财务与融资 - 公司已筹集约2.88亿美元净收益，用于推进产品研发[16] - 公司与诺华的合作协议中，获得5000万美元首付款（3500万美元预付款及1500万美元B轮优先股购买款）[141] - 根据诺华协议，公司有资格获得总计最高5.3亿美元的里程碑付款，包括最高1.8亿美元开发里程碑、1.7亿美元监管里程碑和1.8亿美元商业里程碑[141] - 公司有资格获得诺华及其关联方销售特许产品净销售额的分级特许权使用费，比例从中个位数到十几位数百分比不等[141] - 与加州理工学院（Caltech）的许可协议中，公司支付了10万美元初始许可费[144] - 公司需向Caltech支付总计最高720万美元的里程碑付款（针对首个许可产品），以及净销售额低个位数百分比的特许权使用费[144] - 与希望之城（COH）的许可协议中，公司支付了7.5万美元初始许可费及450万美元的后续分许可收入分成付款[147] - 公司需向COH支付总计最高320万美元的潜在里程碑费用，以及净销售额低个位数百分比的特许权使用费和十几位数百分比的分许可收入分成[147] 产品管线与研发进展 - 主要候选产品HMI-102预计在2019年进入1/2期临床试验并报告初步数据[14] - 公司已提名基因编辑候选产品HMI-103（用于儿科PKU）和基因治疗CNS候选产品HMI-202（用于MLD），并已启动IND支持研究[14] - 公司预计在2019年报告HMI-102针对成人PKU患者的初步临床数据[29] - 公司已提名两个主要开发候选药物：用于治疗儿科患者PKU的基因编辑药物HMI-103，以及用于治疗中枢神经系统疾病异染性脑白质营养不良（MLD）的基因疗法HMI-202，并已启动IND支持研究[30] - 公司计划在2019年启动针对成人PKU的领先候选产品HMI-102的1/2期临床试验[33] - 公司产品管线中，成人PKU（HMI-102）预计于2019年开始1/2期试验并报告初步数据；MLD（HMI-202）和儿科PKU（HMI-103）的IND支持研究均计划在2019年进行[32] - 公司领先产品HMI-102计划于2019年启动苯丙酮尿症I/II期临床试验并报告初步数据[82] - 公司提名HMI-103为产品开发候选物，用于治疗儿科PKU人群，并已启动支持IND申报的研究[103] 技术平台与临床前数据 - 公司的AAVHSCs平台旨在实现无核酸酶的基因编辑，据称其体内基因校正效率显著高于基于核酸酶和其他AAV的方法[14][25] - 在PKU临床前研究中，HMI-102单次静脉给药后一周内将血清苯丙氨酸降至正常水平，并持续降低达48周[29] - 公司AAVHSC载体在临床前研究中经静脉注射可靶向多种组织，包括肝脏、中枢神经系统、肌肉、骨髓、眼睛、心脏和肺部[30] - 公司基因编辑平台可实现无核酸酶的同源重组编辑，其AAVHSC载体包装容量上限为4.7千碱基[57] - 公司平台能够靶向并递送约占人类基因组85%的基因，可覆盖大多数遗传疾病[57] - 在针对小鼠F8基因座的体内编辑研究中，观察到6%至12%的等位基因校正效率[64] - 在后续使用内部生产工艺的研究中，针对小鼠F8基因座的编辑效率平均达到19.5%[65] - 公司AAVHSC载体使用的同源臂长度可达1600个碱基对，而CRISPR/Cas9的引导序列通常短于30个碱基对[57] - 通过全基因组测序分析，估计99.967%的插入发生在目标位点，脱靶率极低[75] - 公司AAVHSC15载体在剂量为1e13 vg/kg时，能在小鼠体内实现长达63天的高水平荧光素酶表达[61] - 公司AAVHSC载体经静脉注射可靶向多种组织，包括能穿过血脑屏障到达大脑、脊髓和背根神经节神经元[76] - 公司AAVHSC平台单载体系统体内基因编辑效率显著高于基于核酸酶及其他AAV方法[78] - 针对100名美国多族裔血清供体研究显示约80%个体缺乏识别AAVHSC的中和抗体[80] - 