业绩总结 - 截至2021年12月31日，公司现金及投资总额为4.309亿美元[5] - 2021年公司运营中使用的现金为4340万美元[46] - 截至2021年12月31日，基本流通股数为4430万股[46] - 公司员工总数为33人[46] 用户数据 - CLN-081在100mg BID剂量下的响应率提高至41%，在73名患者中确认的部分缓解（PR）为27名（37%）[15] - CLN-081的中位响应持续时间超过15个月，中位无进展生存期为12个月[15][18] - 疾病控制率（DCR）为92%[18] 新产品和新技术研发 - CLN-081获得突破性疗法认定，显示出良好的临床前数据和安全性[13] - CLN-049和CLN-619的IND接受情况已确认，预计将在2023年中期更新临床数据[13] - CLN-049针对FLT3的设计目标，预计可扩展约80%的可治疗患者群体[19] - CLN-619在多种癌症类型中具有潜在的首创机会，能够抑制MICA/B的脱落[24] - CLN-617的设计为IL-12和IL-2的单链重组融合蛋白，具有局部给药的优势[30] - CLN-978在挑战性模型中的体内抗肿瘤研究显示出良好的效果[37] - CLN-617在预临床试验中显示出优越的安全性和疗效，局部给药相比静脉给药具有显著优势[34] - CLN-619在小鼠模型中显示出肿瘤消除和血清sMICA/B水平的显著降低[27] - CLN-049在预临床阶段显示出对AML细胞的强效清除能力[22] 市场扩张和并购 - 公司在多个项目中采用了创新的生物技术和小分子平台，涵盖多种治疗机制[12] - 公司在推动内部和外部创新方面持续努力，预临床项目正在向IND阶段推进[5]

公司人员与项目情况 - 截至2021年12月31日，公司有31名全职员工和3名顾问，负责8个活跃项目[32] CLN - 081产品进展与数据 - 公司领先候选产品CLN - 081在2022年1月获FDA突破性疗法认定[36] - 2021年12月临床数据显示，100mg BID剂量下，36名可评估患者中14人（39%）获确认部分缓解，35人（97%）最佳反应为部分缓解或疾病稳定，初始队列患者估计中位缓解持续时间超15个月，估计中位无进展生存期为12个月[37] - 公司将CLN - 081大中华区开发权 sublicense给再鼎医药，获 upfront fee、里程碑付款和特许权使用费[39] - 公司于2019年第四季度启动CLN - 081的1/2a期试验，在100mg BID剂量水平已完成最多36名患者入组，150mg BID剂量水平入组11名患者后停止入组[55] - 截至2021年12月，73名患者在五个剂量递增队列接受至少一剂CLN - 081，患者群体多为经大量预处理，中位接受过两种既往全身治疗，66%患者入组时接受过两种或以上既往治疗，37%患者接受过EGFR抑制剂治疗，53%患者接受过检查点抑制剂治疗[57] - 100mg BID剂量水平安全人群39人，150mg BID剂量水平安全人群11人，总体安全人群73人[59] - 100mg BID剂量水平1级皮肤皮疹发生率54%（21人），腹泻发生率26%（10人）；150mg BID剂量水平1级皮肤皮疹发生率36%（4人），腹泻发生率9%（1人）[59] - 100mg BID剂量水平治疗相关剂量减少发生率13%（5人），治疗相关剂量中断发生率3%（1人）；150mg BID剂量水平治疗相关剂量减少发生率27%（3人），治疗相关剂量中断发生率18%（2人）[59] - 临床前研究中，200mg/kg的CLN - 081在三种小鼠模型中实现持续肿瘤消退且体重减轻不超5%，而20mg/kg的阿法替尼仅诱导适度肿瘤生长抑制[48] - 100mg BID剂量治疗的39例安全可评估患者中，无3级及以上治疗相关皮疹或腹泻，1、2级治疗相关皮疹和腹泻患者比例分别为72%和34%[60] - 150mg BID剂量治疗的11例安全可评估患者中，2例出现3级腹泻，1例出现3级皮疹，2例出现3、4级转氨酶升高[61] - 截至2021年12月13日数据截止，100mg BID剂量组36例患者中14例确认缓解，确认总缓解率（cORR）为39%；150mg BID剂量组11例患者中cORR为27%[63] - 100mg BID剂量组36例患者中35例（97%）最佳反应为疾病稳定或部分缓解[63] AML疾病情况与CLN - 049产品 - 2022年美国预计约有20000例新诊断AML患者，约11500例死于AML[75] - 年轻成年AML患者完全缓解率为60% - 85%，60岁以上患者完全缓解率为40% - 60%，约40%患者造血干细胞移植后复发[76] - 约80% AML患者白血病母细胞表面FLT3蛋白表达呈阳性[79,80] - 现有小分子FLT3激酶抑制剂仅能治疗约25%有FLT3突变的AML患者，CLN - 049有望治疗多达约80%的AML患者[74,80] - CLN - 049在体外可介导所有测试AML细胞系的靶依赖性细胞杀伤，EC50值在亚纳摩尔范围[82] - CLN - 049在人源化小鼠模型中可控制AML白血病负担并延长动物生存期[91] - 2021年12月公司启动CLN - 049在复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML）患者中的1期临床试验，主要评估静脉注射CLN - 049的药代动力学和安全性[97] CLN - 619产品情况 - 公司第三款临床阶段候选产品CLN - 619是靶向MICA/B的人源化IgG1单克隆抗体，用于治疗实体瘤，目前正在进行针对晚期实体瘤患者的临床试验[98][99] - 19项涉及超2500名患者的研究的荟萃分析显示，高sMICA水平与患者预后不良有高度统计学关联[108] - 健康个体sMICA水平通常低于100 pg/mL，多数癌症患者sMICA水平在100 - 1000 pg/mL，部分癌症患者sMICA水平可超1000 pg/mL[109] - 一项60名晚期肝细胞癌患者的研究显示，高血清MICA水平组（>1 ng/ml）患者生存率低于低血清MICA组（<1 ng/ml）[112] - CLN - 619可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抑制MICA/B脱落、介导ADCC、增强NKG2D受体结合、防止可溶性MICA/B对NKG2D的诱饵作用[117] - 在肝癌PLC/PRF/5细胞系中，CLN - 