Cara Therapeutics, Inc. (NASDAQ:CARA) Q3 2019 Results Earnings Conference Call November 5, 2019 4:30 PM ET Company Participants Jane Urheim - Stern Investor Relations Derek Chalmers - President & Chief Executive Officer Mani Mohindru - Chief Financial Officer & Chief Strategy Officer Conference Call Participants Chris Howerton - Jefferies David Amsellem - Piper Jaffray Annabel Samimy - Stifel Pete Stavropoulos - Cantor Fitzgerald Esther Hong - Janney Chris Howerton - Jefferies Operator Good afternoon, and w ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED SEPTEMBER 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 COMMISSION FILE NUMBER 001-36279 CARA THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 75-3175693 (State or other jurisdiction of incorporation ...

Cara Therapeutics, Inc. (NASDAQ:CARA) Q2 2019 Earnings Conference Call August 7, 2019 4:30 PM ET Company Participants Jane Urheim - Stern Investor Relations Derek Chalmers - President & Chief Executive Officer Mani Mohindru - Chief Financial Officer & Chief Strategy Officer Conference Call Participants Jason Gerberry - Bank of America David Amsellem - Piper Jaffray Nick Rubino - Stifel Charles Duncan - Cantor Fitzgerald Alan Carr - Needham & Company Esther Hong - Janney Operator Good afternoon and welcome t ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED JUNE 30, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 COMMISSION FILE NUMBER 001-36279 CARA THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 75-3175693 (State or other jurisdiction of incorporation or organization) (I.R.S ...

Targeting Pruritus With Novel Peripherally-Restricted Kappa Agonist Therapeutics Jefferies Healthcare Conference June, 2019 Forward Looking Statements This presentation contains certain forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. In some cases, you can identify forward-looking statements by the words "anticipate," "believe," "continue," "estimate," "expect," "objective," "ongoing," "plan," "propose," "potential," "projected", or "up-coming" and/or t ...

财务数据和关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损2200万美元，即每股基本和摊薄亏损0.56美元，而2018年同期净亏损1680万美元，即每股基本和摊薄亏损0.51美元 [27] - 2018年第一季度确认收入440万美元，2019年第一季度未确认任何收入 [28] - 2019年第一季度研发费用为2360万美元，2018年同期为1340万美元，主要由于临床试验成本、股票薪酬费用和工资相关成本增加 [28] - 2019年第一季度总务和行政费用为390万美元，2018年同期为370万美元，略有增加是由于法律和咨询成本增加 [29] - 2019年第一季度其他收入为110万美元，2018年同期为31.1万美元，增加是由于公司投资组合余额增加带来更高利息收入 [29] - 截至2019年3月31日，现金和可交易证券总计1510万美元，2018年底为1.828亿美元，减少主要与运营使用现金2750万美元有关，部分被行使股票期权所得0.2百万美元抵消 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂业务 - KALM - 1试验已完成患者治疗期和最后访问，预计本季度晚些时候公布顶线数据；KALM - 2预计2019年下半年公布顶线数据 [8] - 2017年启动的开放标签52周扩展安全研究已将患者招募从240名扩大到300名，目前约150名患者已接受6个月治疗，其中约40%完成一年暴露，安全性和耐受性与II期试验一致，无新安全信号 [18][19] - 新启动的开放标签安全研究预计招募多达400名患者，最长治疗期12周，旨在加速KORSUVA注射剂安全暴露 [20] 口服KORSUVA业务 - 针对透析前III至V期慢性肾病（CKD）中度至重度瘙痒患者的II期试验患者招募进展顺利，预计2019年下半年公布顶线数据 [9] - 计划在近期启动另外两项II期试验，一项针对慢性肝病相关瘙痒，预计本季度晚些时候启动；另一项针对特应性皮炎相关瘙痒，预计年中左右启动 [10][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进领先药物候选物KORSUVA在瘙痒临床人群中的开发，期望在2019年剩余时间从产品线获得多个后期临床数据读出 [6] - 目标是尽快将KORSUVA注射剂开发成为治疗血液透析瘙痒患者的一流疗法，同时推进口服KORSUVA在多个患者群体中的项目 [21][26] - 公司认为KORSUVA具有作为瘙痒一线疗法的潜力，其双重神经元和抗炎作用使其在不同病理生理学情况下都有抗瘙痒效果 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对团队在临床项目上的执行和进展感到满意，期待在未来几个月推进KORSUVA通过几个重要临床里程碑时提供更多更新 [26] - 基于临床开发计划的预计成本和时间预期，公司认为截至2019年3月31日的现金、现金等价物和可交易证券足以支持运营到2020年第四季度，这是对之前到2021年现金跑道指引的修订，主要由于KORSUVA注射剂III期项目临床试验费用加速和增加 [31][32] 问答环节所有提问和回答 问题1: 长期安全暴露要求的具体数字是多少？IV KORSUVA报销方面，是否知道其他属于DAPA类别的产品？ - 标准ACH指南要求在一年时达到100次暴露，六个月时达到300次暴露 [33] - 已知唯一属于DAPA报销的产品是Amgen几年前获批的产品，除此之外，公司认为自己可能是下一个符合DAPA协议的产品 [34] 问题2: KALM - 2的招募率情况以及何时能进行中期数据分析？第二个开放标签安全研究与12周疗程的关系，是否是特定地区监管要求？ - 第二个开放标签安全试验是为满足ICH指南对慢性产品1500次暴露的要求，公司已通过2017年启动的开放标签52周扩展研究和KALM - 1、KALM - 2的开放标签III期扩展研究满足长期安全暴露要求 [39][40] - 公司不按季度披露KALM - 2招募进度，但预计今年下半年公布顶线数据，中期评估将在未来两个季度内进行 [41][42] 问题3: 肝脏研究的具体患者亚组情况，FDA对特定人群的意见？在特应性皮炎市场，生物制剂渗透增加，公司如何看待该市场机会？ - 在特应性皮炎方面，目前只有一种获批生物制剂DUPIXENT，且针对中重度患者，而大多数特应性皮炎患者（约80%）属于轻度至中度，口服KORSUVA可能带来更快速反应，市场机会大 [44][45] - 在肝脏研究方面，公司在I期安全性和药代动力学研究中观察了A到C级肝病升级情况，原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者瘙痒更严重、更持续，可能是重点关注的患者群体 [46][47] 问题4: III期试验达到统计学显著的预期方差是多少，临床医生认为的临床相关方差是多少？KALM - 1和KALM - 2的站点重叠情况，KALM - 1对KALM - 2的预测性如何？长期安全试验中完成6个月和一年暴露的患者数量？ - 长期安全试验中150名患者已接受6个月治疗，其中40%完成一年暴露 [50] - 通过对IIb期数据的标准统计锚定分析，对于CKD血液透析中度至重度瘙痒患者，三点左右的降低被认为是临床有意义的阈值，FDA认为如果主要终点有统计学意义，对该患者群体就有意义 [50][51] - KALM - 1和KALM - 2没有站点重叠，由于针对相同病理生理学和患者类别，KALM - 1的显著效果可能对KALM - 2有良好参考价值，但KALM - 2考虑了不同国家、更多站点等因素带来的差异并进行了样本量计算，还有中期条件先验评估 [53][54] 问题5: FDA除主要终点外，哪些次要终点比较关键？商业准备的策略和时间安排是怎样的？ - FDA最看重主要终点，公司预计其他生活质量终点不会出现在标签上，但会用四点降低的数据与FDA讨论，主要还是以主要终点用于标签申请 [57] - 公司希望先完成第一个III期试验并确认疗效后再进行商业准备，目前已开始初步阶段，包括销售团队和经济模型规划，具体细节将在今年晚些时候成熟后再讨论 [58][59] 问题6: 参与研究的血液透析CKD患者的严重程度，患者透析时长？假设IV KORSUVA试验阳性，美国以外批准需要的研究情况？与Vifor协议中剩余4.7亿美元监管和商业里程碑的细分情况？ - 剩余4.7亿美元中，3000万美元是监管里程碑，4.4亿美元是商业里程碑，与美国以外销售相关 [62] - 从IIb期数据看，平均患者透析时长为5到6年，有中度至重度瘙痒，III期试验招募的患者类型与II期相似 [62] - 在欧洲提交申请时，由于欧洲没有获批产品，不需要对照研究，公司将使用美国的申报资料，由合作伙伴Vifor Fresenius用于欧洲申报 [63] 问题7: KORSUVA双重机制中，神经元和抗炎方面哪个更重要，针对不同疾病的情况？选择PBC患者而非NASH患者的机制原因？PBC的情况是否能很好地转化到NASH？ - 选择PBC患者是因为其瘙痒更严重、更持续，有很高临床需求 [46][47] - 抗炎作用是重要机制，IIb期试验显示的持续抗瘙痒效果可能与抗炎益处有关，双重机制在不同病理情况下都可能有效，公司希望在后续大型试验中获得更多抗炎机制数据 [66][67][69] - 与NASH患者相比，PBC患者反应更一致，所以先关注PBC患者，但不排除未来研究其他患者群体 [70]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED MARCH 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 COMMISSION FILE NUMBER 001-36279 CARA THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 75-3175693 (State or other jurisdiction of incorporation or organization) (I.R. ...

