财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 甲状旁腺激素受体激动剂项目SEP-479在临床前大鼠模型中有效剂量为0.15毫克/千克每天一次 而上一代化合物SEP-786需要3毫克/千克每天两次 剂量降低约40倍 [9] - SEP-479预测人体半衰期在40至80小时范围 而SEP-786实际观察到的人体半衰期约为18小时 [10][11] - MRGPRX2项目SEP-631已启动一期临床试验 设计为随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究 计划招募约150名健康志愿者 [14] - 甲状腺刺激激素受体项目处于早期阶段 专注于格雷夫斯病和甲状腺眼病 [3][16] - 肠促胰岛素受体激动剂项目与诺和诺德合作 涉及五个靶点 包括三个肠促胰岛素受体和两个未公开受体 [46] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于GPCR药物发现 采用Native Complex Platform新方法 能够快速优化化合物并进行基于结构的药物设计 [2] - 甲状旁腺激素受体是历史上具有挑战性的药物发现靶点 制药行业多年来针对该靶点的小分子研究进展甚微 [3] - 公司发现两种独立激活甲状旁腺激素受体的方式 两个不同的结合口袋 [3] - 在MRGPRX2项目中 公司采用不可克服的负变构调节剂机制 能够长时间完全关闭受体 [37] - 与诺和诺德的合作包括1.95亿美元预付款 诺和诺德承担所有后续研发费用 [46] - 公司现金状况强劲 优先专注于推进SEP-479和SEP-631主导项目 同时探索神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件等广泛机会领域 [50][51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对于SEP-479 已完成大鼠和狗的28天GLP-Tox研究 耐受性良好 正在进行额外的SINOS研究以更加谨慎 [12] - 预计SEP-479一期临床试验将在明年上半年开始 [12][34] - 预计SEP-631一期数据将在明年上半年分享 [15][40] - 对于甲状旁腺激素受体项目 临床开发路径考虑从一期到小型二期再到三期研究 [25][26] - MRGPRX2项目计划在二期同时追求多个适应症 [40] 其他重要信息 - SEP-786因健康志愿者中出现非结合胆红素升高而中止试验 研究发现该化合物是UGT1A1的有效抑制剂 [5][7] - 在猴子研究中 SEP-786也引起非结合胆红素升高 表明其对人类和非人类灵长类动物的影响可能与大鼠和狗不同 [8] - SEP-479在所有研究中未观察到UGT1A1抑制或高胆红素血症 [12] - 在MRGPRX2项目的一期研究中 将使用皮内皮肤挑战作为药效学标志物 注射已知能刺激受体并引起风团和潮红反应的药物 [14][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于SEP-479的SINOS研究和胆红素问题 - 在SEP-786的SINOS研究中 几天内就观察到胆红素问题 与患者中看到的情况非常相似 但没有肝损伤迹象 [18] - SINOS研究刚刚启动 [19] 问题: SEP-479的开发计划和阶段设计 - 该靶点的临床前数据、健康志愿者数据和最终患者数据之间存在良好关联 [21] - 希望在一期健康志愿者研究中看到内源性PTH降低和血清钙升高 [22] - 进入患者群体后 剂量需要按患者逐个调整 希望在一期研究中了解药代动力学特性并确定正确的起始剂量 [23] - 考虑在进入关键试验前进行较小的患者研究以确定滴定方案和起始剂量 [24] - 开发路径考虑从一期到小型二期再到三期 [25][26] 问题: 一期试验中与肽类化合物的比较标准 - 相关范围在0.7至1.5 mg/dL之间 希望在一期研究中至少覆盖部分该范围 [27] 问题: SEP-479与SEP-786的关键差异 - 是完全不同的结构系列 在基于细胞的测定或啮齿动物模型中功能没有差异 尽管是不同的结合口袋 