药物研发与临床试验 - NL-201在CD8+ T细胞和NK细胞上的选择性分别是IL-2的330倍和90倍[37] - NL-201在多种肿瘤模型中表现出显著的肿瘤生长抑制，Hepa1-6模型中肿瘤生长抑制率为90%（p<0.0001）[52] - NL-201在CT26结肠癌小鼠模型中表现出78%的肿瘤生长抑制率（p<0.001）[52] - NL-201在治疗过程中表现出良好的耐受性，治疗剂量下体重变化在-5%到30%之间[44] - NL-201在15个肿瘤模型中均显示出单药活性，且在抗PD-1检查点抑制剂耐药模型中显著抑制肿瘤生长[53] - NL-201在治疗后40%的小鼠肿瘤消失，显示出持久的抗肿瘤免疫[45] - NL-201的设计旨在保留IL-2的益处而避免其缺点，100%非α亚单位结合[20] - NL-201在NK细胞信号传导中比IL-2强3.1倍[36] - NL-201在CD8:Treg和NK:Treg增殖中比IL-2更具效力[39] - NL-201在治疗过程中显示出最小的免疫原性，只有3/10的非人灵长类动物在5µg/kg剂量下检测到抗药物抗体[56] - NL-201的系统给药临床试验计划招募最多120名患者，针对晚期、复发或难治性实体瘤[62] - NL-201在小鼠模型中与抗PD-1联合使用时，显示出显著的抗肿瘤活性，生存率达到7/9[69] - NL-201能够显著扩展CAR-T细胞并促进抗肿瘤活性，低剂量CAR-T细胞与NL-201联合使用时实现100%生存率[73] - NL-201在临床试验中将评估安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性[62] - 公司预计在2022年上半年发布NL-201临床试验的中期数据[122] 财务状况 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为1.784亿美元，预计资金可支持运营至2023年[127] - 公司已发行普通股数量为4230万股，预先融资认股权证数量为1270万份，认股权证的行使价格为0.000001美元[127] 新产品与技术 - NL-CVX1在体外实验中显示出对SARS-CoV-2的强效抑制作用，且对细胞活力没有影响[116] - NL-CVX1在致死性SARS-CoV-2挑战中，单次给药可拯救动物[118] - 公司计划在2021年下半年更新NL-CVX1项目进展，并启动NL-201局部给药试验[122]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末现金及现金等价物为1.926亿美元，2019年为1.431亿美元，同比增长主要因2020年7月完成普通股发行，净收益7130万美元 [26] - 2020年研发费用为2430万美元，2019年为440万美元，增长主要源于NL - 201的新药研究申请相关活动及对从头蛋白平台其他技术的投资 [27] - 2020年一般及行政费用为1720万美元，2019年为1880万美元，2019年费用较高是因Aquinox与Neoleukin合并产生一次性费用 [28] - 2020年出售加拿大子公司Aquinox Canada获得一次性收益780万美元，减少了当年运营亏损，2020年净亏损3330万美元，2019年为6940万美元，2019年净亏损较高主要因Aquinox - Neoleukin合并产生的在研研发费用 [29] - 2020年调整后运营现金消耗约3500万美元，基于当前运营计划，公司认为手头现金足以支持运营至2023年 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 免疫疗法NL - 201 - 完成临床前开发并在美国和澳大利亚提交监管申请，2021年1月7日收到FDA临床搁置信，公司正尽快解决问题，预计2021年上半年解除搁置并开始患者招募 [9][13] - 首次人体临床试验将聚焦静脉单药治疗，针对最多120名复发或难治性实体瘤患者，评估多种给药方案和剂量水平，确定推荐给药方案后将招募特定适应症扩展队列 [14] - 计划在2021年底前开展局部给药研究，以提高肿瘤微环境中的药物浓度并降低全身暴露风险 [15] 新冠蛋白NL - CVX1 - 作为ACE2诱饵，高亲和力结合SARS - CoV - 2刺突蛋白，阻止病毒与受体ACE2结合并阻断细胞进入，已在体外预防多种人类细胞系感染，鼻内给药可保护仓鼠免受SARS - CoV - 2感染的严重后果 [18][19] - 团队在不到三个月内开发出该分子，目前正在评估其对SARS - CoV - 2新变种的抗性，并计划进行首次人体试验 [20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2021年公司预计向临床开发过渡，优先事项包括解决NL - 201临床搁置问题并启动首次临床试验、开发未来新药研究申请候选药物、投资员工和企业文化 [10] - 专注于扩展计算方法的能力和复杂性，研究重点包括选择高影响力靶点、拓宽免疫肿瘤疗法的治疗指数、增加对从头蛋白的理解，预计在2021年下半年公布一个或多个研究项目的数据 [21][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司作为上市公司的第一年，尽管面临疫情挑战，团队规模翻倍并在西雅图设立新总部 [8] - 2021年公司将迎来激动人心的一年，期待启动主要肿瘤产品候选药物的临床试验，继续推进从头蛋白研究并扩大开发管线 [31] 其他重要信息 - 2020年底公司约有70名全职员工，大部分增长发生在研究和临床领域，预计2021年继续增长 [23] - 2020年10月任命Holly Vance为总法律顾问，9月Martin Babler加入董事会 [24][25] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于解决NL - 201临床搁置问题的信心来源及年底是否可能有额外生物标志物数据和关注的生物标志物 - 自收到FDA问题通知后，公司一直在努力解决与使用方法测试相关的具体问题，这些问题不涉及临床试验中的检测或需长时间重复的制造、毒理学等问题，公司认为问题较为直接，有信心在数月内解决，预计在澳大利亚和美国启动试验 [36][37] - 公司将在有足够有意义的信息时公布数据，目前预计在2022年公布 [38] - 关注的生物标志物包括药代动力学、免疫原性、靶细胞增殖变化以及肿瘤和肿瘤微环境的变化 [40] 问题2: NL - 201试验延迟对整体研发方法的影响及对平台验证和分子精度的影响 - 审查中提出的问题仅针对NL - 201，因其是首次用于人体的强效免疫激动剂，审查人员希望看到更高的精度，不会对公司其他产品组合或未来项目产生影响 [46] - 正在进行的检测与测量极少量蛋白质有关，与分子设计和作用机制的精度无关，该精度不存在问题 [47] 问题3: 局部给药与静脉给药的开发计划及COVID - 19项目如何应对病毒变种 - 局部给药可使局部药物浓度更高，全身浓度更低，有多种给药方式，目的是获得强烈的局部反应，可能产生远隔效应，有助于了解药物活性是由局部激活还是全身激活驱动，为未来分子设计提供参考，该试验将补充系统给药的研究结果 [53][54][55] - NL - CVX1设计时旨在精确模拟ACE2与刺突蛋白受体结合域相互作用的部分，即使病毒变异，仍需结合ACE2进入人体细胞，该蛋白可与ACE2竞争结合，新变种若更具传染性，应与NL - CVX1结合更紧密，病毒难以逃避该蛋白并结合ACE2，但仍需根据变种情况进行实证测试 [56][57]

药物研发与临床试验 - NL-201在CD8+ T细胞和NK细胞上的选择性分别比IL-2高出约330倍和90倍[37] - NL-201在治疗中表现出单药活性，且在15个肿瘤模型中均显示出显著的肿瘤生长抑制（TGI）[53] - 在Hepa1-6（肝脏）模型中，NL-201的肿瘤生长抑制率为90%（p<0.0001）[52] - NL-201在LL/2（肺）模型中，肿瘤生长抑制率为64%（p<0.0001）[52] - NL-201在MC38（结肠）模型中，肿瘤生长抑制率为88%（p<0.0001）[52] - NL-201在治疗过程中表现出良好的耐受性，且在治疗剂量下无明显毒性[46] - NL-201在治疗后40%的小鼠肿瘤消失，显示出持久的抗肿瘤免疫[45] - NL-201在NK:Treg增殖方面的效果显著优于IL-2，显示出更强的免疫反应[41] - NL-201的设计旨在保留IL-2的益处而避免其缺点，未检测到α受体结合[32] - NL-201在临床试验中将评估多种给药方案和剂量水平，以评估安全性、药代动力学、药效动力学及抗肿瘤活性[62] - NL-201能够通过CD8+ T细胞上调PD-1表达，可能与检查点抑制剂联合使用以克服PD-L1介导的T细胞抑制[65] - NL-201在乳腺癌和肾癌模型中增强了检查点抑制剂的活性，且在检查点抑制剂耐药的肿瘤中显示出益处[68] - NL-201与CAR-T细胞联合使用时，能够在亚治愈剂量下诱导深度肿瘤控制并实现100%生存率[73] - NL-CVX1在体外实验中显示出对SARS-CoV-2的强效抑制作用，且对细胞活力没有影响[115] - 公司计划在2021年上半年启动NL-201系统给药临床试验，并计划在2021年下半年启动NL-CVX1首次人体试验[121] 财务状况 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为2.012亿美元，预计可支持运营至2023年[126] - 目前公司已发行普通股4,190万股，预先融资认股权证1,270万份，行使价格为0.000001美元[126] - NL-201在5µg/kg剂量下，10只非人灵长类动物(NHPs)中有3只检测到抗药物抗体(ADA)，在15µg/kg剂量下，6只NHPs中有1只检测到ADA，50µg/kg剂量下则无检测到ADA[56] - NL-201在不同剂量下的CD8+ T细胞增殖显示出相似的药效动力学和耐受性[57]

