ENDO 2025会议公布三项临床项目数据，显示bivamelagon和setmelanotide对获得性下丘脑性肥胖有治疗潜力 [1][2][3] 公司介绍 - 公司是商业阶段生物制药公司，致力于改善罕见神经内分泌疾病患者生活 [9] - 公司主要资产IMCIVREE（setmelanotide）已获美、欧、英监管机构批准用于治疗特定肥胖症 [9] - 公司正在推进setmelanotide在其他罕见病的临床开发，以及研究MC4R激动剂bivamelagon和RM - 718等 [9] 疾病介绍 - 获得性下丘脑性肥胖是罕见严重疾病，由下丘脑损伤引起，常因脑肿瘤或其治疗导致，患者会快速增重、食欲亢进和能量消耗降低 [2][10] - 美国约有5000 - 10000人、日本约有5000 - 8000人、欧盟约有3500 - 10000人患有下丘脑性肥胖 [11] 临床项目数据 bivamelagon - 2期SIGNAL试验评估bivamelagon治疗获得性下丘脑性肥胖，14周双盲、四臂、安慰剂对照部分中，bivamelagon使体重指数（BMI）有统计学意义和临床意义的降低，与过往setmelanotide治疗类似患者效果一致 [2] setmelanotide - 3期TRANSCEND试验评估setmelanotide治疗获得性下丘脑性肥胖，600mg队列BMI较基线降低9.3%（n = 8，p值 = 0.0004），400mg队列降低7.7%（n = 7，p值 = 0.0002），200mg队列降低2.7%（n = 6，p值 = 0.0180），安慰剂队列BMI 14周增加2.2%（n = 7） [4] - setmelanotide治疗后BMI降低有19.8%的安慰剂调整差异（N = 120） [5] - 按年龄和性别分层的亚组中，setmelanotide治疗后BMI均有统计学意义的降低，年龄亚组降低幅度在 - 15.6%至 - 17.2%，性别亚组中女性降低16.3%、男性降低16.8% [5] - 曾使用或同时使用GLP - 1的参与者，setmelanotide治疗后BMI显著降低，曾使用但不同时使用GLP - 1的参与者BMI较基线降低19.3%（n = 10），安慰剂组变化为 + 5.4%（n = 6，p < 0.0001）；曾使用且同时使用GLP - 1的参与者BMI降低25.1%（n = 9），安慰剂组变化为 + 2.0%（n = 6） [5] - 18岁以下参与者使用setmelanotide 52周时，体重相关指标显著降低，BMI第95百分位数变化为 - 26.2% [5] 定性访谈子研究 - 7月14日12:00 PM - 1:30 PM PT，将展示对30名参与3期TRANSCEND试验的美国患者或护理人员的退出访谈结果 [7] 药物信息 适应症 - 美国，setmelanotide用于2岁及以上患有巴德 - 毕德综合征（BBS）或前阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺乏症的成人和儿科患者减轻多余体重并长期维持体重减轻 [12] - 欧盟和英国，setmelanotide用于治疗2岁及以上成人和儿童与基因确诊的BBS或功能丧失的双等位基因POMC（包括PCSK1）缺乏症或双等位基因LEPR缺乏症相关的肥胖症并控制饥饿感 [13] 限制使用 - setmelanotide不适用于治疗疑似POMC、PCSK1或LEPR缺乏但基因变异分类为良性或可能良性的肥胖症，以及与BBS或POMC、PCSK1、LEPR缺乏无关的其他类型肥胖症 [24] 禁忌 - 对setmelanotide或IMCIVREE中任何辅料有严重超敏反应者禁用 [15] 不良反应 - 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [21] 特殊人群使用 - 不建议母乳喂养时使用IMCIVREE，确认怀孕时应停用，除非治疗益处大于对胎儿潜在风险 [22]

核心观点 - Rhythm Pharmaceuticals在2025年内分泌学会年会(ENDO 2025)上公布了三项关于获得性下丘脑肥胖症治疗方案的临床研究数据，重点展示setmelanotide和bivamelagon两种MC4R激动剂的疗效 [1][2][3] - 关键数据显示setmelanotide在III期TRANSCEND试验中使患者BMI显著降低，最高剂量组(600mg)实现基线BMI下降9.3%，且与GLP-1类药物联用效果更显著 [4][5][6] - bivamelagon在II期SIGNAL试验中显示出与setmelanotide相当的BMI降低效果，验证了MC4R靶向疗法的治疗潜力 [2] 临床数据 setmelanotide III期TRANSCEND试验 - 600mg剂量组(n=8)14周BMI降低9.3%(p=0.0004)，400mg组(n=7)降低7.7%(p=0.0002)，200mg组(n=6)降低2.7%(p=0.0180)，而安慰剂组(n=7)BMI增加2.2% [4] - 总体120名患者显示19.8%的安慰剂校正后BMI降幅，各年龄/性别亚组效果一致(降幅15.6%-17.2%) [5][6] - 与GLP-1联用组效果更显著：既往使用GLP-1者(n=10)52周BMI降19.3%，联用组(n=9)降25.1%，均显著优于安慰剂组 [5] bivamelagon II期SIGNAL试验 - 每日口服MC4R激动剂在14周双盲试验中实现统计学显著且临床意义的BMI降低，效果与历史setmelanotide数据相当 [2] - 研究者认为该数据验证了MC4R靶向疗法可能成为获得性下丘脑肥胖的标准治疗方案 [2] 疾病背景 - 获得性下丘脑肥胖症由下丘脑损伤(常见于脑肿瘤治疗后)导致，特征为体重快速增加、食欲亢进和能量消耗降低，美国患者约5,000-10,000人 [10][11] - 现有治疗方案有限，患者通常在肿瘤切除后6-12个月内发展为严重肥胖 [10] 产品管线 - setmelanotide已获FDA批准用于Bardet-Biedl综合征等基因性肥胖，欧盟/英国获批用于POMC/LEPR缺陷相关肥胖 [9][12][13] - 公司同时推进bivamelagon、RM-718等MC4R激动剂及先天性高胰岛素血症小分子药物的开发 [9]