但功能上对受体做相同的事情 [29] - 新化合物剂量可能显著降低 减少了其他脱靶效应的风险 [29] 问题: 每日一次给药的重要性 - 对于甲状旁腺功能减退患者 即使每天两次给药也是胜利 但每天一次将是真正的胜利 [31] - 患者对钙水平非常敏感 越能严格控制钙水平 患者感觉越好 [32] 问题: 平台的新颖性和过去尝试失败的原因 - 历史挑战在于获得激活肽类GPCR的小分子 平台方法导致了激活这些受体的新方式 [33] - 与过去的小分子相比 公司的化合物具有非常高的效力 在单位数纳摩尔范围内 [33] 问题: GLP-Tox研究和一期时间安排 - 目前关注明年上半年 明年年初可能提供更精确的时间表 [34] 问题: MRGPRX2项目的机会领域 - 许多肥大细胞驱动的疾病 包括慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎、结节性痒疹等皮肤疾病 以及非皮肤疾病如过敏性哮喘和偏痛等疼痛状况 [35][36] 问题: 与竞争项目的差异和信心来源 - 具有独特机制 能够长时间完全关闭MRGPRX2受体 具有不可克服的负变构调节剂特性 [37] - 具有良好的药物特性 应该支持每日一次给药 非常合理的剂量水平 在所有安全研究中看起来非常安全且通常耐受性良好 [37] - SCN Insight项目中止可能基于临床前发现 但不认为是机制特异性的 [38] 问题: CSU作为主要适应症的考虑 - 考虑作为多个主要适应症之一 计划在二期并行追求多个条件 [40] 问题: 皮内皮肤挑战数据的解读 - 作为药效学标志物 如果在该模型中活跃 表明药物正在到达皮肤并以足够水平抑制受体激活 [41] - 希望至少确定相关剂量范围 以便在二期研究中处于更窄的范围 [42] 问题: 药物分布和到达目标部位的能力 - 知道药物正在进入皮肤 尚未专门研究肺部分布 如果进入该适应症 将在额外的临床前研究中进行 [43] 问题: 与诺和诺德合作的项目阶段 - 仍处于发现阶段 从未披露这些时间表 [48] 问题: 平台的其他应用和合作优先事项 - 优先专注于主导项目 同时GPCR靶点类别非常广泛 存在大量未开发的机会空间 [50] - 平台开辟了许多以前不可成药的GPCR 感兴趣的其他领域包括骨质疏松症、神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件 [50][51]

公司和行业 * 公司为Septterna (SEPN) 一家专注于GPCR靶点药物发现的生物技术公司 [1][3][5] * 行业为生物制药行业 专注于利用其原生复合物平台进行GPCR新药研发 [3][5][7] 核心观点和论据 **平台技术** * 公司的原生复合物平台是一种针对G蛋白偶联受体(GPCR)的新药发现方法 能分离出功能完整的GPCR 包含受体 转导蛋白(如G蛋白)和配体 [3][7] * 该平台能进行结构生物学研究 并利用计算对接和DNA编码库等多种方法寻找新的化合物 [7][8] * 平台使用冷冻电子显微镜技术 能快速获得GPCR结构 新小分子的结构获取最快可在一到两周内完成 [9] * 该平台具有通用性 适用于所有GPCR机制 每个项目通常拥有10到20多个结构 [10] * 平台已成功发现针对肽类配体受体的小分子激动剂 并开发了变构调节剂项目 [12][13] **研发管线与策略** * 公司研发策略聚焦于经过生物学和临床验证的靶点 早期临床读数和巨大的市场机会 [3] * 主要项目包括用于甲状旁腺功能减退症的PTH1R激动剂SEP-479 用于肥大细胞驱动疾病的MRGPRX2拮抗剂SEP-631 以及发现阶段的TSH受体项目 [4][11][42] * 与诺和诺德的合作涉及5个靶点(包括一系列肠促胰岛素受体激动剂和两个未公开靶点) 共4个项目 [5][45] * 公司资金状况良好 去年秋天进行了IPO 与诺和诺德的合作获得了1.95亿美元首付款 运营资金预计可支撑到至少2029年 [3][4][46] **PTH1R项目(SEP-479)** * SEP-479是新一代甲状旁腺激素受体小分子激动剂 与已终止的SEP-786结构完全无关 且未显示相同的脱靶效应 [4][20] * 在动物模型中 其活性剂量显著低于SEP-786 