公司战略与研发计划 - 公司战略涵盖知识产权、产品线、制造、技术支持和商业化等方面[4] - 2020年底将公布HOPE - B关键研究的 topline 数据，2021年提交生物制品许可申请（BLA）[5][81] - 2020年启动血友病B的I/II期研究给药，2021年获取首批患者的早期疗效数据[6][82] 制造能力 - 公司在腺相关病毒（AAV）制造方面处于全球领先地位，位于马萨诸塞州列克星敦的工厂已扩展至80,000平方英尺[12][13] - 拥有第三代昆虫细胞、杆状病毒专有技术，可实现500L搅拌罐生产，最高可扩展至2 x 2,000L[13] AAV5载体优势 - AAV5在临床研究中表现出良好的耐受性和临床效果，约75名患者在5项临床研究中接受了AAV5治疗[16] - 具有低的预先存在中和抗体（NAbs）亲和力和良好的免疫原性，无T细胞介导的衣壳免疫反应[16] 血友病B治疗 - 美国约有6,000名、欧洲约有14,000名血友病B患者，重症患者每年因子IX替代疗法成本约61万美元，终生成本超2000万美元[20] - Etranacogene dezaparvovec（AMT - 061）能将因子IX（FIX）活性提高到治疗水平，治疗后无出血事件，无需免疫抑制[21] 亨廷顿病治疗 - 美国和欧洲各约有25,000名亨廷顿病患者，疾病阶段分布为早期30.5%、中期35.5%、晚期34.0%[35] - AMT - 130是一种潜在的疾病修饰疗法，具有强大的临床前数据，有望成为首个上市的基因疗法[40]

公司战略与管线进展 - 2020年末获取HOPE - B关键研究的顶线数据，2021年提交生物制品许可申请（BLA）[5][84] - 2020年初启动血友病B的I/II期研究给药，2021年获取首批患者的早期疗效数据[6][85] - 2020年提交AMT - 180的研究性新药申请（IND），2021年开始临床开发[7][86] 制造能力 - 位于马萨诸塞州列克星敦的大规模腺相关病毒（AAV）制造基地扩展至80,000平方英尺，展示了500L搅拌罐生产能力，可扩展至2 x 2,000L[13] AAV5载体优势 - 4项临床研究中25名患者接受了AAV5治疗，长期随访数据显示其安全性和耐受性良好，在肝脏和大脑中观察到临床效果，且预先存在的中和抗体亲和力低[16] 血友病B治疗 - 美国约有6,000名、欧洲约有14,000名血友病B患者，美国重症患者每年因子IX替代疗法成本约61万美元，每位重症患者终生成本超2000万美元[20] - Etranacogene dezaparvovec（AMT - 061）能将因子IX（FIX）活性提高到治疗水平，治疗后无出血事件，无需免疫抑制，无严重不良事件和抑制剂产生[21] 亨廷顿病治疗 - 美国和欧洲各约有25,000名亨廷顿病患者，疾病阶段患病率为早期30.5%、中期35.5%、晚期34.0%[35] - AMT - 130通过专有miQURE™沉默平台，在病理部位实现强效敲低，恢复患病动物模型的神经元功能，无直接miRNA毒性和脱靶效应[40] - AMT - 130的I/II期临床试验将评估安全性、耐受性和疗效，采用多中心、随机、双盲研究，设两个剂量组共26名患者[72]