619处理后，上清液中可溶性MICA减少，细胞表面MICA水平呈剂量依赖性增加，且比其他抗体候选物更能有效防止MICA脱落[120] - 在ADCC报告生物测定中，CLN - 619的亲本克隆以剂量和MICA/B结合依赖的方式诱导ADCC，Fc区突变或同型对照则无法触发ADCC[121] - 在PLC/PRF/5肝癌异种移植模型中，CLN - 619单药治疗使所有测试剂量下肿瘤消退，且血清中可溶性MICA水平显示MICA脱落几乎完全被抑制[125] - 在HCC1534肺癌异种移植模型中，CLN - 619单药治疗在所有测试剂量下抑制肿瘤生长，且血清中可溶性MICA水平显示MICA脱落几乎完全被抑制[126] 其他产品进展 - CLN - 617预计在2023年上半年末提交新药研究申请（IND）[132] - AMBER - m2在B16F10模型中，最高测试剂量1000 pmol相当于体重6.4 mpk，其中含0.7 mpk的IL - 2和2.3 mpk的IL - 12，而100 pmol的MSA - IL2和IL12 - MSA就导致致命体重下降[143] - AMBER - m2在B16F10肿瘤模型中，注射侧肿瘤15只小鼠中有2只肿瘤检测不到，未注射侧肿瘤15只小鼠中有5只完全缓解（CR）[142] - AMBER - m4在MC38模型中使小鼠生存时间显著增加，且10只曾接受治疗并完全缓解的小鼠中有9只拒绝新注射的肿瘤[147] - CLN - 978的CD19结合域与blinatumomab相比，结合亲和力增强100倍[157] - CLN - 978预计在2023年上半年末提交新药研究申请（IND）[156] - 在人CD3转基因小鼠模型中，0.1 mg/kg剂量水平下，CLN - 978治疗使40%的小鼠完全缓解，而blinatumomab仅为10%[159] 临床前肿瘤学项目 - 公司正在开发Jade、Opal和与Mt Sinai合作开发HPK1降解剂三个临床前肿瘤学项目[161] - Jade项目与Fred Hutchinson癌症研究中心合作，目标是开发针对新型衰老和癌症相关蛋白的TCR - T细胞疗法[162] - Opal项目探索将检查点抑制和免疫共刺激受体激活结合在单一蛋白中的构建体[163] 公司竞争情况 - 公司面临来自多方的竞争，包括传统制药公司、新兴生物技术公司等，且竞争对手在多方面资源和专业知识上更具优势[165] - 公司主要产品候选药物CLN - 049针对的FLT3在约80%的AML母细胞中表达，而其他竞争药物针对的抗原仅在AML母细胞的子集表达[169] - 公司主要产品候选药物CLN - 081面临来自Rybrevant、Exkivity等已获批药物以及DZD9008等临床阶段项目的竞争[168] - 公司主要产品候选药物CLN - 978面临来自Morphosys AG、Novartis等多家公司开发的靶向CD19或其他相关肿瘤抗原产品的竞争[172] - 公司主要产品候选药物CLN - 619面临来自Fate Therapeutics等多家公司开发的靶向MICA/B癌症疗法的竞争[170] 公司许可协议情况 - 2019年2月，公司部分持股子公司Cullinan Pearl与Taiho Pharma签订许可协议，支付250万美元初始许可费并发行186万股普通股，后续里程碑付款最高达1.545亿美元[175][177] - Cullinan Pearl需按国家和产品向Taiho Pharma支付全球（除日本）年度净销售额的中个位数到低两位数的特许权使用费[178] - 2020年12月，Cullinan Pearl与Zai Lab签订许可协议，Zai Lab支付2000万美元前期许可费，后续里程碑付款最高达2.11亿美元[180][186] - Zai Lab需按地区和产品向Cullinan Pearl支付高个位数到低两位数的特许权使用费，且特许权使用费减少不超过50%[187] - 公司需向Taiho支付从Zai Lab获得的2000万美元前期付款的中十几百分比，以及未来潜在里程碑收入的中十几百分比[180] - 2021年12月31日，Cullinan Florentine向许可方支付60万美元不可退还、不可抵减的前期选择权行使费，并分别向DKFZ和图宾根大学发行758,246股和348,682股普通股，二者共持有Cullinan Florentine 5.19%的完全摊薄流通股[192] - Cullinan Florentine需向许可方支付临床和监管里程碑付款，累计最高达2800万美元，目前尚未实现任何里程碑[193] - Cullinan Florentine需按国家和产品支付低至中个位数的净销售特许权使用费，年度全球特许权使用费不低于低至中个位数百分比[195] - 2021年12月31日，Cullinan Amber向麻省理工学院支付5万美元前期许可发行费，并报销10万美元专利相关费用，还向其发行200,066股普通股，占完全摊薄流通股的5%[198] - Cullinan Amber需向麻省理工学院支付临床和监管里程碑付款，每个不同许可产品最高达700万美元，第二和第三适应症最高达550万美元，商业里程碑最高达1250万美元，目前尚未实现任何里程碑[199] - 控制权变更时，Cullinan Amber需支付特定费用，临床和监管里程碑付款将增加低三位数百分比[200] - Cullinan Amber需按报告期支付中个位数的净销售特许权使用费，向麻省理工学院支付的特许权使用费减免不超过50%，还需按许可产品临床阶段分享分许可收入，比例不超过低至中两位数百分比[202] - 公司与Adimab合作，需支付一次性技术访问费、年度访问费和研究资金费，产品里程碑付款最高达1580万美元[207] - 公司需按产品支付低个位数的年度全球净销售特许权使用费，特许权使用义务在产品首次商业销售后低两位数年份或相关专利到期时终止[208] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包括10个专利家族，至少独家引进2项美国已授权专利、38项外国已授权专利和129项全球待决专利申请，最早已授权专利预计2034年到期，待决申请可能产生的专利预计2037 - 2041年到期[212] - CLN - 081产品候选相关专利组合有五个专利家族，首个家族专利预计2034年到期，三个家族分别预计2037、2038、2039年到期，第五个家族预计2041年到期[213] - CLN - 619产品候选相关专利组合有三个专利家族，两个预计2039年到期，一个预计2043年到期[214] - CLN - 049产品候选相关专利组合有一个专利家族，预计2039年到期[216] - CLN - 617产品候选和Cullinan Amber项目相关专利组合有两个家族，分别预计2039、2041年到期[217] 公司产品制造与监管情况 - 公司不拥有或运营GMP制造设施，依赖第三方进行产品候选的制造、包装、存储和分销[219] - 公司已从第三方合同制造商处获得CLN - 049和CLN - 619的药物物质，有足够数量启动计划的临床研究[222] - CLN - 049和CLN - 619产品候选从主细胞库制造，CLN - 049主细胞库存于一处并计划增加一处，CLN - 619主细胞库存于两处[224] - 公司产品候选受美国FDA等国内外监管机构广泛监管，产品开发和获批需大量时间和资金[225] - 公司产品候选在美国上市前需获FDA治疗适应症批准，药物需获批NDA，生物制品需获批BLA [227] - 公司产品候选处于早期阶段，尚未获FDA在美国的营销批准[226]

业绩总结 - 截至2021年9月30日，Cullinan Oncology拥有现金和投资总额为4.45亿美元[4] - 截至2021年9月30日，运营使用现金为2830万美元[58] - 公司基本流通股数为4370万股[58] - 公司截至2021年12月31日的员工总数为33人[58] - 公司于2021年1月7日上市[58] 用户数据 - CLN-081在非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR外显子20突变患者中的客观缓解率（ORR）为39%[14] - CLN-081的中位无进展生存期（PFS）估计为12个月[19] - 在100 mg BID剂量下，稳定疾病或部分缓解（PR）在36名患者中观察到35例（97%）[26] - 100 mg BID剂量下，最佳确认部分缓解（PR）为14例（39%），而150 mg BID剂量下为3例（27%）[26] - 100 mg BID剂量下，疾病控制率为92%[28] - CLN-081在100 mg BID剂量下的中位反应持续时间超过15个月[28] 新产品和新技术研发 - CLN-049针对复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML），预计可扩展约80%的患者群体[19] - CLN-619为首个临床阶段的MICA/B抗体，具有广泛的癌症潜力[19] - CLN-081的临床试验正在进行中，约有70名患者在5个剂量组中进行评估[16] - 预计在未来12-18个月内将发布CLN-049和CLN-619的临床数据[21] - CLN-617在预临床试验中显示出优越的安全性和疗效，采用肿瘤内给药方式[47] - CLN-978在临床前阶段表现出对低表达CD19细胞的活性[50] - CLN-617的IND提交预计在未来12-18个月内完成[48] 市场扩张和并购 - 公司在HPK1蛋白降解剂的开发中与Mt. Sinai合作[54] - 公司在全球范围内拥有CLN-081、CLN-049和CLN-619的权利[55] 负面信息 - 100 mg BID剂量下，皮肤皮疹发生率为54%（21例），而150 mg BID剂量下为36%（4例）[27] - 100 mg BID剂量下，治疗相关的剂量减少发生率为13%（5例），而150 mg BID剂量下为27%（3例）[27]

新型肿瘤学项目情况 - 公司目前有7个新型肿瘤学项目，包括CLN - 081、CLN - 619、CLN - 049等[155] - CLN - 081的1/2a期试验中，42名可评估患者里21人达到部分缓解，目前67人入组，其中36人在100mg BID剂量组[156] - 公司于2021年6月获得CLN - 619和CLN - 049的新药研究申请许可，计划2021年第四季度启动临床试验[157] 财务关键指标整体情况 - 截至2021年9月30日，公司股权融资净收益5.412亿美元，其中首次公开募股净收益2.645亿美元，合作净收入1890万美元[162] - 截至2021年9月30日，公司现金、等价物及长短投资共4.454亿美元，累计亏损1.264亿美元[163] - 2021年前九个月，公司确认了1890万美元的收入，来自Zai许可协议的前期费用，自成立以来未从产品销售中获得收入，近期也不期望获得[189] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物、短期投资和长期投资为4.454亿美元[216] - 2021年1月公司完成首次公开募股，扣除相关费用后净收益为2.645亿美元[218] - 基于当前运营计划和假设，公司现有资金预计可支持运营至2024年[218] - 截至2021年9月30日，公司运营租赁承诺总计168.9万美元，其中1年内支付60.6万美元，1 - 3年支付108.3万美元[233] 子公司股权及投资情况 - 公司有4个部分持股的开发子公司，截至2021年9月30日，Cullinan Pearl持股80%、Cullinan Amber持股92%、Cullinan Florentine持股95%、Cullinan MICA持股45%[161][170] - 截至2021年9月30日，公司和Taiho Ventures共购买Cullinan Pearl的A类优先股2300万美元，公司占87%[173][174] - 假设Cullinan Pearl的A类优先股转换，公司拥有80%的完全稀释普通股，Taiho Ventures和Taiho Pharma各占10%[174] - 2021年6月，Cullinan Amber发行300万股A类优先股获300万美元收益，并向MIT发行153,229股普通股[176] - 截至2021年9月30日，公司在完全稀释基础上拥有Cullinan Amber 92%的已发行股权，包括100%的A类优先股[178] - 截至2021年9月30日，公司购买了Cullinan Florentine价值1200万美元的A系列优先股和810万美元的B系列优先股，拥有其95%的完全稀释流通股[181][182] - 公司购买了Cullinan MICA已发行股权的24%（完全稀释基础），包括89%的A系列高级优先股，后续将在两次交割中最多再购买1600万美元的A系列高级优先股，第一次已购买800万美元，截至2021年9月30日所有权比例增至45%，完成A轮融资后将达54%[184][186][187] 费用及亏损对比情况（三个月） - 