在0.15 mg/kg每日一次的剂量下即可使血钙和血磷恢复正常 而SEP-786需要3 mg/kg每日两次 剂量降低了约40倍 [25][26] * 预测的人体半衰期在40至80小时范围内 优于SEP-786的9至27小时预测值(实际约18小时) [27][28][29] * 在7天猴研究中 观察到PTH水平立即下降约80% 以及血清钙升高 达到了约1 mg/dL的相关升高幅度 [30][31] * 未显示UGT1A1抑制活性 在临床前研究中未观察到高胆红素血症 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 正在开展猴子的额外GLP毒理研究 [32] * 计划在明年上半年将SEP-479推进临床 [33] **MRGPRX2项目(SEP-631)** * SEP-631是一种负性变构调节剂 具有不可超越的特性 能有效抑制受体被所有测试的内源性激动剂激活 且解离速率非常慢 [34][35] * 在敲入人源化基因的小鼠模型和原代人肥大细胞模型中 均能完全抑制激动剂引起的反应 [36][37][38] * 该化合物具有强效 广谱抑制 良好的口服生物利用度和PK特性 [38] * 已完成大鼠和狗的28天GLP毒理研究 耐受性良好 [38] * 一期临床试验设计为随机 安慰剂对照 SAD/MAD研究 最多纳入150名健康志愿者 在MAD部分为每日给药 并计划在健康志愿者中使用Cataban进行皮肤挑战作为药效学读out [39][40][41] * 预计在明年上半年分享SAD/MAD数据 [42] **TSH受体项目** * 该项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 旨在开发一种通用疗法 用单一小分子治疗两种疾病 [42] * 临床前研究表明 其化合物能完全抑制一系列来自患者的不同自身抗体的活性 [43] * 建立了一个新的格雷夫斯病动物模型 在该模型中能观察到甲状腺激素水平升高 甲状腺肿大和眼球突出等症状的逆转 [44] **合作与财务** * 与诺和诺德的合作于数月前达成 公司获得了1.95亿美元的首付款 并有可观的里程碑付款和特许权使用费 package 以及利润分享的选择权 [4][46] * 诺和诺德将承担合作项目后续的所有研发成本 有助于降低公司的相关烧钱速度 [46] 其他重要内容 * 已终止的SEP-786项目在一期临床中因导致未结合胆红素升高而停止 原因为其是UGT1A1的有效抑制剂 该机制在临床前未被常规检测 且在猴子中观察到胆红素升高 但在大鼠和狗中未观察到 [19][21][23][24] * SEP-786在健康志愿者中证明了概念验证 能降低PTH 升高血钙 其观察到的半衰期约18小时 [22] * 公司拥有经验丰富的管理团队 董事会 世界级的学术联合创始人以及由制药行业人士组成的药物发现顾问委员会 [47][48] * 公司预计运营资本能支撑到至少2029年 [3][48]

公司活动安排 - 管理层将参加2025年9月3日Cantor全球医疗会议并进行演讲 [1] - 管理层将参加2025年9月5日富国银行医疗会议并进行炉边谈话 [1] - 活动网络直播可在公司官网投资者栏目观看 回放存档至少30天 [1] 公司业务定位 - 公司为临床阶段生物技术企业 专注于G蛋白偶联受体药物研发 [2] - 拥有世界级GPCR专家团队 致力于开发突破性疗法 [2] - 专有Native Complex Platform™技术平台推动GPCR药物发现创新 [2] 研发管线与方向 - 研发管线包含多种新型口服小分子候选药物 [2] - 项目覆盖内分泌学 免疫学与炎症 代谢疾病等领域 [2] - 通过独立研发和合作伙伴关系推进多治疗领域项目 [2]