公司战略与管线进展 - 2020年底获取HOPE - B关键研究的顶线数据，2021年提交生物制品许可申请（BLA）[5][84] - 2020年初启动血友病B的I/II期研究给药，2021年获取首批患者的早期疗效数据[6][85] - 2020年提交AMT - 180的研究性新药申请（IND），2021年开始临床开发[7][86] 制造能力 - 位于马萨诸塞州列克星敦的大规模腺相关病毒（AAV）制造基地扩展至80,000平方英尺，展示了500L搅拌罐生产能力，可扩展至2 x 2,000L[13] AAV5载体优势 - 4项临床研究中25名患者接受了AAV5治疗，长期随访数据显示其安全性和耐受性良好，在肝脏和大脑中观察到临床效果，且预先存在的中和抗体亲和力低[16] 血友病B项目 - 美国约有6,000名、欧洲约有14,000名血友病B患者，重症患者美国每年因子IX替代疗法成本约61万美元，终生成本超2000万美元[20] - Etranacogene dezaparvovec（AMT - 061）能将因子IX（FIX）活性提高到治疗水平，治疗后无出血事件，无需替代疗法和免疫抑制，无严重不良事件和抑制剂产生[21] - HOPE - B III期关键研究约60名患者入组，目标是提高FIX活性、减少出血发作频率、减少FIX替代疗法使用并评估疗效和安全性[32] 亨廷顿病项目 - 美国和欧洲各约有25,000名亨廷顿病患者，疾病阶段患病率为早期30.5%、中期35.5%、晚期34.0%[35] - AMT - 130是一次性疾病修饰疗法，有专有沉默平台，临床前数据显示能在病理部位强烈敲低目标蛋白，恢复神经元功能，无直接毒性和脱靶效应[40] - AMT - 130的I/II期临床试验为多中心、随机、双盲研究，设两个剂量组共26名患者，目标是评估安全性、耐受性和疗效[72]

公司亮点 - 血友病B关键研究完成全部患者入组，有望成为同类最佳基因疗法[5] - 首个亨廷顿病基因疗法近期启动I/II期临床开发[5] - 拥有血友病A、法布里病和SCA3等其他候选药物的强大管线[5] 制造能力 - 大规模AAV制造基地位于马萨诸塞州列克星敦，面积扩展至80,000平方英尺，可实现500L搅拌罐生产，可扩展至2x2,000L[9] AAV5载体优势 - 25名患者在4项临床研究中接受了AAV5治疗，长期随访数据显示安全且耐受性良好，在肝脏和大脑中观察到临床效果[11] 血友病B疗法 - EtranaDez在IIb期研究中，治疗后36周FIX活性平均达正常水平的45%，最高达54%，无出血事件、无需替代疗法输注和免疫抑制[17] - HOPE - B III期关键研究入组62名重度和中重度血友病B患者，目标是提高FIX活性、减少出血频率等[21] 亨廷顿病疗法 - AMT - 130有强大临床前数据，目标是减缓或阻止疾病进展，I/II期临床研究将评估26名患者的安全性、耐受性和有效性[26][46] - 美国和欧洲各约有25,000名患者，早期、中期和晚期阶段患病率分别为30.5%、35.5%和34.0%[30] 其他候选药物 - AMT - 180是治疗血友病A的新方法，产品构建包含C7启动子和FIX - Super9™[55] - AMT - 190是治疗法布里病的新方法，产品构建包含修饰的NAGA[57] - AMT - 150是治疗SCA3的基因疗法，采用AAV5和SCA3 miRNA，有望率先上市[66] 公司目标 - 2020年公布HOPE - B关键研究的 topline数据，2021年提交生物制品许可申请（BLA）[67] - 2019年末/2020年初启动AMT - 130的I/II期研究给药，2020年获得初步安全数据[67] - 2020年提交AMT - 180的研究性新药申请（IND），启动SCA3的IND支持研究[67][68]