财务数据和关键指标变化 - 2018年全年净亏损7400万美元，即每股基本和摊薄亏损2.06美元，2017年净亏损5810万美元，即每股基本和摊薄亏损1.86美元 [28] - 2018年第四季度净亏损2070万美元，即每股基本和摊薄亏损0.52美元，2017年同期净亏损1420万美元，即每股基本和摊薄亏损0.43美元 [29] - 2018年全年收入1350万美元，2017年为91.1万美元，2018年收入主要与Vifor Fresenius的许可协议有关，2017年84.3万美元收入与合作伙伴丸石制药的分许可费有关 [30] - 2018年第四季度确认与Vifor Fresenius合作协议相关的收入550万美元，2017年第四季度未确认任何收入 [31] - 2018年全年研发费用7550万美元，2017年为4850万美元，主要因临床试验成本、股票薪酬和工资相关费用增加 [32] - 2018年第四季度研发费用2280万美元，2017年同期为1160万美元，因临床试验和人员相关成本增加 [32] - 2018年全年一般及行政费用1530万美元，2017年为1190万美元，主要因股票薪酬、工资和顾问相关费用增加，部分被租金及相关成本减少抵消 [33] - 2018年第四季度一般及行政费用470万美元，2017年同期为300万美元 [33] - 2018年全年其他收入300万美元，2017年为120万美元，主要因该时期投资余额增加 [34] - 2018年第四季度其他收入120万美元，2017年同期为36.8万美元 [34] - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物共计1.828亿美元，2017年底为9260万美元，主要因7月后续发行所得净收益9210万美元、与Vifor Fresenius许可协议所得7000万美元及股票期权行使所得 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 KORSUVA注射剂 - 针对慢性肾病相关瘙痒（CKD - aP）的血液透析患者的后期临床项目包括三项正在进行的III期研究，KALM - 1（美国疗效试验）、KALM - 2（全球疗效试验）和一项开放标签52周扩展安全性研究 [12] - KALM - 1已完成约350名患者的入组，预计今年第二季度公布 topline 数据；KALM - 2预计在约50%患者完成治疗期后进行中期评估，预计2019年下半年公布 topline 数据 [16] - 开放标签52周扩展研究已完成全部入组，约125名患者已接受六个月治疗，其中约40%的患者已达到一年的暴露水平，至今安全性和耐受性与II期试验数据一致，未观察到新的安全信号 [19][20] 口服KORSUVA - 针对非透析CKD - aP患者的美国II期试验正在进行，预计入组240名患者，每组60名，在50%入组且完成12周治疗时有非盲中期效力评估，可将研究扩展至480名患者，预计今年下半年公布 topline 数据 [23][25] - 计划在今年第二季度启动针对慢性肝病相关瘙痒（CLD - aP）患者的II期试验，近期已完成多片剂型的I期试验，药代动力学参数呈剂量比例关系，总体耐受性良好，无意外安全信号 [26][27] - 预计今年年中启动针对特应性皮炎患者的多剂量概念验证II期试验 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将KORSUVA注射剂开发成为治疗中重度瘙痒的突破性、首创疗法，目前针对血液透析患者的中重度瘙痒尚无FDA批准的治疗方法 [21] - 专注推进口服KORSUVA用于透析前中重度CKD - aP患者的治疗 [22] - 计划在更多瘙痒患者群体中推进口服KORSUVA的临床试验，包括慢性肝病相关瘙痒和特应性皮炎相关瘙痒患者 [26][27] - 与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议，Vifor Fresenius拥有欧洲和亚太部分地区（不包括日本和韩国）的权利，在美国与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，公司可自由与其他透析提供商建立合作 [96][97][98] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司取得重大成就的一年，包括推进领先药物候选物KORSUVA在多种瘙痒未满足需求的临床人群中的研究、与Vifor