临床试验进展 - 公司宣布SEP-631首次完成I期临床试验患者给药 该药物为口服小分子MRGPRX2负向变构调节剂 用于治疗慢性自发性荨麻疹和其他肥大细胞驱动疾病 [1] - I期试验采用随机、安慰剂对照设计 包含单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)两部分 计划招募约150名健康成年志愿者 [3] - 试验将评估SEP-631的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性 MAD部分将通过icatibant皮肤激发试验评估药效学反应 [1][3] 药物机制与适应症 - SEP-631通过选择性阻断MRGPRX2受体抑制肥大细胞活化和脱颗粒 该GPCR受体在肥大细胞激活过程中起关键作用 [2][4] - 除慢性自发性荨麻疹外 MRGPRX2靶向治疗还潜在适用于哮喘、特应性皮炎、间质性膀胱炎和偏头痛等多种疾病领域 [2][4] - 临床前研究表明 SEP-631在表达人源MRGPRX2受体的小鼠模型中表现出持久抑制效果 并能阻断介质诱导的皮肤外渗现象 [4] 疾病市场背景 - 肥大细胞驱动疾病存在显著未满足医疗需求 全球影响数百万患者 现有疗法常无法充分缓解症状 [2] - 慢性自发性荨麻疹作为最常见肥大细胞疾病之一 特征为自发性持续性荨麻疹和血管性水肿 目前尚无明确触发机制 [2] - 尽管患者初始采用抗组胺药治疗 但相当部分患者对治疗无反应 凸显对新口服治疗方案的需求 [2] 公司技术平台 - 公司采用专有Native Complex Platform™技术平台 致力于开发GPCR靶向新型口服小分子药物 [5] - 该平台旨在实现GPCR药物发现新方法 已推动多个新型口服小分子候选药物管线开发 [5] - 公司当前研发项目涵盖内分泌学、免疫炎症、代谢疾病等多个治疗领域 采用独立开发与合作开发并行策略 [5]

收入和利润 - 公司2025年第二季度收入为11.9万美元，同比下降67.8%[133][134] - 2025年上半年净亏损4630万美元，2024年同期为3060万美元[105] - 2025年第二季度净亏损2483.8万美元，同比扩大51.1%[133] - 2025年上半年净亏损4630万美元[146] 成本和费用 - 2025年上半年研发支出4145.9万美元，同比增长47.1%[133][136] - 行政管理费用2025年第二季度达690.9万美元，同比增长103.2%[133][138] - SEP-631项目研发支出大幅增长，2025年上半年达376.5万美元，同比增长330.8%[135] - 2025年第二季度员工相关成本增加202.5万美元，主要因人员扩张[135] - 2025年上半年非现金费用（折旧、摊销、股权激励等）为320万美元[146] 现金流状况 - 2025年上半年经营活动净现金流出4363万美元[145][146] - 2025年上半年投资活动净现金流出566万美元[148] - 2025年上半年融资活动净现金流入40.5万美元[150] - 利息收入2025年上半年达862.7万美元，同比增长207.2%[133][140] 融资与合作款项 - 2024年10月IPO净融资3.028亿美元，总发行成本为2840万美元[108] - 公司IPO融资净收益3.028亿美元，总发行成本2840万美元[143] - 2024年IPO净融资3.028亿美元（扣除发行成本2840万美元）[155] - 2025年5月与诺和诺德合作获得1.95亿美元首付款[112] - 公司收到诺华合作协议的预付款1.95亿美元[144] - 2025年8月因里程碑事件实现获得Vertex支付1250万美元[114] - 公司收到Vertex资产购买协议的里程碑付款1250万美元[144] - 合作项目潜在里程碑付款最高达4.98亿美元[112] 累计赤字与资金状况 - 截至2025年6月30日，公司累计赤字达1.647亿美元[105] - 累计赤字截至2025年6月30日达1.647亿美元[142] - 公司现金及等价物和有价证券总额为3.792亿美元[144] - 公司预计现有资金可支持运营至少至2029年[144] 资产处置收益 - 2023年因出售IPR&D资产录得净收入420万美元[104] - 该IPR&D资产出售收益为4760万美元[104] 研发费用构成与展望 - 公司研发费用主要由外部成本构成，按开发阶段跟踪[121] - 公司预计未来几年运营支出将持续显著增长[107] - 公司预计未来行政管理费用将因业务扩张持续增长[128]