公司成就与能力 - 血友病B临床概念验证，HOPE - B关键研究完成患者招募，有望成为同类最优[5] - 拥有中枢神经系统（CNS）平台，亨廷顿病的AMT - 130项目预计今年启动I/II期研究给药[5] - 保留所有核心项目全球商业权利，在大规模cGMP生产AAV基因疗法方面处于领先地位[5] 产品管线 - 有包括血友病A、法布里病和SCA3等接近临床阶段的产品候选药物[5] AAV制造 - 位于马萨诸塞州列克星敦，工厂面积扩展到80,000平方英尺，拥有第三代昆虫细胞、杆状病毒技术，可实现500L搅拌罐生产，可扩展至2 x 2,000L[8] AAV5载体 - 25名患者在4项临床研究中接受了AAV5治疗，长期随访数据显示安全且耐受性良好，在肝脏和大脑中观察到临床效果，低预先存在中和抗体（NAbs）亲和力，免疫原性良好[10] 血友病B产品 - Etranacogene dezaparvovec（EtranaDez）2b期研究中，治疗后36周FIX活性平均达正常水平的45%，最高提升至54%，无出血事件、无需替代疗法输注、无需免疫抑制，无严重不良事件和抑制剂产生[16] - HOPE - B III期关键研究招募62名重度和中度重度血友病B患者，目标是提高FIX活性、减少出血发作频率、减少FIX替代疗法使用并评估疗效和安全性[20] 亨廷顿病产品 - AMT - 130针对每10万人中有3 - 7人患病且无有效治疗方法的亨廷顿病，有望成为首个上市产品，预计今年启动I/II期研究给药[25] - I/II期临床试验为多中心、随机、双盲研究，设假手术对照组，两个剂量组共26名患者，随访18个月（治疗患者随访5年）[40] 其他在研产品 - AMT - 180是治疗血友病A的新方法，产品构建包含C7启动子和FIX - Super9™，具有多种优势[44] - AMT - 190是治疗法布里病的新方法，产品构建包含修饰的NAGA，比替代疗法更有效[46] - AMT - 150是治疗SCA3的基因疗法，采用AAV5和SCA3 miRNA，有望成为首个上市产品[51] 公司目标 - 亨廷顿病AMT - 130在2019年底前启动I/II期研究给药，2020年获取首批患者初步生物标志物数据[52] - 血友病B HOPE - B关键研究2020年公布 topline数据，2021年提交生物制品许可申请（BLA）[52] - 血友病A AMT - 180在2020年提交研究性新药申请（IND）[52] - 其他项目2019年启动SCA3的IND支持性研究，目标是每年提交一项新的IND申请[53]

市场与产品概况 - 血友病B市场预计超过10亿美元，患者人数在美国和欧洲为10,000至15,000人[19] - AMT-061在治疗后36周的平均FIX活性为45%，最高可达54%[22] - AMT-130的目标是减缓或停止亨廷顿病的进展，特别是在早期和中期患者中[71] - AMT-180的产品构造为AAV5，包括C7启动子和FIX-Super9™，在所有HemA患者中有效[84] 临床研究与试验 - HOPE-B III期关键研究正在进行中，预计招募约50名重度和中度重度血友病B患者[26] - Huntington's病的AMT-130目标是通过一次性给药实现疾病修正，预计在2019年启动临床研究[52] - AMT-130的临床试验包括26名患者，目标是评估安全性、耐受性和疗效，随访时间为18个月[74] - AMT-130的临床试验采用多中心、随机、双盲设计，控制组进行模拟手术[74] 安全性与疗效 - AMT-061的主要安全发现为良好耐受性，无严重不良事件发生[22] - 在6个月和12个月时，突变的HTT蛋白分别降低了30%和70%[68] - AMT-130在Libechov转基因迷你猪中显示出强烈的mHTT减少，寿命为12-20年，体重为50-140千克[65] - AMT-180在非人灵长类动物中显示出治疗相关的FVIII模拟活性，预计将转化为人类的治疗效果[86] - AMT-190在肾脏和心脏中显示出显著的GLA活性，P值分别为0.005和0.001[92] - AMT-150在SCA3小鼠的脑干中实现了高达65%的ataxin-3降低[102] - AMT-150的miQURE™技术在SCA3小鼠中显示出显著的突变ataxin-3蛋白降低[101] 技术与知识产权 - uniQure的AAV制造能力可扩展至2 x 2,000L，具备高容量和成本效益[10] - miQURE™技术能够在不产生毒性的情况下降解有毒基因，具有长期活性[30] - uniQure的知识产权组合持续扩展，保持在基因治疗领域的领先地位[6] - AAV5载体在4项临床研究中已对25名患者显示出良好的耐受性和临床结果[12]

