财务数据关键指标变化 - 收入和利润（同比环比） - 2019年第二季度，公司合作收入为392千美元，较2018年同期的1,395千美元下降约71.90%[19] - 2019年上半年，公司合作收入为662千美元，较2018年同期的2,524千美元下降约73.77%[19] - 2019年第二季度，公司运营亏损为27,973千美元，较2018年同期的13,422千美元增长约108.41%[19] - 2019年上半年，公司运营亏损为53,096千美元，较2018年同期的24,119千美元增长约119.31%[19] - 2019年第二季度，公司净亏损为26,270千美元，较2018年同期的12,426千美元增长约111.41%[19] - 2019年上半年，公司净亏损为50,122千美元，较2018年同期的22,643千美元增长约121.36%[19] - 2019年上半年净亏损5.0122亿美元，2018年为2.2643亿美元[27] - 2019年上半年合作收入为70万美元，2018年同期为250万美元[154] - 2019年上半年净亏损为5010万美元，2018年同期为2260万美元[158] - 2019年和2018年上半年，公司合作收入分别为70万美元和250万美元，净亏损分别为5010万美元和2260万美元[118] - 2019年第二季度合作收入为39.2万美元，2018年同期为139.5万美元，减少100.3万美元[147][148] - 2019年第二季度运营亏损为2797.3万美元，2018年同期为1342.2万美元，增加1455.1万美元[147] - 2019年第二季度净亏损为2627万美元，2018年同期为1242.6万美元，增加1384.4万美元[147] - 2019年第二季度净亏损2630万美元，2018年同期为1240万美元[152] - 2019年和2018年上半年，公司净亏损分别约为5010万美元和2260万美元[185] 财务数据关键指标变化 - 成本和费用（同比环比） - 2019年第二季度，公司研发费用为22,827千美元，较2018年同期的10,290千美元增长约121.84%[19] - 2019年上半年，公司研发费用为43,368千美元，较2018年同期的18,288千美元增长约137.13%[19] - 2019年第二季度研发费用为2282.7万美元，2018年同期为1029万美元，增加1253.7万美元[131][147][149] - 2019年第二季度行政及管理费用为553.8万美元，2018年同期为452.7万美元，增加101.1万美元[147][150] - 2019年第二季度利息收入为170.3万美元，2018年同期为99.6万美元，增加70.7万美元[147][151] - 2019年上半年研发费用为4340万美元，2018年同期为1830万美元，增加2510万美元[155] - 2019年上半年行政及一般费用为1040万美元，2018年同期为840万美元，增加200万美元[156] - 2019年上半年利息收入为300万美元，2018年同期为150万美元[157] - 2019年3个月和6个月的折旧费用分别约为160万美元和290万美元，2018年同期分别为20万美元和50万美元[74] - 2019年3个月和6个月的租金费用净额分别为40万美元和60万美元，2018年同期分别为90万美元和180万美元[80] - 2019年Q2和H1研发与行政的股份支付费用分别为196.9万美元和321.3万美元，2018年同期分别为56.9万美元和94.9万美元[89] 各条业务线表现 - 合作业务 - 2017年11月公司与诺华达成合作协议，2019年2月诺华决定8月起终止镰状细胞病项目，眼科项目继续合作[96] - 合作协议公司获3500万美元预付款和1000万美元B系列优先股认购款，优先股按1170万美元公允价值入账，3330万美元预付款分配至合作协议[97] - 研究期公司活动报销最高1700万美元，诺华为符合标准的靶点支付每个500万美元费用，公司最多获5.3亿美元里程碑付款[98][100] - 合作协议交易价格含3330万美元预付款和预计可报销活动费用，目标费、开发和监管里程碑付款及商业里程碑和销售版税暂未计入[104] - 截至2019年6月30日，与未履行部分履约义务相关的交易价格合计为3130万美元，预计2027年完成相关活动并确认收入[106] - 2019年2 - 6月和1 - 