2020年9月30日结束的三个月研发费用为991.3万美元，2021年同期为1268万美元，增加了276.7万美元[202] - 2020年9月30日结束的三个月一般及行政费用为158.6万美元，2021年同期为569.5万美元，增加了410.9万美元[202] - 2020年9月30日结束的三个月总运营费用为1149.9万美元，2021年同期为1837.5万美元，增加了687.6万美元[202] - 2020年9月30日结束的三个月净亏损为1131.4万美元，2021年同期为1825.9万美元，增加了694.5万美元[202] - 2020年9月30日结束的三个月归属于非控股股东的净亏损为145.6万美元，2021年同期为90.9万美元，减少了54.7万美元[202] - 2020年9月30日结束的三个月归属于Cullinan普通股股东的净亏损为985.8万美元，2021年同期为1735万美元，增加了749.2万美元[202] - Cullinan Pearl（CLN - 081）2020年三个月研发费用为266.6万美元，2021年为389.8万美元，增加了123.2万美元；Cullinan MICA（CLN - 619）2020年为120万美元，2021年为258.6万美元，增加了138.6万美元；Cullinan Florentine（CLN - 049）2020年为501.4万美元，2021年为118.3万美元，减少了383.1万美元；Cullinan Amber（CLN - 617）2020年为9.6万美元，2021年为56.8万美元，增加了47.2万美元[202] 费用及亏损对比情况（前九月） - 研发费用方面，2020年前九月为2660万美元，2021年前九月为3690万美元，增加1030万美元[211] - 一般及行政费用，2020年前九月为460万美元，2021年前九月为1570万美元，增加1110万美元[213] - 其他收入净额，2020年前九月为80万美元，2021年前九月为30万美元，减少50万美元[214] - 非控股权益净亏损，2020年前九月为690万美元，2021年前九月为20万美元，减少670万美元[215] - 2020年前九月经营活动使用现金2030万美元，2021年前九月使用2830万美元[219] - 2020年前九月投资活动使用现金1690万美元，2021年前九月使用3.179亿美元[219] - 2020年前九月融资活动提供现金1520万美元，2021年前九月提供2.661亿美元[219] 资金需求及融资影响 - 公司将在实现盈利前通过股权发行、债务融资等方式满足资金需求，若通过出售股权融资，现有股权将被稀释[232] 子公司合并原则 - 公司合并拥有直接或间接控股权的实体，已得出结论没有子公司是可变利益实体，按投票权模型合并各子公司，直接或间接拥有超过50%投票股份时进行合并[238] 收入确认准则 - 公司按ASC 606准则确认收入，当客户获得承诺商品或服务控制权时，按预期收到的对价金额确认收入[240] 研发成本计提 - 公司记录第三方服务提供商研发活动的估计成本应计负债，根据与内外部人员讨论的工作完成量等因素计提成本[242][243] 股权薪酬费用确认 - 股权薪酬基于授予日所有股权奖励的公允价值，在必要服务期内直线确认费用，按实际没收情况减少费用[244] 所得税核算方法 - 所得税采用资产负债法核算，确认递延所得税资产和负债，税率变化影响在包含颁布日期的期间确认[247] 会计准则使用情况 - 公司选择在作为新兴成长公司期间使用新或修订会计准则的延长过渡期，将保持新兴成长公司身份直至满足特定条件，如年营收超10.7亿美元等[248][249] 报告公司身份及报表列报 - 公司是较小报告公司，若市场价值或年收入满足条件可继续保持该身份，可选择仅在年报中列报最近两个财年的审计财务报表[251] 资产负债表外安排情况 - 公司在报告期内及目前没有任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[252]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司通过股权融资获得净收益5.412亿美元，其中首次公开募股净收益2.645亿美元，还从与再鼎医药的许可协议中获得1890万美元的净合作收入[159] - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资3.367亿美元，长期投资1.196亿美元，累计亏损1.09亿美元[160] - 公司自2016年成立以来，主要通过出售股权证券为运营提供资金，且尚未有获批销售的产品，未从产品销售中获得任何收入[157][159] - 新冠疫情影响了公司临床试验的入组速度和临床前研究的进度，但尚未对公司造成财务影响[163][164] - 公司预计在可预见的未来将继续产生运营亏损，未来的生存能力取决于研发的成功以及获得额外资金的能力[160] - 2021年前六个月，公司确认1890万美元收入，来自Zai许可协议的前期费用，自成立以来未从产品销售获得收入，近期也无预期[185] - 2020年和2021年截至6月30日的三个月，研发费用分别为1250万美元和1180万美元，资产子公司费用减少380万美元，主要因2020年5月CLN - 619资产收购的650万美元非经常性非现金费用，2021年活跃项目研发活动净增加270万美元[202][203] - 2020年和2021年截至6月30日的三个月，一般及行政费用分别为160万美元和480万美元，增加320万美元，主要由于190万美元的股权薪酬费用、60万美元的董事和高管责任保险增加以及70万美元的公司运营扩张[206] - 2020年和2021年截至6月30日的三个月，其他收入净额分别为20万美元和不足20万美元，减少因2021年投资余额利率降低[207] - 2020年和2021年截至6月30日的三个月，非控股权益净亏损分别为530万美元和80万美元，减少主要与2020年收购Mica有关[208] - 2020年和2021年截至6月30日的三个月，公司净亏损分别为1387.5万美元和1643.9万美元，归属于普通股股东的净亏损分别为862.2万美元和1563.6万美元[201] - 2020年上半年至6月30日许可收入为0，2021年同期为1894.3万美元，增长1894.3万美元[209] - 2020年上半年研发费用为1666.9万美元，2021年同期为2419.3万美元，增长752.4万美元[209][210] - 