血友病A基因疗法AMT - 180 - 采用AAV5载体表达具有FVIII独立FX活性的FIX变体，肝细胞友好、非免疫原性且可长期表达[2][3] - FIX - FIAV在APTT和凝血酶生成试验中分别显示32%和29%的FVIII独立活性，在血友病小鼠凝血试验中显示24%的FVIII样活性[18][21][34] - 安全性评估显示无血栓形成，免疫原性风险低，有望预防出血，适用于有或无抑制剂的血友病A患者[38][39] 血友病B基因疗法AMT - 060 - 采用AAV5衣壳、肝脏特异性启动子和人FIX基因，低预先存在中和抗体流行率，临床证明安全且能持久提高FIX活性[84] - 两个队列分别给予5x10¹² gc/kg和2x10¹³ gc/kg剂量，FIX活性呈剂量依赖性持续增加，FIX使用量和出血次数长期减少，队列1第4年FIX使用量减少93%、出血减少88%，队列2第3年FIX使用量减少96%、出血减少83%[90][93][101][108] - 安全性良好，无FIX抑制剂产生，无新的临床显著不良事件，长期随访显示临床获益[114] 基因疗法安全性研究 - 对雄性小鼠静脉注射AMT - 060，未观察到载体DNA向后代的垂直传播，对生殖参数无影响，支持AAV载体基因疗法的低生殖系传播风险观点[123][134] 凝血因子变体免疫原性研究 - 对hFIX - FIAV和hFIX - IDAV进行免疫原性评估，MHC II类无结合肽，MHC I类仅一个肽对两个等位基因有极低风险，这两个变体无显著免疫原性风险，hFIX - FIAV被选进一步开发[140][143][144][146]

疾病背景 - 亨廷顿病是常染色体显性神经退行性疾病，美国和欧盟有6 - 7万患者，还有大量未确诊患者，暂无疾病修饰疗法[4] 疗法介绍 - AMT - 130是靶向毒性亨廷顿蛋白外显子1的复制缺陷型AAV5，采用miQURE®技术，计划2019年第三季度开展I/II期研究[11] 作用机制 - miQURE®技术具有组织特异性和调控、低脱靶风险、不使细胞RNAi饱和、核质效应、可通过细胞外囊泡扩散等特点，提高了安全性和疗效[15] 实验模型 - 已在患者细胞、大鼠、小鼠、迷你猪和非人灵长类动物中验证AMT - 130基因疗法的概念，在GLP - TOX研究中耐受性良好，无脱靶效应[16][18] 实验设计 - 对tgHD迷你猪进行长期研究，通过MRI引导的对流增强递送，向尾状核和壳核注射1.2 x 10¹³ gc/动物的AAV5 - miHTT，不同时间点进行牺牲取样[21] 实验结果 - 载体DNA在皮质区域广泛分布，除脑干和小脑外，在所有脑区域均有检测到，6个月和12个月的分布高度可比[24][28][31][34] - 治疗性miHTT的表达与所有脑区域的载体DNA水平强相关，皮尔逊相关系数r为0.8963，p < 0.0001[37][41] - tgHD迷你猪大脑中突变HTT蛋白长期显著降低，6个月和12个月效果相当，部分脑区降低30% - 70%[43][46] - 脑脊液中突变HTT蛋白也降低，但不能准确反映脑组织中mHTT的降低情况[48] 结论 - 一次性纹状体内注射AMT - 130在tgHD迷你猪中具有强大且持续的靶点结合和疗效，首次在大脑中实现持续且无毒的mHTT蛋白降低，在靶区域和远端区域均有广泛作用[50]

公司战略 - 开发针对肝脏和中枢神经系统疾病的基因疗法候选产品管线[4] - 保持腺相关病毒（AAV）基因疗法商业规模制造的领先地位[5] - 投资并利用下一代技术优化和扩大基因疗法的适用性[6] - 扩大并维护领先的知识产权组合，保留有价值的商业权利[7] 产品管线 - 产品管线涵盖肝脏疾病和中枢神经系统疾病，包括血友病B、A，法布里病，亨廷顿病等[9] 产品进展 - AMT - 061治疗后FIX活性最高提升51%，12周时平均FIX活性达38%，无出血事件、无需替代疗法和免疫抑制，耐受性良好[12] - AMT - 061的HOPE - B III期关键研究约招募50名中重度血友病B患者[13] - AMT - 130针对亨廷顿病，每10万人中有3 - 7人患病且无可用治疗方法，计划2019年启动临床研究[17] - AMT - 130的I/II期剂量递增研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共25名患者分两个剂量组[19] 近期目标 - 完成AMT - 061的HOPE - B III期关键研究的患者招募 - 启动AMT - 130的I/II期研究给药 - 提交AMT - 180的研究性新药申请（IND） - 启动另一个项目的IND支持性毒理学研究[22]