6月，公司根据合作协议分别确认收入40万美元和70万美元，2018年同期分别为140万美元和250万美元[109] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，与合作协议相关的递延收入分别约为3130万美元和3150万美元[109] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司记录的与合作协议下可报销研发成本相关的应收账款分别为30万美元和80万美元[109] 管理层讨论和指引 - 公司预计在可预见的未来会产生额外运营亏损和负运营现金流[34] - 公司认为现有现金、现金等价物和短期投资可支持当前预计运营费用和资本支出至2021年第四季度[123] - 公司预计研发费用在可预见的未来将大幅增加[131] - 公司预计行政及管理费用未来会因人员增加和上市公司相关费用增加而上升[136] - 公司预计现有资金可支持运营和资本支出至2021年第四季度[171] - 公司预计现有现金资源能支撑运营至2021年第四季度[190] - 管理层认为截至2019年6月30日，公司的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的[179] 其他没有覆盖的重要内容 - 融资情况 - 2018年4月2日公司完成首次公开募股，出售1035万股普通股，净收益1.508亿美元[31] - 2019年4月12日公司完成后续公开发行，出售555.5556万股普通股，净收益1.169亿美元；4月26日和5月7日因承销商行使购买额外股份的选择权，发行83.3333万股，净收益1760万美元[33] - 2019年4月1日公司向美国证券交易委员会提交了S - 3表格注册声明，可注册高达3.5亿美元的证券，有效期三年；同时与销售代理达成协议，可不时发售最多1亿美元的普通股，截至2019年6月30日未发行[32] - 自2015年成立以来，公司通过首次公开募股、后续公开发行普通股和优先股融资，共筹集约4.219亿美元净收益[116] - 公司从合作方诺华获得5000万美元，包括3500万美元预付款和1500万美元股权投资[116] - 自成立以来，公司通过IPO、后续公开发行和出售优先股筹集约4.219亿美元，还从合作方获得5000万美元预付款[159] 其他没有覆盖的重要内容 - 会计准则采用 - 公司于2019年1月1日采用ASC 606，采用完全追溯过渡法[46][54] - 采用ASC 606后，公司与诺华的合作协议收入确认模式改变，预计随成本发生确认收入[55] - 采用ASC 606对2018年12月31日合并资产负债表的影响：当期递延收入减少291.4万美元，长期递延收入增加127.6万美元，累计亏损增加163.8万美元[56] - 公司在确定ASC 606范围内的安排应确认的收入时，需执行五个步骤[47] - 2018年3个月内，按ASC 606修订后合作收入为139.5万美元，原按ASC 605报告为92.6万美元，变化为46.9万美元[58] - 2018年6个月内，按ASC 606修订后净亏损为2264.3万美元，原按ASC 605报告为2341.8万美元，变化为77.5万美元[58][59] - 2018年全年，按ASC 606修订后合作收入为532.2万美元，原按ASC 605报告为368.4万美元，变化为163.8万美元[58] - 2018年全年，按ASC 606修订后净亏损为5557.7万美元，原按ASC 605报告为5721.5万美元，变化为163.8万美元[58][59] - 2019年1月1日，公司采用全面追溯调整法采用ASC 606进行收入确认[140] 其他没有覆盖的重要内容 - 公司运营风险 - 公司成立于2015年，运营历史有限，尚未实现盈利，也未将任何产品商业化[185][195] - 公司目前最先进的候选产品HMI - 102仍处于临床前开发阶段，公司未来成功和产生产品收入在很大程度上依赖该产品[198] - 公司识别新产品候选的努力可能不成功，会对业务战略、财务状况和股价产生不利影响[202] - 公司可能难以组建足够资源获取或发现额外产品候选，竞争对手可能使潜在产品候选过时[203] - 公司扩张组织可能面临困难，若管理不善，费用可能超预期，营收能力或降低[204] - 公司与City of Hope和California Institute of Technology的许可协议可能产生重大付款义务[206] - 公司的基因药物平台基于15种专有的AAVHSCs，难以预测产品候选开发的时间和成本[207] - 基因治疗和基因编辑监管环境不确定，难以预测获得监管批准的时间和成本[209] - 美国FDA、欧盟EMA等监管机构对产品候选的临床试验要求和评估标准差异大[212] - 监管指南变化可能延长产品候选的审查过程，增加成本，阻碍批准和商业化[213] - 