临床前研究显示单次注射HMI-102使PAH缺陷小鼠血苯丙氨酸从约1500 umol/L降至正常范围（约80 umol/L），疗效持续48周[96] - 动物实验证实按体重一比一给药可在小鼠与非人灵长类肝脏实现等效载体基因组水平[99] - 研究显示恢复10%或以上正常水平的PAH活性可能代表治愈性疗法[94] - 在MLD小鼠模型中，单次静脉注射HMI-202后，观察到人体ARSA酶活性达到正常水平的10%至375%，其中10%-15%的正常水平可能具有治疗效果[106] - 在小型猪模型中，通过视网膜下注射以1.3e12 vg/kg的剂量递送AAVHSC载体，结果显示GFP在视网膜各层表达至第28天，且耐受性良好[109] 生产设施与制造 - 公司预计在2019年上半年开始在其新建的cGMP生产设施进行生产[15] - 公司已建成一座25,000平方英尺的cGMP生产设施，预计于2019年上半年开始生产[38] - 公司已建成一个25,000平方英尺的cGMP生产设施，初始生物反应器规模为500升，可扩容至2,000升，预计2019年上半年投入使用[114] 知识产权与专利 - 公司拥有15种AAVHSCs的美国物质组成专利，并持续构建知识产权资产[15] - 公司拥有15种新型AAVHSC载体在美国的基因编辑和基因治疗物质组成专利独家全球权利[38] - 截至2018年12月31日，公司拥有11项美国授权专利和35项在美国及国际 pending 的专利申请的独家或共同独家许可[121] - 公司的成功在很大程度上取决于其在美国及其他国家获得和维持专利保护的能力[119] - 公司拥有两个专利家族，包括9项美国已授权专利和13项在美国、欧洲、加拿大、澳大利亚及亚、中、南美洲部分国家的待批申请[126] - 第一个专利家族的8项美国专利预计于2031年到期，可能通过专利期限延长在某些国家延长最多5年[126] - 第二个专利家族包括1项预计于2035年到期的美国专利，同样可能延长最多5年[126] 合作与许可 - 公司于2017年11月与诺华合作，利用其HR基因校正方法开发眼科新遗传药物[15] - 公司与诺华就特定眼科靶点及其他探索性疾病领域达成研发合作[33] 市场与竞争格局 - 目前FDA批准的两款PKU治疗产品中，Kuvan对约90%的患者益处有限或无益[28] - 现有治疗药物Kuvan 2018年全球销售额为4.34亿美元[90] - 如果公司的PKU疗法获批，可能面临来自BioMarin和American Gene Technologies等公司的竞争，但根据公开文件，这两家公司的研发进度均落后于该公司[117] - 如果公司的MLD疗法获批，可能面临来自Orchard Therapeutics和/或Shire的竞争[117] - 公司面临来自拥有更雄厚财务资源和研发、制造、临床专业知识的竞争对手的挑战[118] 疾病背景与市场规模 - 人类基因组由大约30亿个碱基对组成，目前已知约有3,600种疾病由单基因突变引起[35][36] - 根据在线《人类孟德尔遗传》数据库，大多数遗传病是常染色体隐性遗传（功能丧失），其余为常染色体显性遗传（功能获得）[37] - 基因治疗领域已规划或完成了超过2,300项临床试验[41] - 美国苯丙酮尿症发病率约为1/12,707，年新增约300例，总患病数约15,000人[84] - 欧盟苯丙酮尿症患病数约25,000人，全球估计患病数约50,000人[84] - 回顾性研究显示152名苯丙酮尿症患者中66%为经典型（血苯丙氨酸>1200 umol/L），57%患者年龄大于18岁[87][88] - 在美国，镰状细胞病影响超过100,000人，β地中海贫血影响超过1,000人[108] 第三方研究数据对比 - 第三方研究数据显示，使用AAV8载体靶向小鼠白蛋白基因的编辑效率约为0.5%（DNA水平）和0.1%（mRNA水平）[70] - 另一项第三方研究显示，使用AAV8载体靶向小鼠白蛋白基因的编辑效率在给药后1个月约为0.033%，1年后约为0.015%[72] 