收入和利润（同比环比） - 第二季度净亏损2480万美元，较2024年同期的1640万美元扩大51%[14][17] - 上半年净亏损4631万美元，较2024年同期的3061万美元扩大51%[17] 成本和费用（同比环比） - 第二季度研发费用为2220万美元，较2024年同期的1500万美元增长48%[14][17] - 第二季度管理费用为690万美元，较2024年同期的340万美元增长103%[14][17] - 上半年研发费用4146万美元，较2024年同期的2819万美元增长47%[17] 业务线表现 - PTH1R激动剂项目计划2025年第三季度确定候选药物，2026年上半年启动I期临床试验[7] - SEP-631（MRGPRX2 NAM）计划2025年第三季度启动健康志愿者I期临床试验[7] 合作与交易 - 与诺和诺德合作开发代谢疾病口服小分子疗法，7月收到1.95亿美元预付款[7][14] 现金流与财务储备 - 公司现金及有价证券总额为3.792亿美元，获得诺和诺德1.95亿美元预付款后现金储备预计可支撑运营至少至2029年[14] - 截至2025年6月30日总资产4.152亿美元，股东权益3.776亿美元[19]

公司业务进展 - 公司正在推进下一代口服小分子PTH1R激动剂项目，目标是为甲状旁腺功能减退症患者提供全天钙控制，计划在2025年第三季度选定候选药物并在2026年上半年启动1期临床试验[1][3] - 公司即将在2025年第三季度启动SEP-631的1期临床试验，这是一种用于肥大细胞疾病治疗的口服小分子MRGPRX2负变构调节剂[1][7] - TSHR NAM项目取得进展，多个先导化合物接近候选药物选择阶段，目标是开发治疗Graves病和甲状腺眼病的潜在疾病修饰口服疗法[7] 合作与财务 - 公司与诺和诺德的全球合作和许可协议于2025年7月1日生效，共同研发针对肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病的口服小分子疗法，公司已收到1.95亿美元预付款[7] - 截至2025年6月30日，公司现金及等价物为3.792亿美元，加上诺和诺德的预付款后，预计现金储备可支持运营至少到2029年[12] - 2025年第二季度研发支出为2220万美元，同比增长48%；净亏损2480万美元，同比增长51%[12] 管理层变动 - 公司首席运营官Liz Bhatt晋升为总裁，自2025年8月1日起生效，她在公司2024年成功进行超额认购IPO和与诺和诺德达成数十亿美元战略合作中发挥了关键作用[8] 技术平台 - 公司专有的Native Complex Platform™旨在全面开发GPCR疗法潜力，已发现并开发了针对内分泌学、免疫学和炎症以及代谢疾病的口服小分子候选药物管线[10]

公司概况 - HC Wainwright首次覆盖Septerna Inc (SEPN) 给予买入评级 目标价26美元 [1][3] - 公司专注于新一代药物设计平台 针对传统难以成药的靶点 核心为G蛋白偶联受体(GPCR)药物发现 拥有专有Native Complex Platform技术 [1] - 平台已发现并开发口服小分子候选药物管线 聚焦内分泌学、免疫与炎症、代谢疾病三大治疗领域 [2] 核心产品管线 - 最先进候选药物SEP-631为口服小分子MRGPRX2负变构调节剂 适应症为肥大细胞疾病(如慢性自发性荨麻疹) [4] - 分析师认为该药物因选择性抑制肥大细胞、口服便利性及联合治疗潜力 可能成为CSU差异化治疗方案 [4] - 若SEP-631能复现诺华/罗氏Xolair(2023年销售额39亿美元)的疗效 有望凭借更优便利性成为重磅药物 [5] 战略合作 - 2023年5月与诺和诺德达成独家全球合作 共同开发口服小分子药物 覆盖肥胖、2型糖尿病等代谢疾病领域 首批启动4个开发项目 [5][6] - 合作协议包含22亿美元潜在付款 其中预付款和近期里程碑付款显著改善公司估值水平 [3][7] 投资亮点 - 当前股价低于最新现金头寸及合作预付款总和 形成风险缓冲 [3] - 未来6-12个月将迎来多个关键价值拐点催化剂 [3] - 合作使得企业隐含价值趋近零或负值 进一步凸显估值低估 [7] - 周一股价上涨0.38%至10.51美元 [7]