公司推进产品候选需咨询监管和咨询团体，遵守相关规定，否则可能延误或终止开发[214] 其他没有覆盖的重要内容 - 租赁情况 - 公司2016年9月签订的不可撤销经营租赁，转租给关联方，转租期间租户需支付约270万美元的总基本租金[76] - 公司2017年12月签订的不可撤销经营租赁，初始年基本租金为每平方英尺39.50美元，每年增长3%[77] - 截至2019年6月30日，公司未来最低租赁付款净额为23,434千美元[78] - 截至2019年6月30日，公司递延租金激励总额为890万美元[79] 其他没有覆盖的重要内容 - 股票相关情况 - 2019年1月1日，2018激励奖励计划增加1,494,341股，占2018年12月31日总流通普通股的4%；截至2019年6月30日，该计划有2,666,267股可用于未来授予[84] - 2019年上半年，2018员工股票购买计划发行28,311股，公司获得总收益40万美元，记录了10万美元的基于股票的薪酬[87] - 2019年上半年行使期权的总内在价值为60万美元，2018年为100万美元；授予期权的加权平均授予日每股公允价值分别为15.12美元和8.38美元[91] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司有回购权的未归属股份分别为88,681股和151,289股，相关负债均为10万美元[93][94] - 2019年6月30日和2018年，因具有反摊薄效应而未计入稀释每股净亏损计算的潜在普通股分别为3,985,523股和2,861,547股[95] 其他没有覆盖的重要内容 - 其他财务数据 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为115,566千美元，较2018年12月31日的38,220千美元增长约202.37%[16] - 截至2019年6月30日，公司短期投资为180,230千美元，较2018年12月31日的176,517千美元增长约2.10%[16] - 2019年上半年经营活动净现金使用量为3.9541亿美元，2018年为2.0791亿美元[27] - 2019年上半年投资活动净现金使用量为1.8635亿美元，2018年为8.6734亿美元[27] - 2019年上半年融资活动净现金提供量为1.35024亿美元，2018年为1.50928亿美元[27] - 2019年上半年现金、现金等价物和受限现金净增加7.6848亿美元，2018年为4.3403亿美元[27] - 2019年6月30日现金、现金等价物和受限现金期末余额为1.1684亿美元，2018年为9675万美元[27] - 2019年6月30日，公司投资的摊销成本总计29512.6万美元，公允价值总计29531.2万美元[69] - 2018年12月31日，公司投资的摊销成本总计21434.3万美元，公允价值总计21426.6万美元[69] - 2019年6月30日，公司按公允价值计量的金融资产总额为295,312千美元，其中一级资产55,082千美元，二级资产240,230千美元；2018年12月31日，金融资产总额为214,266千美元，其中一级资产31,775千美元，二级资产182,491千美元[72] - 2019年6月30日，公司固定资产净值为41,113千美元，2018年12月31日为35,637千美元[74] - 2019年6月30日，公司应计费用和其他负债总额为5,306千美元，20

收入和利润（同比环比） - 2019年第一季度净亏损为2385.2万美元，较2018年同期的1021.7万美元扩大133.5%[16] - 2019年第一季度净亏损为2390万美元[29] - 2019年第一季度综合亏损为2376.9万美元，其他综合收益为8.3万美元[19] - 2019年第一季度净亏损为2390万美元[114] - 2019年第一季度净亏损为2385万美元，较2018年第一季度1022万美元的净亏损扩大133.4%[144][149] - 2019年第一季度净亏损约为2390万美元，2018年同期为1020万美元（修订后）[180] - 2018年第一季度净亏损为1021.7万美元，按ASC 606修订后较原ASC 605报告的1052.3万美元减少30.6万美元[54] - 2018年全年净亏损为5557.7万美元，按ASC 606修订后较原ASC 605报告的5721.5万美元减少163.8万美元[54] - 2018年全年，采用ASC 606后净亏损为5557.7万美元，较原ASC 605下的5721.5万美元减少163.8万美元[52] - 2018年全年，采用ASC 606后每股净亏损为1.95美元，较原ASC 