财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为1.575亿美元，而2019年12月31日为7820万美元，增长主要归因于2月和6月承销公开发行的净收益，扣除用于推进KZR - 616和KZR - 261项目运营的现金 [37] - 2020年第二季度研发费用增至710万美元，较2019年第二季度增加20万美元，主要与推进蛋白质分泌临床前项目有关；一般和行政费用增至270万美元，较2019年第二季度增加30万美元，主要由于人员费用增加，包括非现金股票薪酬 [38] - 2020年第二季度净亏损为950万美元，即每股基本和摊薄普通股亏损0.22美元，而2019年第二季度净亏损为870万美元，即每股基本和摊薄普通股亏损0.46美元 [39] - 截至2020年6月30日，公司有4580万股普通股流通在外，以及可按每股0.001美元的行使价购买380万股普通股的预融资认股权证 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 KZR - 616业务线 - MISSION项目：是KZR - 616在狼疮患者中的1b/2期联合研究，1b期部分预计2021年初完成；6月公布的探索性疗效数据显示，每周接受45或60毫克剂量的患者，狼疮疾病活动的七个指标有改善；两名活动性活检证实的增生性狼疮肾炎患者蛋白尿减少超50%；2期部分主要终点改为六个月时尿蛋白肌酐比（UPCR）降低50%或更多的肾脏反应，计划招募20名患者，评估每周60毫克的目标剂量，预计2021年底有中期数据，并计划进行12个月的扩展研究 [21][22][25] - PRESIDIO项目：是评估KZR - 616治疗皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）的安慰剂对照交叉设计研究，正在积极招募患者，不做更改，但将为完成试验的患者增加开放标签扩展研究；受COVID - 19影响，试验完成时间从2021年底推迟至2022年年中 [29][51] - MARINA项目：公司决定立即撤回该2期试验，原因是需要大幅修改当前方案以及COVID相关的放缓，虽无新临床数据支持该决定，但公司仍坚信KZR - 616对自身免疫性血细胞减少症患者有治疗潜力，后续将设计新的研究方案 [30] KZR - 261业务线 - 公司将Sec61转运体作为治疗靶点，KZR - 261是该平台的首个临床候选药物，目前正在进行新药研究申请（IND）启用活动，预计2021年第一季度提交IND，并计划随后不久在实体瘤患者中开展首次人体临床试验 [34] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司有两个主要药物候选物KZR - 616和KZR - 261，分别针对细胞功能的关键调节因子，KZR - 616抑制免疫蛋白酶体，KZR - 261破坏Sec61转运体，公司认为其有潜力为患者带来巨大益处 [9] - 鉴于KZR - 616的积极数据和COVID - 19导致的招募放缓，公司重新评估其临床策略，聚焦每周45和60毫克的剂量，通过皮下注射冻干制剂给药 [20] - 公司不满足于成为单一资产公司，积极开拓针对Sec61转运体的小分子方法，推进KZR - 261的研发，以在癌症治疗领域取得突破 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层赞扬团队在疫情期间的奉献和专注，对公司药物候选物的潜力日益乐观，认为其有潜力改变严重自身免疫性疾病和癌症患者的生活 [8][9] - 公司资金充足，资产负债表强劲，有足够的资金支持研究目标的实现，现金可支撑到2023年 [15][53] 其他重要信息 - 公司在电话会议中做出的前瞻性陈述受重大风险和不确定性影响，实际结果可能与描述有重大差异，建议投资者查看最新的10 - Q表格中的风险因素 [6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2c队列耐受性更好的主要因素是什么 - 是多种因素的综合结果，包括从冷冻溶液改为KZR - 616的冻干制剂；采用逐步加量给药，患者第一周接受30毫克，之后接受目标剂量；向患者和医生提供一些支持性措施和建议，如口服补水或使用非镇静抗组胺药 [43] 问题2: 新制剂有什么特别之处 - 新制剂不会改变KZR - 616的稳定性，而是去除了初始制剂中使用的一种赋形剂聚山梨酯80，该物质虽能提高溶解度，但可能带来药物不良反应，新制剂简化了配方，便于患者自我给药 [45] 问题3: 2c队列中是否还有狼疮肾炎患者 - 2c队列中没有更多狼疮肾炎患者 [47] 问题4: 何时能从MISSION 1b期研究获得下一次更新，预计该数据中有多少患者，试验进展是否受COVID - 19影响 - 公司目标是在今年年底提供中期更新，本月将完成第三个也是最后一个队列的招募，年底至少会有一些初始中期数据，后续随访阶段在2021年上半年进行 [50] 问题5: PRESIDIO的时间表受COVID - 19影响程度如何，是否预计数据完整性会有问题 - PRESIDIO试验的患者招募速度有所放缓，完成时间从2021年底推迟至2022年年中；目前认为数据完整性不会受到影响 [51] 问题6: 新公开发行后公司的现金指引如何 - 公司目前现金余额为1.575亿美元，按照当前计划，现金可支撑到2023年 [53] 问题7: KZR - 261何时计划启动研究，研究设计可能是什么样 - 公司将在2021年第一季度提交IND，并希望随后不久在实体瘤患者中启动首次临床试验，后续会提供试验设计的更新信息 [55] 问题8: 为什么选择50%的蛋白尿减少作为狼疮肾炎患者的主要终点 - 蛋白尿是疾病活动的标志，降低蛋白尿意味着疾病活动得到改善；基于过去的临床试验，减少50%的蛋白尿已成为当前治疗的标准，公司首次试验以此为基准与其他试验进行比较 [58] 问题9: MARINA研究终止的原因是什么，最高筛查失败率的驱动因素是什么，其他KZR - 616研究是否也有类似情况 - MARINA研究的纳入和排除标准非常严格，患者群体难以找到，虽有很多患者被推荐，但无患者入组；考虑到研究开放时间长且未积极招募，以及自启动研究以来对KZR - 616的了解增加，公司决定撤回研究并重新制定方案 [59] 问题10: MISSION试验第2阶段有哪些变化，是否取消了安慰剂剂量和45毫克剂量 - 试验聚焦于60毫克剂量，因为在1b期研究中，该剂量在药效学和耐受性方面与其他剂量无显著差异；不再是随机对照研究，而是单臂开放标签试验，主要分析是响应者分析，看有多少患者对KZR - 616有反应 [64] 问题11: MISSION试验的排除标准是否仍是UPCR大于1，是否有上限，肾脏反应是UPCR降低50%还是低于0.5毫克/毫克UPCR - 患者入组时蛋白尿水平需大于1，以便可靠测量蛋白尿的减少；初始六个月研究的目标是看有多少患者在该时间段内UPCR降低50% [65] 问题12: 患者需要在标准治疗下多长时间未达到响应，以及需要在稳定的背景药物治疗下多长时间才能入组试验 - 患者需基于稳定药物治疗有活动性蛋白尿，且有预期的治疗时间；如果接受过诱导治疗，需在诱导治疗后特定月数；如果在诱导治疗中或从未对诱导治疗有响应，或在最佳维持治疗下仍有蛋白尿大于1，可入组研究 [66] 问题13: 考虑到COVID大流行对试验招募的影响，公司是否会探索更多地区或开展额外临床试验以加快招募速度 - 公司正在考虑扩大MISSION、PRESIDIO和未来试验的范围 [67] 问题14: MISSION UPCR数据中，是否看到与万珂在狼疮肾炎小研究中类似的IgG减少，是否认为影响T细胞和巨噬细胞有额外的作用机制 - 在狼疮肾炎患者中，抗双链DNA抗体水平降低，且在一例患者中先于肾功能改善；在其他狼疮患者中也看到抗双链DNA抗体减少；血清学标志物如补体也有改善；基因表达水平上，炎症基因模块减少，涉及先天免疫效应细胞、过度活化的T细胞和B细胞，表明除了减少浆细胞产生的自身抗体水平外，还有其他作用机制 [72] 问题15: MISSION修订方案的入组标准与旧方案相比有何不同，对最终标签有何影响，认为成功的响应率是多少，能否参考万珂在该适应症中的情况 - 新的纳入标准更能反映医生的实际临床实践，旨在更具包容性并反映真实世界患者的经验；如果KZR - 616显示出治疗益处，其适应症可能是治疗狼疮肾炎，不限于诱导或维持治疗相关语言；万珂由于累积毒性、神经毒性等问题，不太可能用于慢性维持治疗，而KZR - 616作为选择性免疫蛋白酶体抑制剂，更有可能成为慢性疾病的有效治疗药物 [74][75] 问题16: MARINA研究有多少患者入组，筛查失败率主要是ITP还是AIHA，还是两者都有 - 截至目前，MARINA研究没有患者入组；筛查失败的患者背景疾病与疾病患病率成比例，失败原因众多，主要是研究阶段不符合现实世界条件 [77]