监管与审批路径 - 基因疗法临床试验的监管框架变更，自2018年8月17日起，NIH不再审查新的人类基因转移方案，相关监督由FDA和地方机构生物安全委员会负责[155] - 临床试验需遵循GCP要求，并由独立伦理委员会批准，严重不良事件需在15个日历日内向FDA提交IND安全报告，致命或危及生命的需在7个日历日内报告[156][158] - FDA通常要求进行两项充分的III期临床试验以证明生物制品的安全性和有效性，在极少数情况下，一项III期试验加上其他证据可能足够支持BLA提交[157] - 对于基因疗法相关的不良事件，FDA建议公司对受试者进行长达15年的观察，包括至少5年的年度检查和10年的年度查询[157] - 根据PDUFA，BLA提交需缴纳用户费，但孤儿药产品通常可豁免，除非包含非孤儿药适应症[165] - FDA对BLA进行实质性审查，优先审评的目标周期为6个月，标准审评为10个月，均从“提交”日期起算，比接收日期通常晚约2个月[166] - 在批准BLA前，FDA将检查生产设施以确保符合cGMP，并可能检查临床站点以确保符合GCP和IND要求[168] - 如果FDA拒绝批准BLA，会发出完整回复函说明缺陷，公司可重新提交，FDA承诺在收到重新提交后2或6个月内完成审查[169] - 批准可能附带风险评估与缓解策略，该策略可能包括用药指南、医生沟通计划或限制分销方法等，以管理产品风险[170] - 批准后，FDA可能要求进行IV期上市后研究以进一步评估安全性和有效性，并可能根据结果限制产品的进一步销售[171] 市场独占性与激励政策 - 孤儿药资格认定适用于在美国患者少于200,000人的罕见病治疗药物[172] - 获得孤儿药认定的产品若为首个获批该适应症的药物，将享有7年的市场独占期[173] - 公司已获得使用AAVHSC表达人PAH治疗PKU的孤儿药资格认定[174] - 快速通道资格认定旨在加速治疗严重疾病且满足未竟医疗需求的新生物制品审评[175] - 优先审评资格适用于能显著改善严重疾病治疗的产品，FDA将调配额外资源以加速审评[176] - 突破性疗法认定要求初步临床证据显示对现有疗法有显著改善，FDA需在收到请求后60天内完成审查[177] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》，生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后方可提交[190] - 生物类似药的批准在参照产品首次获FDA许可12年内不得生效，即参照产品享有12年市场独占期[190] - 生物制品可获得儿科市场独占性，若获批将在现有独占期或专利期基础上增加6个月[191] - 根据《哈奇-韦克斯曼法案》，专利期最长可恢复5年，但产品批准后的总专利期不得超过14年[185][186] - 在欧盟，新化学实体通常获得8年数据独占期和额外2年市场独占期[202] - 在欧盟获得孤儿药认定的产品可获得10年市场独占期[202] - 欧盟孤儿药市场独占期可能在第5年末因不符合标准而减至6年[204] 政策与支付环境 - 品牌药制造商向医疗补助计划支付的回扣最低水平从15.1%提高至23.1%，增加了8个百分点[198] - 根据覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[198] - 对向特定联邦政府计划销售“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可抵扣的年费[198] - 医疗保险向提供商的付款总额每年减少2%[197] 公司基本信息与人员 - 截至2018年12月31日，公司拥有124名全职员工，其中39名拥有医学或博士学位[207] - 124名全职员工中有102名从事研发活动，占员工总数的约82%[207] - 公司于2015年3月在特拉华州注册成立[208]