605下的2.00美元减少0.05美元[52] - 2019年第一季度加权平均流通股为37,384,507股，基本和稀释后每股净亏损为0.64美元[16] 成本和费用（同比环比） - 2019年第一季度研发费用为2053.6万美元，是2018年同期799.7万美元的2.57倍[16] - 2019年第一季度总运营费用为2540万美元，2018年同期为1180万美元[115] - 2019年第一季度研发费用为2053.6万美元，2018年同期为799.7万美元[127] - 2019年第一季度研发费用为2054万美元，较2018年第一季度的800万美元增长156.8%[144][146] - 2019年第一季度HMI-102项目外部开发成本为815万美元，较去年同期增长216.9%[146] - 其中HMI-102外部开发成本从2018年第一季度的257.3万美元增至2019年第一季度的815.3万美元[127] - 2019年第一季度折旧费用约为130万美元，远高于2018年同期的20万美元[66] - 2019年第一季度，公司记录的股票薪酬费用总额为124.3万美元，其中研发部门55.8万美元，一般及行政管理部门68.5万美元[80] 合作收入表现 - 2019年第一季度合作收入为27.0万美元，较2018年同期的112.9万美元大幅下降76.1%[16] - 2019年第一季度合作收入为30万美元，2018年同期为110万美元[114] - 2019年第一季度合作收入为30万美元，较2018年第一季度的113万美元下降76.1%[144][145] - 在截至2019年3月31日的季度，公司根据合作协议确认收入30万美元，而去年同期为110万美元[102] - 2018年第一季度，采用ASC 606后合作收入为112.9万美元，较原ASC 605下的82.3万美元增加30.6万美元[52] - 2018年全年，采用ASC 606后合作收入为532.2万美元，较原ASC 605下的368.4万美元增加163.8万美元[52] 现金、投资及流动性 - 2019年第一季度现金及现金等价物为4083.9万美元，短期投资为1.47128亿美元[14] - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为4083.9万美元，受限现金为127.4万美元，总计4211.3万美元[37] - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物、短期投资及受限现金总额为1.892亿美元[154] - 公司现金及短期投资在2019年3月31日为1.88亿美元，占总资产的80.7%[171] - 公司现金及短期投资在2018年12月31日为2.147亿美元，占总资产的82.9%[171] - 截至2019年3月31日，公司短期投资公允价值为1.87488亿美元，其中未实现收益1.6万美元，未实现损失1万美元[62] - 截至2018年12月31日，公司短期投资公允价值为2.14266亿美元，其中未实现损失7.7万美元[62] - 截至2019年3月31日，公司现金等价物（主要为货币市场基金）公允价值为4036万美元，全部为一级资产[64] - 截至2019年3月31日，公司短期投资公允价值为1.47128亿美元，全部为二级资产[64] - 截至2018年12月31日，公司金融资产总公允价值为2.14266亿美元，其中一级资产3177.5万美元，二级资产1.82491亿美元[64] - 2019年第一季度经营活动所用现金净额为1787.1万美元，投资活动提供现金净额为1966.7万美元[24] - 2019年第一季度经营活动所用现金净额为1787万美元，投资活动提供现金净额为1967万美元[155] - 管理层认为现有现金、现金等价物和短期投资将支持公司运营持续至2021年第四季度[30] - 公司预计现有现金及投资可支持运营至2021年第四季度[119] - 公司预计现有资金可支持其运营至2021年第四季度[165] - 公司现有现金资源预计可支持运营至2021年第四季度[185] 融资活动与资本结构 - 公司于2018年4月完成首次公开募股，以每股16.00美元的价格发行10,350,000股普通股，净筹资1.508亿美元[28] - 公司于2019年4月完成后续股票发行，以每股22.50美元的价格出售5,555,556股普通股，获得净收益1.175亿美元[104] - 公司还根据承销商超额配售权，以每股22.50美元的价格额外发行833,333股普通股，获得净收益1760万美元[104] - 公司提交了Form S-3注册声明，计划在三年内筹集最多3.5亿美元，并签订了销售协议，可通过“按市价发行”方式出售最多1亿美元的普通股[103] - 