业绩总结 - 截至2020年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和可交易证券总额为1.57亿美元[5] - 流通股为4620万股[56] 用户数据 - KZR-616在治疗狼疮肾炎（LN）患者中的预估患病人数约为15万人，且在美国和欧洲没有批准的治疗方案[13] - KZR-616在100名健康志愿者中显示出良好的安全性，目标抑制剂在≥30mg的剂量下实现[15] 临床试验结果 - 在MISSION Phase 1b试验中，KZR-616在13周的治疗中表现出良好的耐受性[19] - KZR-616在2名LN患者中显示出快速降低疾病活动的效果[28] - KZR-616的生物利用度为100%，且适合患者自我给药[12] - 在Cohort 2a中，85.7%的患者出现了治疗相关的不良事件（TEAEs）[25] - KZR-616在所有剂量水平上均达到了免疫蛋白酶体抑制的目标水平[20] - KZR-616在7个疾病活动参数中均显示出改善[19] - 基线SLEDAI-2K评分为17，周13降至8，周17保持在8，周25仍为8[29] - 基线anti-dsDNA水平为137 IU/ml，周13降至53 IU/ml，周17为73 IU/ml，周25为61 IU/ml[29] - 在周17时，尿蛋白肌酐比（UPCR）减少超过50%[29] - 基线SLEDAI-2K评分为14，周5降至10，周13未提供数据[31] - 周5时anti-dsDNA水平从123.5 IU/ml降至82 IU/ml，显示出改善[31] 新产品和技术研发 - KZR-616在慢性严重自身免疫性疾病的II期临床试验中进行评估[36] - KZR-616在II期试验中以30mg、45mg和60mg的剂量进行，每周一次皮下注射[37] - KZR-261作为蛋白分泌抑制剂，正在进行IND启用研究，预计2021年第一季度提交IND申请[43][47]

业绩总结 - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和可市场证券总额为7800万美元[4] - 2020年2月4日，公司获得额外融资净收益5300万美元[4] - 截至2020年2月4日，公司流通在外普通股为3820万股[47] 临床试验与产品研发 - KZR-616在多项疾病参数中显示出临床活性，且在三项临床试验中表现出一致的药理学[4] - KZR-616在第1b期试验中显示出良好的安全性，未出现与双重蛋白酶体抑制剂相关的毒性[18] - KZR-616在七个疾病活动参数中均显示出广泛改善，且表现出广泛的抗炎基因表达反应[18] - KZR-616在所有剂量水平上均达到了免疫蛋白酶体抑制的目标水平[18] - KZR-616在治疗自免疫疾病方面显示出良好的耐受性和安全性[19] - KZR-616在治疗狼疮肾炎的临床试验中，基线SLEDAI为17，经过治疗后在第13周和第25周均降至8[25] - MISSION试验中，KZR-616的剂量为30mg、45mg和60mg，均为每周一次，参与者共计48人[28] - KZR-616在治疗自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症的MARINA试验中，参与者共计40人，随机分为两组[29] - KZR-616在治疗狼疮肾炎的试验中，主要终点为安全性，次要终点为疗效，包括完全和部分肾反应率[28] - KZR-616在MISSION试验中，4周后观察到炎症基因表达的快速下降[30] - KZR-261作为Kezar的首个蛋白分泌临床候选药物，预计将在2021年第一季度提交IND申请[41] - KZR-261在体内肿瘤异种移植模型中显示出抑制肿瘤生长的能力，预计在2021年第一季度提交IND申请[45] - KZR-616的临床数据强劲，针对多种自身免疫疾病的潜力显著[47] - KZR-616的1b期试验显示出比双重蛋白酶体抑制剂更好的安全性[47] - 正在进行的2期试验包括狼疮性肾炎、皮肌炎/多发性肌炎和自身免疫性溶血性贫血/免疫性血小板减少症[47] 用户数据与市场表现 - 系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2K）在基线到第13周的平均变化为-2.6[21] - 皮肤性狼疮严重指数活动（CLASI-A）在基线到第13周的平均变化为-6.25[21] - 75%的患者在肿胀关节计数（SJC）或压痛关节计数（TJC）上有≥2点的改善[21] - KZR-616在临床试验中显示出广泛的抗炎活性，适用于多种自身免疫性疾病[26] - KZR-616在PRESIDIO试验中，参与者为24名成人患者，主要终点为总改善评分[39]