药物研发进展 - NL-201在多种肿瘤模型中表现出显著的单药活性，肝癌模型中肿瘤生长抑制率达到90%（p<0.0001）[60] - NL-201在肺癌模型中实现了64%的肿瘤生长抑制（p<0.0001）[60] - NL-201在结肠癌模型中肿瘤生长抑制率为88%（p<0.0001）[60] - NL-201在乳腺癌模型中肿瘤生长抑制率为62%（p<0.001）[60] - NL-201在胰腺癌模型中肿瘤生长抑制率为60%（p<0.01）[60] - NL-201在肾癌模型中肿瘤生长抑制率为53%（p<0.01）[60] - NL-201在淋巴瘤模型中肿瘤生长抑制率为77%（p<0.001）[60] - NL-201在黑色素瘤模型中肿瘤生长抑制率为34%（p=0.01）[60] - NL-201在前列腺癌模型中肿瘤生长抑制率为71%（p<0.0001）[60] - NL-201在B16BL6黑色素瘤模型中肿瘤生长抑制率为28%（p=0.008）[60] - NL-201的IND提交预计在2020年底完成[111] - NL-201局部给药试验预计在2021年中期启动[111] - NL-201在小鼠实验中显著增强了CD8:Treg比率，约为IL-2的1000倍[101] 财务状况 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为1.296亿美元[109] - 2020年7月融资净收益为7140万美元[109] - 现金及现金等价物预计可支持公司运营至2023年[109] - 截至2020年，普通股总数为4170万股，预先融资认股权证为1270万股[109] 新产品与技术 - NL-CVX1能够结合SARS-CoV-2刺突蛋白并在体外抑制病毒感染[106] - 公司已成功生产GLP和GMP批次以支持IND提交和临床研究[71] - 多项GLP毒理学研究已在大鼠和非人灵长类动物中完成[71]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，现金、现金等价物、短期和长期投资总计1.296亿美元，而截至2019年12月31日为1.431亿美元 [25] - 2020年第二季度研发费用为480万美元，2019年第二季度为贷方200万美元，增长主要与NL - 201的开发和对从头蛋白质平台的持续投资有关 [25] - 2020年第二季度一般和行政费用从2019年第二季度的240万美元增至490万美元，增长主要是由于合并后在这方面的投资 [26] - 2020年第二季度净亏损为970万美元，2019年第二季度净亏损为1000美元，主要是由于2020年与公司主要候选药物NL - 201相关的成本增加 [27] - 7月完成约320万股普通股和可购买170万股的预融资认股权证的公开发行，扣除包销费用和开支后，公司净收益约7140万美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 癌症免疫疗法NL - 201 - 预计在2020年底前提交新药研究申请（IND） [7][12] - 临床前数据显示，NL - 201能刺激和扩增CD8阳性T细胞和NK细胞，在低剂量下有高CD8与Treg比率，对免疫抑制调节性T细胞影响小，有显著治疗窗口 [13] - 在多种同基因肿瘤模型中，NL - 201在耐受剂量下有明显抗肿瘤活性，GLP毒理学研究中各剂量水平均未观察到低血压，在非人灵长类动物中五周给药后免疫原性极小，且检测到的免疫反应不影响药效学活性 [14] 其他业务 - 研究团队开发出能在体外中和SARS - CoV2感染哺乳动物细胞的全新诱饵蛋白，初步结果已上传至bioRxiv，论文正在同行评审中 [21][22] - 有多个早期研究项目，包括免疫途径的激动剂或拮抗剂，尤其关注开发用于治疗自身免疫疾病的强效和超稳定炎症抑制剂，以及扩大强效免疫激活剂治疗窗口的分裂技术，预计明年宣布另一个项目 [19][20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划对NL - 201开展多项临床试验，包括不同适应症、早期治疗线以及与多种标准疗法的联合试验，待证明单药治疗的安全性、耐受性和抗肿瘤活性后启动 [18] - 计划明年开展NL - 201局部给药试验，以提高肿瘤微环境中的药物浓度，降低全身毒性和免疫原性风险 [16][17] - 