公司已提交S-3储架注册声明，计划在未来三年内筹集至多3.5亿美元，并同时签订了1亿美元普通股“按市价发行”销售协议[153] - 公司自2015年成立以来已筹集约4.225亿美元净收益[111] - 公司自成立以来主要通过股权融资筹集资金，累计净筹资约4.225亿美元[152] - 公司从合作方诺华获得5000万美元，包括3500万美元预付款和1500万美元股权投资[111] - 截至2019年3月31日，公司股东权益总额为1.74264亿美元，较2018年底的1.96355亿美元下降11.2%[14] - 公司无债务，且未参与任何表外安排或可变利益实体[170][171] - 公司未来融资可能导致股东权益稀释或需放弃技术及产品权利[167][189] 资产、负债及权益变化 - 截至2019年3月31日，公司总资产为2.33026亿美元，较2018年底的2.59094亿美元下降10.1%[14] - 截至2019年3月31日，公司物业及设备净值为4098.4万美元，较2018年底的3563.7万美元增长[66] - 截至2019年3月31日，公司应计费用及其他负债为379.2万美元，较2018年底的504万美元下降[67] - 截至2019年3月31日，公司累计赤字为1.196亿美元[29] - 截至2019年3月31日，公司累计赤字为1.196亿美元[114] - 截至2019年3月31日累计赤字约为1.196亿美元[180] - 截至2018年12月31日，采用ASC 606后，公司长期递延收入为3075万美元，较原ASC 605下的2947.4万美元增加127.6万美元[51] 诺华合作协议相关 - 公司与诺华的合作协议包含总额高达5.3亿美元的潜在里程碑付款，其中开发里程碑最高1.8亿美元，监管里程碑最高1.7亿美元，商业里程碑最高1.8亿美元[92] - 公司从诺华获得3500万美元的不可退还预付款，并将3330万美元分配至合作协议的交易价格中[89] - 截至2019年3月31日，与合作协议相关的递延收入约为3140万美元[102] - 公司预计将在约十年内（从协议签订日起至2027年）履行其单一履约义务，相关未履行部分的交易价格为3140万美元[98] - 研究期间，公司可获得高达1700万美元的研究和制造活动成本报销，以及每个达到成功标准的靶点最高500万美元的靶点费用，最多两个靶点[90] 租赁与承诺事项 - 截至2019年3月31日，未来最低租赁付款净额总计2410.9万美元，其中2019年剩余期间为205.4万美元，2020年为281万美元，2021年为281.5万美元，2022年为298.7万美元，2023年为307.7万美元，此后期间为1036.6万美元[70] - 2017年12月签订的不可撤销经营租赁面积为6.7万平方英尺，初始年基本租金为每平方英尺39.50美元，每年上涨3%[69] - 2018年8月签订的分租协议，分租期内分租方需向公司支付总计约270万美元的基本租金[68] - 截至2019年3月31日，与租约相关的递延租金激励总额为920万美元[71] 股权激励计划 - 截至2019年3月31日，2018年激励计划下未来可供授予的股份为2,942,692股[76] - 截至2019年3月31日，2018年员工购股计划下未来可供发行的股份为699,254股[77] - 截至2019年3月31日，与未归属股权奖励相关的未确认薪酬费用为2160万美元，预计在2.9年内确认[80] - 截至2019年3月31日，流通在外的期权为3,632,821份，加权平均行权价为12.44美元，加权平均剩余合约期限为8.8年，总内在价值为5553.6万美元[84] - 2019年第一季度授予的期权加权平均授予日公允价值为每股15.80美元[84] - 截至2019年3月31日，公司每股净亏损计算中排除的潜在稀释性证券总计3,752,526股，其中包括可转换优先股（转换为普通股）0股、期权提前行权产生的未归属普通股119,705股以及购买普通股的股票期权3,632,821股[87] 其他收入与费用 - 2019年第一季度利息收入为127万美元，较去年同期479万美元增长165.6%[144][148] - 2019年第一季度利息收入为130万美元，2018年同期为50万美元[171] 产品管线与研发进展 - 公司已提名基因编辑候选药物HMI-103和基因治疗候选药物HMI-202，并已启动支持新药临床试验申请的研究[109] - 公司计划在2019年启动HMI-102的1/2期临床试验[210] - 公司预计未来数年将把大部分精力和支出投入HMI-102的开发[193] - 