业绩总结 - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和可交易证券总额为9340万美元[11] - KZR-616在系统性红斑狼疮(SLE)患者中的1b期试验显示出良好的安全性，且在多个疾病参数上观察到临床活性[7] 用户数据 - KZR-616针对的狼疮肾炎(LN)在美国的患病人数约为15万人，且在美国和欧盟没有批准的治疗方案[21] - KZR-616在治疗狼疮肾炎患者中，蛋白尿改善在3个月内显著[107] 临床试验结果 - KZR-616在1b期MISSION研究中，45mg和60mg剂量的耐受性良好，治疗持续13周[41] - KZR-616在所有剂量水平上均达到了免疫蛋白酶体抑制的目标水平[41] - 55%的可评估患者在TJC或SJC上有≥50%的改善[46] - 57%的可评估患者在CLASI-A≥4的基础上，减少≥4分[46] - 82%的可评估患者在SLEDAI上减少≥2分，45%的患者减少≥4分[46] - 50%的可评估患者在基线时低补体水平的情况下，经过治疗后有症状缓解[46] - 在13周的评估中，TJC、SJC、CLASI-A和SLEDAI的平均变化分别为-17.1、-24.5、-25和-20[47] 未来展望 - KZR-616的Phase 2 MISSION研究将招募64名成人患者，随机分为四组[48] - KZR-616的Phase 2 PRESIDIO研究将评估其在皮肌炎和多发性肌炎中的疗效和安全性[61] 新产品和技术研发 - KZR-616在临床试验中显示出良好的安全性和耐受性，患者在接受治疗后未出现严重不良事件[110] - KZR-616的免疫蛋白酶体抑制作用同时降低了炎症性T细胞活性并增加了调节性T细胞功能[108] - KZR-616在小鼠模型中对多种自身免疫疾病表现出积极的治疗效果，包括类风湿关节炎和狼疮[97] 不良事件 - KZR-616在临床试验中观察到的主要不良事件中，超过75%与暂时性注射部位反应相关[28] - Cohort 2a中，使用30mg到60mg的逐步给药方案，呕吐发生率降低至18%[114] - 在Cohort 2中，60mg剂量的呕吐发生率为100%，而Cohort 1中45mg剂量的呕吐发生率为13%[114] - KZR-616治疗显示出随着时间推移，恶心和呕吐等不良事件的发生率逐渐降低[115] 其他新策略 - KZR-616的选择性抑制作用使得LMP7的抑制水平高于carfilzomib和bortezomib[95] - KZR-616在体外实验中显示出对IL-2、IL-6和TNF-α等细胞因子的显著抑制[101]

业绩总结 - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和可交易证券总额为9340万美元[12][64] 用户数据 - 狼疮性肾炎(LN)在美国的患病人数约为15万人，且在美国和欧盟没有批准的治疗方案[21] - 皮肌炎(DM)和多发性肌炎(PM)在美国的患病人数约为7万人，且在美国和欧盟没有批准的治疗方案[21] - 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)在美国的患病人数约为14万人，AIHA在美国和欧盟没有批准的治疗方案[21] 新产品和新技术研发 - KZR-616在系统性红斑狼疮(SLE)患者的1b期临床试验中显示出良好的安全性，且在多个疾病参数上观察到临床活性[7] - KZR-616针对狼疮性肾炎(LN)的2期临床试验正在招募中，初步的1b期数据将在2019年第四季度公布[10] - KZR-616在健康志愿者中显示出一致且可重复的药理学特征[28] - KZR-616的生物活性已建立，且与前临床模型一致[37] - KZR-616在多个自身免疫指示中正在进行5个独立的2期临床试验[26] - KZR-616在治疗皮肌炎和多发性肌炎的II期PRESIDIO研究中，患者总改善评分（TIS）为主要终点[50] - KZR-616在治疗自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症的II期MARINA研究中，患者安全性和耐受性良好[52] 临床试验结果 - 55%的评估患者在TJC或SJC上有≥50%的改善，安全人群中（接受≥1剂KZR-616）[48] - 