Fresenius签订重要战略许可协议以及成功完成9200万美元的后续发行，为公司未来变革性的一年奠定了基础 [6] - 2019年有多晚期试验预计公布结果，还有针对更多瘙痒人群的扩展开发管线，公司期待在未来几个月提供所有项目的进展更新 [28] 其他重要信息 - KORSUVA是新型首创选择性外周作用κ阿片受体激动剂，通过对κ受体的高度特异性药理作用和化学结构发挥作用，无传统阿片类药物副作用，其作用机制通过外周感觉传入神经和某些免疫细胞上的κ受体介导，对皮肤和表皮免疫细胞的作用可阻断一系列神经致敏分子的释放，减少皮肤感觉纤维的刺激，具有双重神经元和抗炎作用，无论起始病理生理学如何，都具有抗瘙痒作用 [10][11] - 基于临床开发计划的预计成本和时间预期，截至2018年12月31日的现有现金及现金等价物足以在不考虑现有合作潜在里程碑的情况下，为公司运营费用和资本支出需求提供资金至2021年 [36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请解释今年早些时候进行的中期效力分析，以及其他可能的结果和触发样本量增加的因素 - 公司要求独立数据监测委员会（IDMC）计算维持所需统计效力以观察研究中两组差异所需的样本量，其可能的建议按样本量分级，包括增加至小于最大样本量的x、增加至最大样本量y（最多500）或不增加样本量，此次IDMC建议不增加样本量，表明基于IIb期观察到的优势比或效应大小所做的假设在维持高统计效力以观察两组差异所需的样本量方面是正确的 [38][39][40] 问题2: 慢性肝病I期试验的数据是否有计划更全面地展示 - 公司将在启动II期试验时展示一些药代动力学（PK）总结数据，类似于慢性肾病I期试验，会展示总体暴露数据，以维持与血液透析患者群体中有效剂量相匹配的总体暴露水平 [42] 问题3: 特应性皮炎试验计划针对的患者群体 - 公司将考虑不同病理生理学的患者群体，包括轻度至中度和中度至重度患者，纳入标准与这些群体中的中重度瘙痒相关 [43] 问题4: 关于845的术后应用，近期是否与FDA有互动，以及口服KORSUVA在CKD III - V组的III期试验中，临床上更有意义的效应大小如何考虑 - 公司旨在从FDA获得术后恶心呕吐（PONV）适应症的监管路径和安全暴露方面的明确信息，以及现有术后暴露如何纳入该特定项目，将在启动下一次可能的PONV试验时评估更多监管路径细节；对于CKD口服试验，不预先设定临床上有意义的差异，而是基于KORSUVA在既定人群中观察到的效应大小进行样本量建模，主要基于血液透析患者的CKD - aP效应大小，通过常规数字评分量表（NRS）测量基线差异和平均变化及最严重瘙痒评分 [46][47][48] 问题5: 特应性皮炎研究的主要结果测量是四点应答者分析还是三点应答者分析，以及对该研究的期望，还有给药剂量与CKD和CLD项目的差异 - 对于血液透析相关瘙痒人群，终点是基于与FDA合作的经验分析得出，约2.5分（NRS量表）的变化具有临床意义，最终在进行中的III期试验中定为3分；在皮肤科人群中，有四点降低的教条，但公司计划在将口服KORSUVA用于特应性皮炎（AD）人群时，同时关注四点降低和基线平均变化；给药方面，AD人群可能为每日两次给药，因为该人群肾功能通常健康，具体剂量将在试验启动时公布 [50][51][53][54] 问题6: KALM - 2的设计是否与KALM - 1完全相同，以及在盲态下KALM - 2入组患者与KALM - 1的比较 - 无法提供盲态下患者数据比较；KALM - 2的预先指定中期评估设计与KALM - 1完全相同，将在约50%患者完成12周治疗期时进行相同的条件效力分析，IDMC保持非盲态以维持保守的统计效力，观察该试验中两组的统计差异 [56][57][59] 问题7: 在非盲态下能否看到数据，以及KALM - 3（52周扩展研究）中患者的用药方式和情况 - 只有在试验结束时才能看到非盲态数据；KALM - 3中的患者给药方式与III期试验和商业使用方式相同，即每周三次透析后给药，药物经肾脏排泄，透析后两天有药物储存暴露水平以维持抗瘙痒活性，目前约125名患者已达到六个月治疗时间，其中约40%达到一年，定期的独立数据安全监测委员会分析未发现意外安全信号 [60][62][63] 问题8: KORSUVA的知识产权有效期，以及是否有围绕非KORSUVA分子的专利保护 - 有大约十几项美国已授权专利，包括物质组成专利，专利有效期至2027年，可延长至2032年，此外还有一些配方相关专利有效期至2030年代中期，由于涉及肽序列的杂环化学结构，专利较难被突破，公司认为已很好地控制了整个四肽序列与κ阿片受体特异性相互作用的专利 [64][65][66] 问题9: 对κ阿片受体激动剂机制与MK1拮抗剂机制在特应性皮炎瘙痒治疗中的相对优点的看法 - 该患者群体有很大未满足需求，内源性阿片系统在局部是瘙痒的重要控制机制，动物模型中注射κ拮抗剂会导致严重瘙痒，说明该系统的重要性，从人类治疗角度看，激动作用是更有效的机制，公司认为已挖掘到主要驱动系统，目前药物在所有动物模型中均显示出疗效，将在约12个月后通过实证研究得出结论 [67][68][70] 问题10: 慢性肝病（CLD）人群中是否有需要关注的不良事件副作用，剂量比例性是否与CKD相似，以及试验规模 - 该化学类别药物无肝脏代谢，与CYP酶无相互作用，虽该患者群体有很多合并症，但公司通过实证研究确保暴露水平与基于CKD数据的有效暴露水平相匹配，安全性良好，与其他人群无差异，启动试验时将公布使用的片剂强度，与CKD III - V患者使用的剂量范围相似，但可能为每日两次给药 [73][74][76] 问题11: CLD市场规模与CKD的比较 - 通过查看处方数量而非流行病学数据，并使用ICD - 9代码分析各种肝病相关的中重度瘙痒情况，美国每年约有几百万张处方，该市场机会与透析前CKD市场机会相似，特应性皮炎市场潜在可治疗患者群体规模则不同 [77][78][79] 问题12: 从其他特应性皮炎瘙痒治疗试验的失败中能学到什么，以应用于公司项目 - 行业中大多数瘙痒模型是皮肤科相关的，KORSUVA在这些模型中显示出良好效果，与其他机制相比有优势，但目前尚未有选择性外周作用κ受体激动剂在该患者群体中进行适当测试，公司将谨慎选择入组患者，基于临床前数据和该机制在其他患者群体中的有效性，对在该患者群体中产生有益效果持乐观态度 [80][81] 问题13: 提交申请的暴露要求，提交时将拥有的数据，还需要多少患者或时长，以及术后疼痛获得额外监管明确性的优先级 - 公司主要优先事项是瘙痒治疗；KORSUVA注射剂项目的国际人用药品注册技术协调会（ICH）暴露指南为1500例，公司按此设计项目，两项正在进行的III期试验均有安全暴露扩展，2017年启动的52周扩展研究也是为达到该暴露水平，作为突破性指定化合物，有可能以较少安全暴露提交申请，公司将在获得首个美国KALM - 1关键数据后与FDA探讨，但整体项目按正常ICH指南设计 [86][88][89] 问题14: 完成KALM - 1和KALM - 2后，今年年底提交新药申请（NDA）、上市许可申请（MAA）是否可行，以及NDA所需的非临床工作进展 - 非临床工作基本完成，公司正在努力完成两项关键的KALM - 1和KALM - 2研究以及安全扩展研究，之后尽快提交申请，在获得KALM - 1数据、了解KALM - 2进展并推进52周安全研究后，今年晚些时候可更准确地提供相关指导 [91] 问题15: 第一个III期试验后与FDA的会议类型 - 作为突破性指定化合物，公司可较频繁地请求与FDA开会，可能会保留预NDA会议稍后进行，使用其他标准会议与FDA互动 [92] 问题16: 日本和韩国合作项目的进展情况 - 与韩国Chong Kun Dang Pharma在全球III期项目中的合作正在进行，丸石制药已将血液透析患者的商业化分许可给Kissei，两个项目均进展顺利，公司将在看到数据时报告结果 [93] 问题17: 在美国，IV KORSUVA在血液透析患者中的合作情况，与Vifor Fresenius的协议是否允许与DaVita合作，以及IV KORSUVA在Fresenius诊所的商业推广情况 - 与Vifor Fresenius的许可协议主要针对美国以外地区，他们拥有欧洲和亚太部分地区的权利；在美国，公司与Fresenius有共同推广协议，覆盖约38%的美国患者群体，其余62%患者群体由公司自行推广，Fresenius的安排不限制公司与其他透析提供商的合作，公司在推进商业计划时将与包括DaVita在内的主要独立透析提供商进行讨论 [96][97][99]