公司最先进的产品候选HMI-102仍处于临床前开发阶段，尚无产品获批上市[193] - 公司依赖其基因药物平台，该平台包含15种专有的AAVHSC载体[201] 公司运营与历史 - 公司成立于2015年，运营历史有限，尚无基因药物产品商业化历史[190] - 截至2019年5月1日，公司拥有149名员工[198] - 公司截至2019年3月31日尚未产生任何产品销售收入，且预计在可预见的未来也不会产生[29] - 公司尚未向FDA提交生物制品许可申请（BLA），且预计在可预见的未来内不会提交[195] 内部控制与财务报告 - 公司披露控制与程序在2019年3月31日被评估为有效[173] - 公司在2019年第一季度为采纳ASC 606新收入准则实施了相关内部控制[175] 行业与监管风险 - 目前在美国或欧洲，尚无任何使用基因编辑技术的产品获得批准[201] - 基因编辑产品的临床开发时间通常从进入1期临床试验到获批需要约6至10年，甚至更长[190] - 基因治疗和基因编辑领域的监管环境复杂且不断变化，增加了获批时间和成本的不确定性[203][204][205] - 监管指南变更可能延长产品候选物的审评流程、增加研究或试验、提高开发成本并延迟或阻止其获批及商业化[207] - 公司需要根据与希望之城医疗中心和加州理工学院的许可协议，在达到特定里程碑时支付款项[200] 临床试验相关风险与挑战 - 针对患者群体较小的遗传性疾病，设计和执行具有足够统计效力的严格临床试验更为困难[206] - 临床结果可能不支持HMI-102对PKU或其他潜在适应症的安全性和有效性[209] - 临床前及早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果[209] - 后期临床试验的产品候选物可能无法显示预期的安全性和有效性特征[209] - 临床研究可能因与监管机构在设计或实施上存在分歧而延迟[211] - 临床研究可能因招募合适患者参与试验而延迟[211] - 临床研究可能因患者安全问题而延迟[211] - 若需进行超出当前计划的额外临床试验或其他测试，或无法成功完成，或结果不佳，可能影响公司获得批准或商业化能力[212]

财务与融资 - 公司已筹集约2.88亿美元净收益，用于推进产品研发[16] - 公司与诺华的合作协议中，获得5000万美元首付款（3500万美元预付款及1500万美元B轮优先股购买款）[141] - 根据诺华协议，公司有资格获得总计最高5.3亿美元的里程碑付款，包括最高1.8亿美元开发里程碑、1.7亿美元监管里程碑和1.8亿美元商业里程碑[141] - 公司有资格获得诺华及其关联方销售特许产品净销售额的分级特许权使用费，比例从中个位数到十几位数百分比不等[141] - 与加州理工学院（Caltech）的许可协议中，公司支付了10万美元初始许可费[144] - 公司需向Caltech支付总计最高720万美元的里程碑付款（针对首个许可产品），以及净销售额低个位数百分比的特许权使用费[144] - 与希望之城（COH）的许可协议中，公司支付了7.5万美元初始许可费及450万美元的后续分许可收入分成付款[147] - 公司需向COH支付总计最高320万美元的潜在里程碑费用，以及净销售额低个位数百分比的特许权使用费和十几位数百分比的分许可收入分成[147] 产品管线与研发进展 - 主要候选产品HMI-102预计在2019年进入1/2期临床试验并报告初步数据[14] - 公司已提名基因编辑候选产品HMI-103（用于儿科PKU）和基因治疗CNS候选产品HMI-202（用于MLD），并已启动IND支持研究[14] - 公司预计在2019年报告HMI-102针对成人PKU患者的初步临床数据[29] - 公司已提名两个主要开发候选药物：用于治疗儿科患者PKU的基因编辑药物HMI-103，以及用于治疗中枢神经系统疾病异染性脑白质营养不良（MLD）的基因疗法HMI-202，并已启动IND支持研究[30] - 公司计划在2019年启动针对成人PKU的领先候选产品HMI-102的1/2期临床试验[33] - 公司产品管线中，成人PKU（HMI-102）预计于2019年开始1/2期试验并报告初步数据；MLD（HMI-202）和儿科PKU（HMI-103）的IND支持研究均计划在2019年进行[32] - 公司领先产品HMI-102计划于2019年启动苯丙酮尿症I/II期临床试验并报告初步数据[82] - 公司提名HMI-103为产品开发候选物，用于治疗儿科PKU人群，并已启动支持IND申报的研究[103] 技术平台与临床前数据 - 公司的AAVHSCs平台旨在实现无核酸酶的基因编辑，据称其体内基因校正效率显著高于基于核酸酶和其他AAV的方法[14][25] - 