2020年上半年一般及行政费用为299.4万美元，2021年同期为998.2万美元，增长698.8万美元[209] - 2020年上半年净亏损为1903.8万美元，2021年同期为1502万美元，亏损减少401.8万美元[209] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为3.367亿美元，长期投资为1.196亿美元[216] - 2021年1月公司完成首次公开募股，扣除相关费用后净收益为2.645亿美元[217] - 2020年上半年经营活动使用现金1130万美元，2021年同期使用1770万美元[218][219][221] - 2020年上半年投资活动使用现金1490万美元，2021年同期使用2.923亿美元[218][222][223] - 2020年上半年融资活动提供现金1400万美元，2021年同期提供2.655亿美元[218][224][225] - 截至2021年6月30日，公司经营租赁承诺总额为18.39447亿美元，其中不到1年需支付6045.2万美元，1 - 3年需支付1.234927亿美元[231] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司目前有7个新型肿瘤学项目，有5个部分持股的开发子公司[156][158] - 截至2020年12月31日和2021年6月30日，公司对Cullinan Apollo的所有权均为71%，对Cullinan Pearl均为80%，对Cullinan Amber从90%增至92%，对Cullinan Florentine均为92%，对Cullinan MICA从35%增至45%[167] - 截至2021年6月30日，公司和泰禾创投共购买了Cullinan Pearl 2300万美元的A类优先股，公司拥有87%，泰禾创投拥有13%；假设A类优先股转换，公司拥有Cullinan Pearl完全稀释后流通普通股的80%[172][173] - 2021年6月，Cullinan Amber发行300万股A类优先股，总收益300万美元，并向麻省理工学院发行153,229股普通股；截至2021年6月30日，公司拥有Cullinan Amber 92%的已发行股权[175] - 截至2021年6月30日，公司通过两次A轮融资购买了Cullinan Florentine总计1200万美元的A类优先股，拥有约92%的完全稀释后流通股，德国癌症研究中心和图宾根大学总计拥有约8%[179] - 公司于2020年5月获得Cullinan MICA运营控制权，已购买其24%已发行股权（完全摊薄基础），包括89%的A系列高级优先股流通股，后续将在两次交割中最多再购买1600万美元的A系列高级优先股（总额1800万美元），首次额外交割需投资800万美元，第二次需投资1000万美元[181] - 2020年12月，公司购买Cullinan MICA总计3367804股普通股[182] - 2021年6月，A系列高级优先股首次额外交割，投资者购买800万美元，公司购买5385787股，其他投资者购买702495股，分别花费710万美元和90万美元[183] - 截至2021年6月30日，公司在Cullinan MICA的所有权比例增至约45%，完成A轮融资后将拥有约54%的完全摊薄流通股[184] 会计政策与公司性质相关 - 公司根据投票权益模型合并子公司，直接或间接拥有超过50%的投票股份或对董事会有控制权时进行合并[237] - 公司按ASC 606标准确认收入，需完成识别合同、义务、确定价格、分配价格和确认收入五个步骤[240] - 公司记录研发活动的应计负债，根据工作完成情况估算成本，预付款项记为预付资产[241][242] - 公司以授予日公平价值计量股权薪酬费用，按直线法在归属期确认，根据实际没收情况调整[243] - 公司采用资产负债法核算所得税，确认递延税项资产和负债，税率变化影响在颁布期确认[247] - 公司选择新兴成长公司的会计标准延期过渡期，可能提前采用新标准[248] - 公司作为新兴成长公司的期限至满足四个条件中最早发生的情况为止，包括年收入超10.7亿美元等[249] - 公司是较小报告公司，非关联方持股市值低于7亿美元且年收入低于1亿美元或非关联方持股市值低于2.5亿美元[250] - 公司在报告期内及目前没有任何表外安排[251] - 公司选择较小报告公司的规模披露要求，不适用市场风险定量和定性披露信息[253]

业绩总结 - CLN-081在临床试验中，76%的患者在首次基线扫描后显示肿瘤回归[10] - 在所有剂量中，21名患者中有50%（n=21）达成客观反应，包括31%（n=13）为确认反应[13] - 在100 mg剂量组中，疾病控制率为69%（n=9），其中6名患者的反应为确认[13] - 98%的患者在基线后显示部分反应或稳定疾病[11] 用户数据 - 参与者的中位年龄为64岁，范围为44至82岁[6] - 40%的患者（n=18）有过EGFR TKI治疗史，56%的患者（n=25）接受过检查点抑制剂治疗[6] 新产品和新技术研发 - CLN-081在不同EGFR突变中的选择性指数高于其他药物，如osimertinib[14] - 公司当前重点关注Exon 20的2L治疗策略，计划启动关键研究以提高反应率和延长耐药性[16] - 公司正在等待RP2D确认及FDA指导和互动的结果，以推进Exon 20的研究[16] 市场扩张和并购 - 公司探索针对NSCLC的组合策略，特别是针对met扩增、C797及Tagrisso失败后的机会[16]

财务数据关键指标变化 - 公司自2016年成立以来主要通过出售股权证券为运营提供资金，截至2021年3月31日，股权融资净收益为5.412亿美元，其中首次公开募股净收益为2.645亿美元[150] - 截至2021年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资4.409亿美元，长期投资3210万美元[151] - 2020年第一季度公司净亏损520万美元，2021年第一季度公司净收入140万美元，截至2021年3月31日，累计亏损9340万美元[151] - 2020年第一季度研发费用为420万美元，2021年第一季度为1240万美元，增加了820万美元，主要因CLN - 619收购后的研发活动、CLN - 049的临床前和CMC成本增加、CLN - 081试验入组增加等[188][189][191] - 2020年第一季度管理费用为136.8万美元，2021年第一季度为515.6万美元[188] - 