公司概况 - [公司是临床阶段生物制药公司，专注开发和商业化针对瘙痒和疼痛的新化学实体，核心产品为KORSUVA（CR845/difelikefalin）][20] - [公司自2004年运营，主要通过股权和债务证券销售及许可协议付款融资，目前无产品销售，收入主要来自许可协议][24] - [截至2019年3月5日，公司有55名员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖，与员工关系良好][197] 股权与融资 - [2018年7月23日完成股权发行，发行517.5万股普通股，净收益约9210万美元][26][28] 许可协议 - [2018年5月17日与VFMCRP达成许可协议][29] - [公司与VFMCRP签订许可协议，获5000万美元预付款，Vifor以2000万美元溢价购买1174827股普通股，还有最高4.7亿美元里程碑付款及分层两位数特许权使用费[95][96]] - [公司与Maruishi签订许可协议，获1500万美元预付款和800万美元股权投资，还有最高1050万美元里程碑付款及分层特许权使用费[98][99]] - [公司与CKDP签订许可协议，获60万美元预付款和40万美元股权投资，还有最高380万美元里程碑付款及分层特许权使用费[100][101]] 市场规模与患者数据 - [2013年约2100万患者开具抗瘙痒剂处方][32] - [2017年全球约320万透析患者，近70%患有CKD - aP，约40%为中重度瘙痒][33] - [美国疼痛管理药物市场规模2018年达453亿美元，处方疼痛管理市场中阿片类镇痛药占比52%，销售额为57亿美元][39] - [美国每年有超4600万例住院手术和5300万例门诊手术，术后恶心呕吐（PONV）发生率超30%，美国PONV年成本约10亿美元，2017年销量超7亿单位][37][43] 产品研发与试验 - [KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂在2期试验中，使血液透析的中重度CKD - aP患者瘙痒强度显著降低，生活质量改善，目前处于3期试验][21] - [CR845/difelikefalin在术后中度至重度急性疼痛临床试验中显著减轻疼痛，且无现有阿片类药物常见副作用][22] - [KORSUVA注射剂治疗血液透析患者中度至重度CKD - aP的KALM - 1试验预计2019年第二季度公布顶线数据，KALM - 2试验预计2019年下半年公布顶线数据][45] - [公司已启动口服KORSUVA治疗非透析III - V期CKD - aP、慢性肝病相关瘙痒和某些皮肤病的临床项目][48] - [2018年6月，静脉注射CR845/difelikefalin在腹部手术后疼痛试验中显示出积极顶线数据，高剂量时疼痛强度显著降低，高低剂量均降低PONV发生率][49] - [2018年第一季度，公司在美国启动KORSUVA注射剂治疗CKD - aP的首个关键3期疗效试验，预计2019年第二季度公布顶线数据][59] - [2017年6月，FDA授予KORSUVA注射剂突破性疗法认定，用于治疗CKD血液透析患者的中重度尿毒症瘙痒][61] - [KALM - 1试验为美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照12周治疗试验，超350名患者已随机分组，预计2019年第二季度公布顶线数据][62] - [KALM - 2试验设计和规模与KALM - 1匹配，预计2019年下半年公布顶线数据][63] - [2017年第二季度启动的KORSUVA注射剂52周3期安全试验，预计招募240名患者，约125名患者已完成至少6个月治疗，其中约40%完成1年治疗][64] - [2016年6月启动的KORSUVA注射剂2/3期自适应设计试验，2期试验中患者使用该注射剂后瘙痒评分较安慰剂组降低68%（p<0.0019）][66][68] - [2014年进行的KORSUVA注射剂2期试验，观察到该注射剂显著降低瘙痒强度并改善生活质量][70] - [2018年7月启动口服KORSUVA治疗CKD患者瘙痒的2期试验，预计2019年下半年公布顶线数据][71] - [2017年第四季度公司向FDA提交口服KORSUVA治疗慢性肝病相关瘙痒症的新药研究申请，2018年第一季度启动一期临床试验，预计2019年第二季度启动二期试验][75] - [2018年6月公司公布CR845注射剂用于腹部手术患者的2/3期试验积极顶线数据，该试验共纳入444名患者，1.0 mcg/kg剂量的CR845注射剂在术后24小时疼痛缓解主要终点上达到统计学显著性（p=0.032）][77] - [与安慰剂相比，1.0 mcg/kg剂量的CR845注射剂使患者报告的呕吐发生率降低73%（p=0.029）][79] - [2014年第四季度公司完成CR845注射剂的人体滥用潜力试验，结果显示其“药物喜好”等评分显著低于喷他佐辛（p <0.0001），有望成为首个非管制或低管制外周κ阿片类药物][83] - [2017年4月公司公布CR845注射剂呼吸安全性一期试验总结结果，各治疗组在给药后4小时观察期内呼吸指标无显著差异，无个体达到呼吸安全事件阈值][85][86] - [2016年第三季度公司启动口服CR845治疗骨关节炎的2b期试验，结果显示5.0 