在PKU临床前研究中，HMI-102单次静脉给药后一周内将血清苯丙氨酸降至正常水平，并持续降低达48周[29] - 公司AAVHSC载体在临床前研究中经静脉注射可靶向多种组织，包括肝脏、中枢神经系统、肌肉、骨髓、眼睛、心脏和肺部[30] - 公司基因编辑平台可实现无核酸酶的同源重组编辑，其AAVHSC载体包装容量上限为4.7千碱基[57] - 公司平台能够靶向并递送约占人类基因组85%的基因，可覆盖大多数遗传疾病[57] - 在针对小鼠F8基因座的体内编辑研究中，观察到6%至12%的等位基因校正效率[64] - 在后续使用内部生产工艺的研究中，针对小鼠F8基因座的编辑效率平均达到19.5%[65] - 公司AAVHSC载体使用的同源臂长度可达1600个碱基对，而CRISPR/Cas9的引导序列通常短于30个碱基对[57] - 通过全基因组测序分析，估计99.967%的插入发生在目标位点，脱靶率极低[75] - 公司AAVHSC15载体在剂量为1e13 vg/kg时，能在小鼠体内实现长达63天的高水平荧光素酶表达[61] - 公司AAVHSC载体经静脉注射可靶向多种组织，包括能穿过血脑屏障到达大脑、脊髓和背根神经节神经元[76] - 公司AAVHSC平台单载体系统体内基因编辑效率显著高于基于核酸酶及其他AAV方法[78] - 针对100名美国多族裔血清供体研究显示约80%个体缺乏识别AAVHSC的中和抗体[80] - 临床前研究显示单次注射HMI-102使PAH缺陷小鼠血苯丙氨酸从约1500 umol/L降至正常范围（约80 umol/L），疗效持续48周[96] - 动物实验证实按体重一比一给药可在小鼠与非人灵长类肝脏实现等效载体基因组水平[99] - 研究显示恢复10%或以上正常水平的PAH活性可能代表治愈性疗法[94] - 在MLD小鼠模型中，单次静脉注射HMI-202后，观察到人体ARSA酶活性达到正常水平的10%至375%，其中10%-15%的正常水平可能具有治疗效果[106] - 在小型猪模型中，通过视网膜下注射以1.3e12 vg/kg的剂量递送AAVHSC载体，结果显示GFP在视网膜各层表达至第28天，且耐受性良好[109] 生产设施与制造 - 公司预计在2019年上半年开始在其新建的cGMP生产设施进行生产[15] - 公司已建成一座25,000平方英尺的cGMP生产设施，预计于2019年上半年开始生产[38] - 公司已建成一个25,000平方英尺的cGMP生产设施，初始生物反应器规模为500升，可扩容至2,000升，预计2019年上半年投入使用[114] 知识产权与专利 - 公司拥有15种AAVHSCs的美国物质组成专利，并持续构建知识产权资产[15] - 公司拥有15种新型AAVHSC载体在美国的基因编辑和基因治疗物质组成专利独家全球权利[38] - 截至2018年12月31日，公司拥有11项美国授权专利和35项在美国及国际 pending 的专利申请的独家或共同独家许可[121] - 公司的成功在很大程度上取决于其在美国及其他国家获得和维持专利保护的能力[119] - 公司拥有两个专利家族，包括9项美国已授权专利和13项在美国、欧洲、加拿大、澳大利亚及亚、中、南美洲部分国家的待批申请[126] - 第一个专利家族的8项美国专利预计于2031年到期，可能通过专利期限延长在某些国家延长最多5年[126] - 第二个专利家族包括1项预计于2035年到期的美国专利，同样可能延长最多5年[126] 合作与许可 - 公司于2017年11月与诺华合作，利用其HR基因校正方法开发眼科新遗传药物[15] - 公司与诺华就特定眼科靶点及其他探索性疾病领域达成研发合作[33] 市场与竞争格局 - 目前FDA批准的两款PKU治疗产品中，Kuvan对约90%的患者益处有限或无益[28] - 现有治疗药物Kuvan 2018年全球销售额为4.34亿美元[90] - 如果公司的PKU疗法获批，可能面临来自BioMarin和American Gene Technologies等公司的竞争，但根据公开文件，这两家公司的研发进度均落后于该公司[117] - 如果公司的MLD疗法获批，可能面临来自Orchard Therapeutics和/或Shire的竞争[117] - 公司面临来自拥有更雄厚财务资源和研发、制造、临床专业知识的竞争对手的挑战[118] 疾病背景与市场规模 - 人类基因组由大约30亿个碱基对组成，目前已知约有3,600种疾病由单基因突变引起[35][36] - 根据在线《人类孟德尔遗传》数据库，大多数遗传病是常染色体隐性遗传（功能丧失），其余为常染色体显性遗传（功能获得）[37] - 基因治疗领域已规划或完成了超过2,300项临床试验[41] - 