公司股价表现 - Rhythm Pharmaceuticals股价昨日上涨36.6% 因公布口服药物bivamelagon的II期研究积极数据 [1] - 公司年初至今股价上涨59% 而行业同期下跌1.9% [4] 药物研究进展 - 口服MC4R激动剂bivamelagon在治疗获得性下丘脑肥胖症患者中显示出统计学显著且临床意义的BMI降低 [3] - 600mg剂量组BMI降低9.3% 400mg组降低7.7% 200mg组降低2.7% 而安慰剂组BMI增加2.2% [8] - 600mg和400mg剂量组患者饥饿感显著降低 峰值饥饿评分平均下降超过2.8分（10分量表） [9] - 研究采用双盲、安慰剂对照设计 患者年龄12岁及以上 随机接受不同剂量bivamelagon或安慰剂 [5] 药物开发计划 - 公司计划与美国FDA和欧盟监管机构讨论III期研究设计 推进bivamelagon治疗获得性下丘脑肥胖症 [10] - 将申请II期结束会议 寻求bivamelagon在该适应症中的注册路径 [11] 公司产品管线 - 公司已上市产品Imcivree（setmelanotide）是MC4R激动剂 在美国和欧盟获批用于特定遗传性疾病患者的慢性体重管理 [4] 行业比较 - 生物技术板块其他表现优异股票包括Amarin Corporation（年初至今上涨78.7%） Alkermes（上涨4.2%）和Keros Therapeutics（下跌9.6%） [12] - Amarin 2025年每股亏损预估从3.85美元改善至2.30美元 2026年预估从3.59美元收窄至1.50美元 [13] - Alkermes 2025年每股收益预估从1.74美元上调至1.79美元 2026年预估从1.79美元上调至1.91美元 [14] - Keros Therapeutics 2025年每股亏损预估从0.79美元收窄至0.29美元 2026年预估从4.52美元收窄至4.29美元 [15]

文章核心观点 - 公司公布setmelanotide新真实世界数据，显示其对获得性或先天性下丘脑性肥胖患者有显著减重和减饥饿效果，与2期和3期临床试验数据一致，支持MC4R激动剂对这些患者的潜在疗效 [1][3] 研究数据 获得性下丘脑性肥胖患者数据 - 30例获得性下丘脑性肥胖患者接受setmelanotide治疗长达9个月，20例成年患者中，3个月时BMI平均变化-11.9%，6个月时10例患者BMI平均变化-19.2%，9个月时8例患者BMI平均变化-23.0%，且成年患者治疗3和6个月后饥饿评分有意义下降 [4][5] - 10例儿科患者中，3个月时10例患者平均BMI z评分较基线下降0.3，6个月时7例患者平均下降0.4，9个月时2例患者平均下降0.4 [5] 先天性下丘脑性肥胖患者数据 - 5例先天性下丘脑性肥胖患者中，4例儿科患者3个月时平均BMI z评分较基线下降-0.2，3例患者6个月时平均下降-0.4，1例成年患者6个月时BMI较基线降低-14.8% [4][11] 药物耐受性与安全性 - setmelanotide总体耐受性良好，最常见不良事件为注射部位反应和皮肤色素沉着，未观察到新安全信号 [6] 会议展示情况 ECO 2025 - 公司及其合作者进行1次 encore 口头报告、3次 encore 海报展示，并举办1场卫星研讨会 [8] ESPE - ESE 2025 - 除分享法国早期访问计划中获得性下丘脑性肥胖数据外，还进行2次海报展示和2次口头报告，并举办1场卫星研讨会 [8] PES 2025 - 公司及其合作者将于5月15 - 18日在马里兰州国家港举行的会议上展示2张海报 [9] 公司进展 - 公司评估setmelanotide治疗获得性下丘脑性肥胖的关键3期试验达到主要终点，计划2025年第三季度向FDA提交补充新药申请，向欧洲药品管理局提交II类变更申请 [10] - 公司预计2025年下半年完成setmelanotide治疗先天性下丘脑性肥胖的3期试验子研究的患者招募 [13] 药物信息 适应症 - 在美国，setmelanotide用于2岁及以上患有巴德 - 毕德综合征（BBS）或促阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺乏症的成人和儿科患者减轻多余体重并长期维持减重 [15] - 在欧盟和英国，setmelanotide用于治疗2岁及以上成人和儿童与基因确诊的BBS或功能丧失的双等位基因POMC（包括PCSK1）缺乏症或双等位基因LEPR缺乏症相关的肥胖和控制饥饿 [16] 使用限制 - setmelanotide不适用于治疗疑似POMC、PCSK1或LEPR缺乏且POMC、PCSK1或LEPR变异被分类为良性或可能良性的患者，以及与BBS或POMC、PCSK1或LEPR缺乏无关的其他类型肥胖 [17] 禁忌症 - 对setmelanotide或IMCIVREE中任何辅料有严重超敏反应的患者禁用 [18] 警告和注意事项 - 可能出现性唤起障碍、抑郁和自杀意念、超敏反应、皮肤色素沉着等不良反应，以及新生儿和低出生体重婴儿使用含苯甲醇防腐剂药物的严重不良反应风险 [19][20][21] 不良反应 - 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [24] 特殊人群使用 - 不建议母乳喂养时使用IMCIVREE，确认怀孕时应停用，除非治疗益处超过对胎儿的潜在风险 [25]