mg剂量使髋关节骨关节炎患者平均关节疼痛评分降低39%（p=0.043），同时使救援药物使用量降低41%][88] - [2015年公司完成口服CR845治疗骨关节炎的2a期试验，显示剂量相关的平均关节疼痛评分降低，且四种片剂强度总体耐受性良好][90] 产品策略与合作 - [公司策略是开发和商业化外周作用的κ阿片受体激动剂产品组合，以KORSUVA注射剂和口服剂为领先候选药物][45] - [若KORSUVA注射剂获FDA批准，公司将建立销售团队在美国推广，已将美国、日本和韩国以外的全球商业化权利授权给VFMCRP][47] - [公司预计为静脉注射CR845/difelikefalin在急性护理环境中的进一步开发和商业化寻求合作伙伴][49] - [公司预计为口服CR845/difelikefalin慢性疼痛适应症的进一步开发和商业化寻求合作伙伴][51] - [公司不打算自行开发口服CR845用于骨关节炎相关疼痛，可能会寻求潜在合作伙伴][91] - [公司有商业合作伙伴Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.][94] - [公司计划在美国开发分销和商业组织销售KORSUVA注射剂，自行开发和商业化口服KORSUVA，探索海外合作[105]] 产品优势与潜力 - [公司主要候选产品CR845/difelikefalin已在超2000名受试者的临床试验中使用，耐受性良好][52] - [公司认为CR845/difelikefalin若获批，对患者和医生有吸引力，可治疗特定疾病相关瘙痒和疼痛，有多种优势][53] - [公司产品候选管线涵盖瘙痒和疼痛治疗领域，KORSUVA注射剂多项3期试验正在进行，口服剂型处于不同阶段研究中][55][56] - [2015年对肾病专家的市场研究显示KORSUVA治疗CKD - aP有商业潜力[106]] - [公司对IV CR845/difelikefalin治疗术后疼痛的市场研究显示其受医生欢迎[108]] 知识产权 - [公司有12项关于CR845/difelikefalin的美国专利，预计不早于2027年到期[109]] - [CR845/difelikefalin专利组合有15项美国已授权专利，最早到期日为2027年11月12日，部分情况可延长5年，相关外国专利不早于该日到期[116]] - [CR701专利组合的美国专利不早于2028年6月20日到期，相关国际申请衍生的专利若获批也不早于该日到期[118]] - [公司计划通过提交专利申请扩大知识产权资产[113]] - [公司拥有多项美国专利，包括与其他大麻素化合物相关的专利和调节哺乳动物催乳素的专利][119] - [公司拥有卡帕受体阿片肽国际专利组合，国际PCT专利申请已在40多个国家获得授权，部分专利已到期，巴西专利期限延长至2024年10月21日][120] - [多数国家专利期限为自最早提交PCT申请或非临时专利申请之日起20年，美国专利期限可因专利商标局未遵守规定而调整和延长，FDA批准药物的专利可申请最长5年的期限延长][121][122] - [公司依赖商业秘密保护机密和专有信息，但可能无法有效保护，要求员工等签订保密协议][123] 竞争情况 - [生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自大型药企、专业药企、仿制药企和医疗技术公司等多方面竞争，竞争因素包括产品安全性、有效性等][125][126][127] - [公司开发的KORSUVA注射剂、口服剂、I.V. CR845/difelikefalin和口服CR845/difelikefalin分别用于治疗不同疾病，面临不同的竞争产品][128][131][132][134] 生产制造 - [公司无制造设施，依赖第三方进行产品候选物的临床前、临床测试和商业制造，计划在商业化监管批准时与主要供应商达成长期承诺][137] - [公司产品候选物为小肽或有机小分子，制造过程可扩展且无需特殊设备技术，预计继续开发可在合同制造设施低成本生产的产品候选物][138] 监管要求 - [美国和其他国家政府对药品研发、生产等各环节进行广泛监管，获得监管批准和后续合规需耗费大量时间和资金][139] - [美国FDA监管药品，药品上市前需完成临床前测试、提交IND、进行人体临床试验、提交NDA等一系列流程，部分产品候选物可能需DEA审查和调度][140][141][143] - [新药研发需进行临床前研究，包括药物化学、毒性等实验室评估及动物研究，IND申请提交后30天若无问题自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验][144] - [临床试验分三个阶段，需按cGCP要求进行，研究对象需书面知情同意，各阶段有不同目标，且需定期向FDA提交进展报告][145][146][147] - [完成临床试验后提交NDA申请上市批准，FDA会在60天内进行初步审查，接受申请后进行深入审查，可能会参考外部咨询委员会意见并进行生产设施和临床试验现场检查][148][152][153][154] - [FDA可能授予突破性疗法认定以加快产品审查，若后续不符合标准可撤销该认定，此认定不改变批准标准但可加快流程][159] - [药品获批后需遵守FDA持续监管，包括记录保存、定期报告等，变更产品需经FDA审查批准，若不遵守规定可能导致批准被撤回等后果][160][161][162] - [FDA严格监管药品市场推广，药企一般只能按批准适应症推广，违规推广非标签用途可能承担重大责任][164] - [处方药分销受PDMA和州法律限制，需确保样本分发责任和问责][165] - [获批产品若属“受控物质”，需遵守DEA相关规定，包括注册、安全措施、记录保存、报告等，DEA有配额制度控制生产和供应][166][167][168][169][170] - [联邦和州医疗监管法律限制生物制药行业商业行为，包括反回扣、虚假索赔、医生支付透明度、数据隐私和安全等法律][173] - [公司可能因违反联邦反回扣法、联邦虚假索赔法等医疗监管法律面临刑事、民事和行政处罚等后果，影响业务运营和业绩[174][176][182]] - [联邦反回扣法意图标准被修改，政府可将违反该法的索赔视为虚假或欺诈性索赔[175]] - [公司可能受联邦和州的数据隐私和安全法规监管，如HIPAA和HITECH及其实施条例[177]] - [联邦透明度法律要求药品等制造商向CMS报告支付或其他价值转移信息，部分州也有类似法律[180][181]] 市场与报销 - [产品商业成功取决于政府和第三方支付者的覆盖范围和报销水平，美欧市场对医疗产品价格限制增加[183]] - [美国国会有多项关于药品定价和报销方法的立法提案，特朗普政府也提出多项控药价措施[185]] - [第三方支付者对医疗产品的覆盖和报销限制增加，公司可能需进行药物经济学研究[186]] - [美国和部分外国司法管辖区医疗立法不断演变，政策旨在控制成本、提高质量和扩大覆盖[188]] - [医疗改革法改变医疗融资方式，如调整回扣计算方法、增加最低回扣、实施新折扣计划等[189]] - [公司产品销售依赖第三方支付者报销，成本控制措施和医疗改革可能降低产品销售收入[186]] 财务状况 - [公司自成立以来持续亏损，2016 - 2018年净亏损分别为5730万美元、5810万美元和7400万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.944亿美元，预计未来几年仍将继续亏损][201] - [公司预计随着多项产品研发、商业化等活动推进，费用将大幅增加，包括KORSUVA注射剂和口服剂的开发、拓展到皮肤病领域、寻求监管批准、建立销售和制造基础设施等][202] - [公司要实现并保持盈利，需成功开发并商业化能产生大量收入的产品，但存在诸多不确定性，可能无法实现盈利][203] - [公司运营历史有限，尚未证明有能力获得产品候选药物的监管批准并成功商业化，未来表现预测可能不准确][207] - [公司需要额外资金来推进产品开发和商业化工作，若无法筹集资金，可能需推迟、减少或取消相关计划][208] - [截至2018年12月31日，公司现有现金、现金等价物和有价证券余额预计可满足到2021年的运营需求，但估计可能有误，且仍需额外资金][210] - [公司未来资金需求取决于多项因素，包括产品研发进度和成本、监管申请、商业组织建设、知识产权保护、制造供应、竞争发展、合作安排和产品商业化成功等][210] 其他影响因素 - [医疗改革举措可能导致医疗保险付款和其他医疗资金减少，对公司财务运营产生重大不利影响，未来可能有更多改革措施限制产品价格和报销金额][195] - [公司若要在美国以外市场销售产品，需遵守各国不同的监管要求，审批过程可能不同且更长，一个国家的审批失败或延迟可能影响其他国家][196] 人事变动 - [2018年10月22日任命Joana Goncalves为首席医疗官，与前首席医疗官Joseph Stauffer签订咨询协议][25]