美国苯丙酮尿症发病率约为1/12,707，年新增约300例，总患病数约15,000人[84] - 欧盟苯丙酮尿症患病数约25,000人，全球估计患病数约50,000人[84] - 回顾性研究显示152名苯丙酮尿症患者中66%为经典型（血苯丙氨酸>1200 umol/L），57%患者年龄大于18岁[87][88] - 在美国，镰状细胞病影响超过100,000人，β地中海贫血影响超过1,000人[108] 第三方研究数据对比 - 第三方研究数据显示，使用AAV8载体靶向小鼠白蛋白基因的编辑效率约为0.5%（DNA水平）和0.1%（mRNA水平）[70] - 另一项第三方研究显示，使用AAV8载体靶向小鼠白蛋白基因的编辑效率在给药后1个月约为0.033%，1年后约为0.015%[72] 监管与审批路径 - 基因疗法临床试验的监管框架变更，自2018年8月17日起，NIH不再审查新的人类基因转移方案，相关监督由FDA和地方机构生物安全委员会负责[155] - 临床试验需遵循GCP要求，并由独立伦理委员会批准，严重不良事件需在15个日历日内向FDA提交IND安全报告，致命或危及生命的需在7个日历日内报告[156][158] - FDA通常要求进行两项充分的III期临床试验以证明生物制品的安全性和有效性，在极少数情况下，一项III期试验加上其他证据可能足够支持BLA提交[157] - 对于基因疗法相关的不良事件，FDA建议公司对受试者进行长达15年的观察，包括至少5年的年度检查和10年的年度查询[157] - 根据PDUFA，BLA提交需缴纳用户费，但孤儿药产品通常可豁免，除非包含非孤儿药适应症[165] - FDA对BLA进行实质性审查，优先审评的目标周期为6个月，标准审评为10个月，均从“提交”日期起算，比接收日期通常晚约2个月[166] - 在批准BLA前，FDA将检查生产设施以确保符合cGMP，并可能检查临床站点以确保符合GCP和IND要求[168] - 如果FDA拒绝批准BLA，会发出完整回复函说明缺陷，公司可重新提交，FDA承诺在收到重新提交后2或6个月内完成审查[169] - 批准可能附带风险评估与缓解策略，该策略可能包括用药指南、医生沟通计划或限制分销方法等，以管理产品风险[170] - 批准后，FDA可能要求进行IV期上市后研究以进一步评估安全性和有效性，并可能根据结果限制产品的进一步销售[171] 市场独占性与激励政策 - 孤儿药资格认定适用于在美国患者少于200,000人的罕见病治疗药物[172] - 获得孤儿药认定的产品若为首个获批该适应症的药物，将享有7年的市场独占期[173] - 公司已获得使用AAVHSC表达人PAH治疗PKU的孤儿药资格认定[174] - 快速通道资格认定旨在加速治疗严重疾病且满足未竟医疗需求的新生物制品审评[175] - 优先审评资格适用于能显著改善严重疾病治疗的产品，FDA将调配额外资源以加速审评[176] - 突破性疗法认定要求初步临床证据显示对现有疗法有显著改善，FDA需在收到请求后60天内完成审查[177] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》，生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后方可提交[190] - 生物类似药的批准在参照产品首次获FDA许可12年内不得生效，即参照产品享有12年市场独占期[190] - 生物制品可获得儿科市场独占性，若获批将在现有独占期或专利期基础上增加6个月[191] - 根据《哈奇-韦克斯曼法案》，专利期最长可恢复5年，但产品批准后的总专利期不得超过14年[185][186] - 在欧盟，新化学实体通常获得8年数据独占期和额外2年市场独占期[202] - 在欧盟获得孤儿药认定的产品可获得10年市场独占期[202] - 欧盟孤儿药市场独占期可能在第5年末因不符合标准而减至6年[204] 政策与支付环境 - 品牌药制造商向医疗补助计划支付的回扣最低水平从15.1%提高至23.1%，增加了8个百分点[198] - 根据覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[198] - 对向特定联邦政府计划销售“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可抵扣的年费[198] - 医疗保险向提供商的付款总额每年减少2%[197] 公司基本信息与人员 - 截至2018年12月31日，公司拥有124名全职员工，其中39名拥有医学或博士学位[207] - 124名全职员工中有102名从事研发活动，占员工总数的约82%[207] - 公司于2015年3月在特拉华州注册成立[208]