82%的评估患者在SLEDAI上有≥2分的下降，45%患者有≥4分的下降[48] - KZR-616在45mg剂量下，注射部位反应的发生率为58%[46] - KZR-616在≥30mg剂量下，免疫蛋白酶体的抑制率超过80%[68] - KZR-616在治疗狼疮肾炎患者中，蛋白尿改善在3个月内可见[88] - KZR-616的选择性抑制LMP7与卡非佐米和博来霉素相比，显示出更高的抑制水平[83] 安全性和耐受性 - KZR-616在治疗过程中未观察到血液学不良事件，且大多数不良事件与暂时性注射部位反应有关[32] - KZR-616的临床数据表明其安全性优于非选择性蛋白酶体抑制剂[59] - KZR-616的安全性数据表明，随着治疗时间的延长，耐受性有所改善[98] - 在第1周，出现恶心的患者为5名，而在第13周时仅有1名患者，恶心相关的不良事件显著减少[99] - 在第1周，出现呕吐的患者为6名，而在第13周时仅有1名患者，呕吐相关的不良事件也显著减少[99] - 注射部位反应（ISRs）在第1周为12名患者，而在第13周时为4名患者，显示出注射部位反应的减少[99] 未来展望 - KZR-616在治疗自身免疫疾病方面显示出克服历史障碍的潜力[87] - KZR-616在治疗狼疮和其他自身免疫疾病中表现出一致的抗炎活性[84] - KZR-616在小鼠模型中显示出对多种自身免疫疾病的活性，包括类风湿关节炎和狼疮[83] - KZR-616的治疗反应与双重蛋白酶体抑制剂的免疫蛋白酶体抑制有关[80] - 45mg和60mg剂量在系统性红斑狼疮（SLE）患者中达到了目标抑制水平，支持二期临床试验的剂量水平[100] - 75%的健康志愿者在30mg剂量下也达到了免疫蛋白酶体抑制的目标水平[101]

业绩总结 - MISSION研究的Phase 1b数据表明，KZR-616在45 mg剂量下表现出良好的耐受性和活性[23] - KZR-616在多项疾病活动性指标上显示出广泛的免疫调节活性[23] - 研究中，KZR-616的初始剂量为30 mg，逐步增加剂量可提高对超过45 mg剂量的耐受性[23] - 45 mg和60 mg剂量均达到了免疫蛋白酶体抑制的目标水平[23] - 在第13周，82%的可评估患者的SLEDAI评分下降≥2分，45%的患者下降≥4分[42] - 55%的可评估患者在TJC或SJC上有≥50%的改善，CLASI-A评分中57%的患者有≥4分的下降[42] - KZR-616在第13周的疗效评估中，所有患者在至少一个器官系统上均有改善[90] 用户数据 - SLE患者的基线SLEDAI均值为9.5，显示出疾病活动性的一致性[29] - 参与者中女性占比为91.7%，显示出该疾病在女性中的高发性[29] - 目前尚无FDA或EMA批准的治疗方案针对系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）[10] - 约50%的SLE患者在疾病过程中发展为肾炎，增加了肾衰竭和死亡的风险[10] - 所有参与者的年龄均值为53.0岁，且SLE病程均值为84个月[29] 新产品和新技术研发 - MISSION研究中，KZR-616的治疗相关不良事件（TEAEs）在各个队列中表现出一致性，所有队列的TEAEs发生率为83.3%（149例）[33] - 在Cohort 2（60 mg，N=5）中，20%的患者出现了≥3级TEAEs，而在Cohort 1（45 mg，N=8）中没有出现此类事件[33] - Cohort 2a（30→60 mg，N=11）中，63.6%的患者报告了TEAEs，且有18.2%的患者因TEAEs停止用药[33] - KZR-616在45 mg和60 mg的重复给药中均表现出良好的耐受性，且未出现与非选择性蛋白酶体抑制剂相关的严重不良事件[40] - KZR-616在治疗狼疮肾炎、皮肌炎/多肌炎等五个适应症的二期开发中，满足显著的未满足医疗需求[91] 未来展望 - 30 mg和45 mg已被选为后续阶段2研究的剂量水平[40] - MISSION研究的阶段2部分正在进行中，主要针对狼疮肾炎患者[55] - KZR-616的剂量递增和重复给药提高了耐受性[61] - KZR-616在45 mg剂量下显示出良好的耐受性和广泛的免疫调节活性[61] - KZR-616在安全人群中，仅有1例3级不良事件，且未出现血小板减少或贫血[63] 负面信息 - 在Cohort 2a中，恶心的发生率为42.9%，而在Cohort 2中为80%[35] - 30%的狼疮肾炎(LN)患者可能会进展为终末期肾病(ESRD)[80] - 研究中，KZR-616的治疗相关不良事件（TEAEs）在各个队列中表现出一致性，所有队列的TEAEs发生率为83.3%（149例）[33]