2020年第一季度运营总费用为554.1万美元，2021年第一季度为1757.1万美元[188] - 2020年第一季度运营亏损为554.1万美元，2021年第一季度运营收入为137.2万美元[188] - 2020年第一季度净亏损为516.3万美元，2021年第一季度净收入为141.9万美元[188] - 2020年第一季度归属于普通股股东的净亏损为497.3万美元，每股净亏损0.27美元；2021年第一季度归属于普通股股东的净亏损为7万美元，每股净亏损0美元[188] - 2020年第一季度综合亏损为513.3万美元，2021年第一季度综合收入为136.1万美元[188] - 2020年3月31日止三个月一般及行政开支为140万美元，2021年同期为520万美元，增加380万美元[192] - 2020年3月31日止三个月其他收入净额为40万美元，2021年同期不足10万美元，减少30万美元[193] - 2020年3月31日止三个月非控股股东应占净亏损为20万美元，2021年同期为净收入150万美元[194] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.409亿美元，长期投资为3210万美元[195] - 2021年1月公司完成首次公开募股，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，净收益为2.645亿美元[196] - 2020年3月31日止三个月经营活动使用现金500万美元，2021年同期为150万美元[199][200] - 2020年3月31日止三个月投资活动使用现金2690万美元，2021年同期为1.378亿美元[201][202] - 2020年3月31日止三个月融资活动提供现金1400万美元，2021年同期为2.645亿美元[203] - 截至2021年3月31日，公司经营租赁承诺总额为199万美元，其中1年内到期45.1万美元，1 - 3年到期153.9万美元[211] - 公司预计现有现金、现金等价物和短期投资足以支持运营至2024年，但估计可能不准确[196][207] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司从与再鼎医药的许可协议中获得1890万美元的净合作收入[150] - 2021年第一季度，公司确认1890万美元收入，来自Zai许可协议的前期费用，公司自成立以来未从产品销售中获得收入，近期也不期望获得[173] 子公司股权情况 - 公司拥有五个部分持股的开发子公司，其中Cullinan Apollo持股71%、Cullinan Pearl持股80%、Cullinan Amber持股90%、Cullinan Florentine持股92%、Cullinan MICA持股35%[158] - Cullinan Pearl于2019年2月和2020年8月向Taiho Ventures发行A类优先股，截至2021年3月31日，公司和Taiho Ventures共购买了2300万美元的A类优先股[162][163] - 截至2021年3月31日，公司拥有Cullinan Pearl A类优先股的87%，假设A类优先股转换，公司拥有Cullinan Pearl完全稀释后普通股的80%[164] - 截至2021年3月31日，公司拥有Cullinan Amber已发行股权的90%，包括100%的A类优先股[165] - 截至2021年3月31日，公司通过两次A轮融资购买了Cullinan Florentine总计1200万美元的A类优先股，拥有其约92%的完全稀释后流通股[168] - 公司于2020年5月获得Cullinan MICA运营控制权，已购买其24%已发行股权（完全摊薄基础），包括89%的A系列高级优先股，后续将在两个里程碑式交易中最多再购买1600万美元的A系列高级优先股（总计1800万美元）[171] - 2020年12月公司购买3367804股Cullinan MICA普通股，截至2021年3月31日，公司在Cullinan MICA的所有权比例增至约35%，完成A系列融资后将拥有约54%的完全摊薄已发行股本[172] 产品线情况 - 公司目前的产品线包括七个新型肿瘤学项目[147] 公司身份及披露相关 - 公司将保持新兴成长型公司身份直至最早出现的情况：财年最后一日年收入超10.7亿美元；符合“大型加速申报公司”标准，非关联方持有的股权证券至少达7亿美元；过去三年发行超10亿美元的非可转换债务证券；首次公开募股五周年后的财年最后一日[227] - 公司为“较小规模报告公司”，非关联方持有的股票市值低于7亿美元且最近财年年收入低于1亿美元，或非关联方持有的股票市值低于2.5亿美元；若不再是新兴成长型公司时仍是较小规模报告公司，可继续享受相关披露豁免[228] - 公司选择新兴成长型公司对新或修订会计准则的延长过渡期，但可能提前采用某些准则[226] - 公司就本项选择较小规模报告公司可用的简化披露要求，本项所需信息不适用[231] 会计政策 - 公司按ASC 606准则确认收入，当客户取得承诺商品或服务控制权时，按预期收取的对价金额确认[218] - 公司记录第三方服务提供商研发活动的应计负债，基于估计已提供但未开票的服务金额，是研发费用重要组成部分[219] - 股权薪酬按授予日公允价值计量，在必要服务期直线摊销确认为费用，公司选择在实际没收发生当期减少股权薪酬费用[221] - 公司用Black - Scholes期权定价模型估计股票期权公允价值，若假设改变，未来股权薪酬费用可能有重大差异[223] - 所得税采用资产负债法核算，确认递延所得税资产和负债，税率变化影响在颁布日所在期间确认[225] 资产负债表外安排 - 公司在规定期间内无任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[229]