公司认为从头蛋白质作为治疗药物的领域处于早期阶段，希望凭借专业知识和经验在该领域保持领先地位 [33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管今年情况特殊且具有挑战性，但公司团队高效且取得巨大进展，关键供应商能继续运营并支持计划的监管提交和即将开展的临床试验 [7][11] - 基于当前运营计划和7月融资完成情况，公司认为手头现金足以支持运营至2023年 [27] 其他重要信息 - 自3月以来，公司针对COVID - 19疫情调整公司和研究活动，非必要员工在家工作，关键研发工作继续进行并遵循相关指南 [10] - 6月，Erin Lavelle加入公司董事会，她在生物制药行业有丰富战略和运营经验 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：年底前是否会有NL - 201的额外临床前数据？为何初始研究未包括膀胱癌？该试验明年晚些时候是否会有初始数据？ - 公司正在收集NL - 201的大量额外临床前数据，会在适当时间和医学会议上公布；初始选择肾细胞癌和黑色素瘤是因为IL - 2在这些领域有明确活性，不排除考虑其他适应症；预计明年可能有该试验的初始数据，但具体时间取决于患者招募速度 [38][41] 问题2：SARS - CoV2资产的临床开发路径如何？与其他地方开发的抗体鸡尾酒疗法有何区别？ - 该项目处于早期，暂不准备讨论开发潜力；公司开发的诱饵蛋白方法与疫苗或单克隆抗体不同，旨在构建模仿病毒进入机制的蛋白质，有望抵抗病毒逃逸，且从头蛋白质可局部给药 [46][47][48] 问题3：NL - 201进入IND的剩余活动情况如何？近期现金注入是否改变了NL - 201的优先级？ - 除一些最终分析和报告撰写外，大部分工作已完成，包括分析方法验证、数据收集和CMC活动，目前重点是准备IND提交；现金筹集是为了使公司有能力在多个方向开展NL - 201的开发，该分子有广泛开发潜力 [53][54][55] 问题4：NL - 201的靶向变体与CAR - T药物联合的潜在合作情况如何？NL - CVX1是考虑对外授权还是自行开发？该方法对其他传染病的开发前景如何？ - 已有多家CAR - T和其他细胞疗法公司表现出兴趣，但公司想先了解NL - 201单药治疗的安全性再开展更多合作；对于NL - CVX1，公司正在与潜在合作伙伴沟通，考虑寻找能加速其开发和扩大规模的伙伴；从头蛋白质设计方法在其他有结构信息可了解病毒进入机制的传染病中有应用潜力 [61][62][65] 问题5：NL - 201一期试验的起始剂量如何确定？是否已与FDA就IND进行沟通？所选初始适应症（黑色素瘤和RCC）的患者是否有检查点治疗经验要求？ - 公司不评论与监管机构的互动，对IND申请材料有信心；NL - 201与天然IL - 2不同，半衰期更长、暴露量更大、对目标细胞更有效，起始剂量可能较低且仍有生物和治疗活性；一期试验将在晚期和难治性病例中测试药物，要求黑色素瘤和肾细胞癌患者接受过检查点抑制剂治疗 [69][70][73]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物、短期和长期投资总额为1.431亿美元，而2018年12月31日为7690万美元 [17] - 2019年全年研发费用为440万美元，2018年全年为4180万美元 [17] - 2019年全年一般及行政费用为1880万美元，2018年全年为1580万美元 [17] - 2019年全年净亏损为6940万美元，2018年全年净亏损为3160万美元，亏损增加主要是由于合并产生的4770万美元在研研发费用 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司主要业务为开发新型免疫肿瘤疗法NL - 201，该项目按计划将于2020年底前提交新药研究申请（IND） [11] - 公司已将化学、制造和控制（CMC）流程转移至合同制造组织，修改下游纯化工艺以满足GMP要求，并成功生产多批次产品用于临床前测试 [11] - 公司已在大鼠和非人类灵长类动物中进行多剂量非GLP和GLP毒理学研究，未观察到意外毒性 [11] - 支持药代动力学（PK）、免疫原性测试以及效力释放的检测正在开发和验证中，按计划将支持IND提交和临床活动 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进NL - 201作为新型免疫肿瘤疗法进入临床试验，认为这将是首个完全从头设计的蛋白质疗法进入临床开发 [6] - 公司科学家专注于三个从头蛋白质设计领域，包括提升计算算法的复杂性和能力、拓宽强效免疫疗法的治疗指数、开发细胞因子受体抑制剂以治疗炎症和自身免疫性疾病 [13] - 行业内其他公司从天然IL - 2或IL - 15开始生产工程变体，公司认为这些分子可能效力较低、稳定性较差且保留与α亚基的残余结合，而NL - 201作为从头设计的蛋白质，旨在成为高效力且无预期α结合的药物 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2019年是转型之年，从私营公司转变为上市公司，建立了经验丰富的团队，并专注于推进NL - 201项目 [6] - 公司预计现金和现金等价物足以支持运营至2022年 [18] - 公司表示尽管受到COVID - 19疫情影响，但目前预计IND启用工作不会延迟，关键试剂不会短缺，一期临床试验启动也不会受阻 [20] - 2020年公司将有重要里程碑，除年底前提交IND外，还有3篇摘要被美国癌症研究协会（AACR）会议接受展示，包括2张海报和1次口头报告 [21] 其他重要信息 - 公司目前有超过40名员工，约一半从事研究工作，包括计算科学家、蛋白质科学家和免疫学研究团队 [14] - 公司新聘请首席财务官Robert Ho，将于下周接替Kam Alam，Kam Alam将担任高级战略顾问至5月底 [14][15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AACR会议取消后，公司是否会进行网络直播或视频会议，还是保留数据等到秋季会议？ - 公司表示会议推迟是新情况，目前需观察情况发展，再确定是进行网络直播还是等待合适的会议，现在还无法确定时间安排 [26] 问题2: 能否透露更多关于AACR会议展示内容的性质或预期？ - 公司称摘要仍处于保密期，目前无法透露太多，展示内容包含大量关于主要分子的临床前数据，是具有延长半衰期的临床分子的首批数据，其他内容是关于免疫疗法如何拓宽治疗指数、提供各种组合和改进其他疗法的方法 [27] 问题3: 在年底提交IND之前，还需要完成哪些工作？ - 公司表示所有工作都在进行中，按计划推进，但仍有很多工作要做，包括CMC方面的扩大规模、最终GMP生产和稳定性测试，一些检测仍需验证，GLP毒理学研究处于最终读数阶段 [28] 问题4: 公司对于NL - 201的联合治疗策略有何考虑？ - 公司表示一期试验专注于了解单药治疗的剂量方案和活性，认为NL - 201将显著改善治疗指数。联合治疗有很多可能性，除了检查点抑制剂，还对与具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）的单克隆抗体、细胞疗法、靶向疗法或化疗等联合使用感兴趣，但希望先了解其单药治疗的使用方法 [30][31] 问题5: 在正在进行的临床前研究中，如何考虑T细胞耗竭的可能性，以及在这方面从其他临床药物中看到了什么？ - 公司认为免疫疗法最重要的是确定正确的剂量和方案，方案非常重要，因为可能会出现免疫反应的耗竭或不应期。在一期试验中，不仅会进行剂量递增，还会研究多种方案，以了解持续免疫激活的最佳方案 [32] 问题6: 能否介绍一下公司在肿瘤微环境中条件激活的方法，以及今年晚些时候在这个平台上可以期待哪些更新？ - 公司表示使用的条件激活方法利用了从头蛋白质设计，不同于其他人使用的金属蛋白酶切割或pH依赖变化等方法，是一种新颖的方法，可能实现非常广泛的治疗指数，但由于保密原因无法透露具体细节 [34] 问题7: 能否谈谈NL - 201临床前有哪些潜在信息可用于区分该药物，以及应该关注哪些亮点，还有计划年底提交IND的一期临床试验设计是怎样的？ - 公司称无法披露具体的临床前数据，但有很多不同的同基因模型可用于测试安全性和有效性，也进行了大量工作来了解方案、潜在联合治疗和安全性数据。一期临床试验设计最初专注于确定剂量方案，将观察实体瘤患者，确定合适的剂量方案后，将观察特定患者群体，可能包括肾细胞癌、黑色素瘤、非肌肉浸润性膀胱癌、尿路上皮癌等患者，并在剂量确定阶段观察信号 [36][39]

财务状况 - 截至2019年9月30日，Neoleukin Therapeutics的现金及现金等价物为6630万美元[51] - 2019年12月的后续融资募集资金约为8100万美元（净额）[51] - 目前流通的普通股约为3800万股，预先融资的认股权证约为1100万股[51] - 预计现金及现金等价物将支持公司运营至2022年[51] 产品与研发 - NL-201计划在2020年底前提交IND申请[53] - NL-201是一种高效的非α型IL-2和IL-15受体激动剂，专为癌症免疫疗法设计[4] - 公司的技术平台利用计算方法进行de novo蛋白设计，专注于Neoleukin™细胞因子模拟物[4] - 公司在2019年1月的《自然》杂志上发表了NL-201的发现[13] 公司背景 - 公司成立于2018年，并于2019年8月与Aquinox Pharmaceuticals合并成为上市公司[4] - 公司总部位于西雅图，员工人数为39人[4]