财务状况 - 截至2020年12月31日，公司现金及投资总额约为4.9亿美元，其中现金、现金等价物和短期投资为2.102亿美元[6] 产品研发与临床试验 - 公司目前拥有7个新型肿瘤学项目和6个免疫肿瘤学项目，均为经过验证的靶点和独特机制[6] - CLN-081是针对NSCLC中EGFR Exon 20插入突变的选择性EGFR抑制剂，具有最佳的临床潜力[9] - CLN-081的临床试验中，患者入组进展显示在2021年上半年将提供临床更新[10] - 在CLN-081的初步安全性评估中，30mg、45mg、65mg、100mg和150mg剂量的安全人群分别为8、1、12、13和3人[13] - 在100mg剂量下，观察到1例与治疗相关的剂量限制毒性（DLT）[13] - 皮肤皮疹和腹泻是与EGFR抑制剂相关的常见不良反应，30mg剂量组中皮肤皮疹发生率为62.5%[13] - CLN-081的初步疗效数据显示，29%的患者在基线时肿瘤体积减少超过23cm[15] - 公司计划在2021年中期提供CLN-081的安全性和有效性数据更新[10] - 全球招募进展顺利，最近在100mg剂量下启动了Phase 2a扩展，计划招募最多36名患者[18] - 初步安全数据表明，150 mg BID下仅有1例剂量限制毒性（DLT），65 mg BID下出现1例3级不良事件（G3 TRAE），无其他3级或更高不良事件[18] - 初步疗效数据显示，在多种突变中表现出良好的反应[18] - CLN-619的IND启用研究已完成，预计在2021年第二季度提交IND申请[24] - AMBER平台的设计旨在将IL-12和IL-2结合为单一剂，计划进行肿瘤内给药以提高局部保留[25] - AMBER在B16F10肿瘤模型中的关键前临床数据表明，肿瘤内给药的构建与缺乏胶原结合域的MSA-IL-2/IL-12组合相比显示出更好的效果[28] - NexGem的设计目标是提高对CD19的亲和力，以便在降低成本和复杂性的同时，开发出潜在的最佳CD19 T细胞接合剂[31] - Opal融合蛋白在体内实验中显示出7/10的完全反应率，表明其在免疫激活方面的潜力[37] - CLN-049作为一种双特异性抗体，能够识别FLT3在靶向白血病细胞上的外部表达，可能使其适用于比现有FLT3抑制剂更广泛的患者群体[20] - 预计在2022年提交NexGem的IND申请，进一步推动临床开发[32] 商业模式与市场策略 - 公司采用中心化资源的“中心-辐射”商业模式，以提高运营效率和降低风险[7]

公司人员与项目情况 - 截至2021年2月28日，公司有24名全职员工和2名顾问，负责7个活跃项目[38] CLN - 081临床试验情况 - 截至2020年11月10日，在25名可评估患者中，10人部分缓解，14人病情稳定，1人病情进展[42] - 截至2020年11月10日，观察到1例剂量限制性毒性（DLT），为150mg BID剂量组的3级腹泻治疗相关不良事件（TRAE），另1例3级TRAE为贫血[42] - 2021年2月，公司在100mg BID剂量水平启动2a期剂量扩展，该扩展将使该剂量水平最多可招募36名患者，包括13名先前入组患者[42] - 截至2020年11月10日，37名患者在五个剂量递增队列中接受了至少一剂CLN - 081，公司已进一步扩大30、65和100mg BID剂量水平的入组[63] - 截至2020年11月10日，25名可评估患者中10人部分缓解、14人病情稳定、1人病情进展，12人不可评估[70] - 截至数据截止日，观察到1例DLT（150mg BID剂量组3级腹泻TRAE）和1例其他3级TRAE（贫血）[67] - 数据截止时，皮疹是最常见TRAE，10例1级、8例2级，无3级及以上；观察到9例治疗相关腹泻，7例1级、1例2级、1例3级[67] 肺癌疾病数据 - 美国2020年约有228,820例新增肺癌病例，约135,720人死于肺癌，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80% - 85%[43] - 美国和西欧NSCLC患者中EGFR突变发生率约为15% - 25%，亚洲NSCLC患者中约为30% - 50%[45] - 外显子20插入突变占NSCLC患者所有EGFR突变的7% - 13%，美国估计有2,000 - 5,000例NSCLC患者有EGFRex20ins突变，欧盟五国（EU5）约有1,000 - 3,000例[46] - 有EGFRex20ins突变的NSCLC患者接受铂类化疗方案治疗，中位总生存期（OS）为16.2个月，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月[48] 试验患者前期治疗情况 - 试验患者群体接受过大量前期治疗，中位接受过两种前期全身治疗，超过80%的患者在入组研究时接受过两种或更多前期治疗，40%的患者接受过EGFR抑制剂前期治疗，57%的患者接受过检查点抑制剂前期治疗[64] AML疾病数据 - 2020年美国约有20000名新诊断AML患者，约11000人死于AML[79] - 年轻成年AML患者完全缓解率为60% - 85%，60岁以上患者为40% - 60%，约40%患者HSCT后复发[80] - 至少75%的AML患者AML母细胞经FACS染色显示FLT3阳性，一项研究中78%患者FLT3呈阳性[82] - 靶向FLT3突变的小分子激酶抑制剂仅能治疗约25%有细胞内FLT3基因突变的AML患者[81] 产品临床前研究活性情况 - CLN - 081临床前研究显示对多种EGFR突变有活性，可能有临床扩展机会[75] - CLN - 049临床前研究显示能重定向T细胞裂解FLT3表达的AML细胞，有体内抗肿瘤活性[85] - 临床前研究中，CLN - 619在多种肿瘤细胞系中防止MICA脱落，增强NK细胞对表达MICA/B癌细胞的杀伤能力[121][124][125] - 临床前研究中，CLN - 619在PLC/PRF/5肝癌异种移植模型中使肿瘤消退，在肺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长[129][130] 产品IND申请情况 - 2021年1月公司向FDA提交CLN - 049的1/2a期临床试验研究性新药申请（IND），后撤回以确定最佳推进路径[99] - 公司预计在2021年第二季度提交CLN - 619的IND申请，已完成IND相关药理和毒理学研究，正在完成GMP工艺工作[101][133] - CLN - 617是结合IL - 2、IL - 12和胶原蛋白结合域的融合蛋白，预计2022年提交IND申请[134][135] sMICA水平与患者预后关系 - 健康个体sMICA水平通常低于100 pg/mL，多数癌症患者sMICA水平在100 - 1000 pg/mL，部分癌症患者sMICA水平可超过1000 pg/mL [111] - 19项涉及超2500名患者的研究的荟萃分析显示，高sMICA水平与患者预后不良有高度统计学关联[110] - 60例晚期肝细胞癌患者研究中，血清MICA水平>1 ng/ml的患者生存情况比≤1 ng/ml的患者差[116] CLN - 619治疗计划 - 公司计划在多中心剂量递增和剂量扩展试验中评估CLN - 619单药治疗及与派姆单抗联合治疗的效果[133] CLN - 617技术来源 - CLN - 617的胶原蛋白结合保留技术源于麻省理工学院Dane Wittrup教授实验室，公司进一步开发成AMBER平台[136] 其他产品模型治疗效果 - AMBER-m2在B16F10模型中最高测试剂量1000 pmol相当于体重6.4 mpk，其中含0.7 mpk的IL - 2和2.3 mpk的IL - 12，而100 pmol的MSA - IL2和IL12 - MSA会导致致命体重下降[147] - 在人类CD3e转基因模型中，0.1 mg/kg剂量水平下，NexGem治疗使40%的小鼠完全缓解，而blinatumomab治疗仅有10%的小鼠完全缓解[163] - CLN - 978的CD19结合域与blinatumomab相比，结合亲和力增强100倍[161] - AMBER - m4治疗使MC38模型中10只小鼠里9只拒绝重新注射的肿瘤[150] - AMBER - m2在B16F10肿瘤的同侧和对侧肿瘤中均观察到肿瘤控制，显示出远隔效应，15只小鼠中有5只完全缓解，2只肿瘤不可检测[144][146] CLN - 978产品设计 - 公司设计的CLN - 978基于BiTE样格式，结合HSA可延长血清半衰期[156] 公司免疫肿瘤学项目情况 - 公司评估的两个发现阶段免疫肿瘤学项目Opal和Jade处于先导优化阶段[165] - Opal项目探索将检查点抑制和免疫共刺激受体激活结合在单一蛋白中的构建体[166] - Jade项目与Fred Hutchinson癌症研究中心合作，开发针对新型衰老和癌症相关蛋白的TCR - T细胞疗法[167] 公司竞争情况 - 公司面临来自传统治疗方式公司、各大制药公司、生物技术公司等多方面的竞争[168] 公司子公司合作协议情况 - 公司部分子公司Cullinan Pearl于2019年2月与Taiho Pharma签订协议，支付250万美元初始许可费并发行186万股普通股，后续里程碑付款最高达1.545亿美元[180] - 依据Taiho协议，Cullinan Pearl需按国家和产品支付全球（除日本）净销售额中个位数到低两位数的特许权使用费[181] - 2020年12月Cullinan Pearl与Zai Lab签订协议，Zai Lab支付2000万美元前期许可费，后续里程碑付款最高达2.11亿美元[188] - 按照Zai协议，Zai Lab需按地区和产品支付中国等地区净销售额高个位数到低两位数的特许权使用费，且降幅不超50%[189] - 公司部分子公司Cullinan Florentine于2020年8月与DKFZ等签订协议，截至2020年12月31日已完成创建主细胞库的首个绩效基准[192][193] 公司产品竞争药物情况 - 已知针对CLN - 081，Spectrum的poziotinib和Takeda的mobocertinib是最先进的竞争药物[171] - 已知针对CLN - 619，Innate等公司在开发相关癌症疗法，但均未进入临床开发[172] - 已知针对CLN - 049，Amgen等公司在开发相关双特异性药物，且至少70%的AML母细胞表达FLT3[173] - 已知针对CLN - 617，暂无其他将IL - 2和IL - 12整合的多功能候选药物在开发[174] - 已知针对CLN - 978，Morphosys等公司在开发针对CD19或其他B细胞ALL相关肿瘤抗原的候选产品[175] 公司子公司费用与股权情况 - 公司子公司Cullinan Florentine支付60万美元不可退还、不可抵免的期权行使费，向DKFZ和图宾根大学分别发行758,246股和348,682股普通股，二者合计持有8%的完全摊薄流通股[194] - Cullinan Florentine需向许可方支付最高2800万美元的里程碑付款，目前尚未实现任何里程碑[195] - 公司子公司Cullinan Amber支付5万美元的前期许可发行费，截至2021年2月28日已报销48,567美元的自付费用，向麻省理工学院发行200,066股普通股，后者持有5%的完全摊薄流通股[200] - Cullinan Amber需向麻省理工学院支付最高700万美元的临床和监管里程碑付款，以及最高1250万美元的商业里程碑付款，目前尚未实现任何里程碑[201] 公司与Adimab合作费用 - 公司与Adimab的合作协议中，需支付最高1580万美元的研究交付、临床和销售里程碑付款[209] 公司专利情况 - 截至2021年2月28日，公司专利组合包括12个专利家族，有至少2项美国已授权专利、35项外国已授权专利和97项全球待决专利申请，最早的已授权专利预计2034年到期[213] - 公司CLN - 081产品候选相关专利组合有5个专利家族，涉及组合物和治疗方法，专利到期时间从2034年到2041年不等[215] - 公司通过子公司Cullinan MICA Corp.拥有CLN - 619产品候选相关的3个专利家族，专利到期时间从2039年到2042年不等[216] - 公司CLN - 049产品候选相关专利组合有1个专利家族，若授权预计2039年到期[217] - 专利期限恢复期不超过5年，包括恢复期的总专利期限自FDA批准后不得超过14年[213] - 公司CLN - 617产品候选和Cullinan Amber项目组合包含三个专利家族，第一个家族预计2039年到期，后两个家族预计2041年到期[218] 公司产品制造情况 - 公司不拥有或运营GMP制造设施，依赖第三方进行产品候选的制造、包装、存储和分销[221] - 公司的领先产品候选CLN - 081是小分子，制造化学过程适合扩大规模，依赖第三方制造伴随诊断[223] - 公司为CLN - 049和CLN - 619从第三方合同制造商处获得了足够的药物物质和药物产品以启动计划的临床研究[224] - CLN - 049和CLN - 619产品候选从主细胞库制造，公司有备份以防细胞库丢失[225] 公司产品监管情况 - 公司产品候选受美国FDA等国内外监管机构广泛监管，获得监管批准需耗费大量时间和资金[227] - 公司药物产品候选需FDA批准NDA，生物制品候选需FDA批准BLA，过程类似且包含多项步骤[229] - 产品候选在人体测试前需进行严格临床前测试，结果等要作为IND一部分提交给FDA[231] - IND是请求FDA授权对人体使用研究产品，在美国提交30天后自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[232]