纪要涉及的公司 Septerna (SEPN)是一家专注于G蛋白偶联受体（GPCRs）的公司，致力于开发针对GPCRs的药物发现新方法，即原生复合物平台 [1]。 纪要提到的核心观点和论据 公司总体情况 - **核心观点**：公司专注GPCRs药物发现，有独特平台和丰富项目组合，资金充足，发展前景良好 [1][3][56]。 - **论据**：开发了原生复合物平台用于GPCRs药物发现；拥有四个项目，每个项目有早期临床读出和市场机会；去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作；有经验丰富的领导团队、董事会和药物发现顾问委员会 [1][2][3][54][55]。 原生复合物平台 - **核心观点**：原生复合物平台能解决GPCRs药物发现难题，助力项目推进 [8]。 - **论据**：可获取受体高分辨率结构，发现新化学物质；通过该平台，各项目能在不到一年内从药物化学研究到获得动物活性化合物；已解决超100个高分辨率结构，获得结构的成功率高 [11][12]。 项目情况 - **甲状旁腺激素受体激动剂项目** - **核心观点**：虽首个先导化合物试验中断，但有多个下一代候选化合物，有望不久后重回临床 [23][34]。 - **论据**：首个化合物SEP786因未预期的胆红素事件中断试验，但证明小分子能按预期调节生理；下一代化合物结构与SEP786不同，在动物模型中活性好、剂量低、药代性质优，正进行候选化合物筛选，有望今年选候选，年底或明年上半年重回临床 [24][28][34]。 - **MRGPRX2项目** - **核心观点**：化合物SEP631有良好特性，有望第三季度进入一期临床 [37][43]。 - **论据**：SEP631能完全抑制受体被内源性激动剂激活，有不可逾越的负变构调节剂特征和长半衰期；在小鼠模型和人皮肤肥大细胞实验中表现良好；已完成28天GLP毒性研究，IND启用研究完成 [38][41][42][43]。 - **促甲状腺激素受体负变构调节剂项目** - **核心观点**：有望同时治疗Graves病和甲状腺眼病 [43][44]。 - **论据**：找到选择性TSH受体负变构调节剂，能抑制自身抗体作用；开发了Graves病动物模型，药物能逆转症状 [45][47][48]。 - **肠促胰岛素受体激动剂项目** - **核心观点**：发现新结合口袋，有望找到单作用和多作用肠促胰岛素受体激动剂 [50]。 - **论据**：结合口袋中三种受体序列同源性和相似性增加；已发现选择性单GIP受体小分子激动剂，与司美格鲁肽联用效果类似替尔泊肽 [50][51][53]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司资金状况：去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作，此前预计资金可支撑到2028年初，合作将显著延长资金使用时间，未来几个月可能提供相关指引 [3][56]。 - 合作情况：与诺和诺德的合作涉及五个靶点，有1.95亿美元预付款，诺和诺德将承担所有研发成本，但交易尚未完成，需通过HSR审查 [53][54]。

文章核心观点 Septerna公司首席执行官兼联合创始人Jeffrey Finer将在2025年6月5日于纽约举行的杰富瑞全球医疗保健会议上发表演讲，演讲将进行网络直播并至少存档30天 [1][2] 公司信息 - 公司是一家开创G蛋白偶联受体（GPCR）药物发现新时代的生物技术公司 [1][3] - 公司拥有专有Native Complex Platform™平台，旨在挖掘GPCR疗法全部潜力 [3] - 公司专注于开发口服小分子产品候选药物，初期聚焦内分泌学、免疫学和炎症、代谢疾病三个治疗领域 [3] - 公司由GPCR领域杰出药物发现公司建设者和科学领袖创立 [3] - 公司网址为www.septerna.com [3] 演讲信息 - Jeffrey Finer将于2025年6月5日下午3:45（美国东部时间）在纽约举行的杰富瑞全球医疗保健会议上发表演讲 [1] - 演讲将进行网络直播，可在特定链接和公司网站投资者板块观看 [2] - 网络直播将在演讲结束后至少存档30天 [2] 投资者联系方式 - 投资者联系人为Renee Leck，所属机构为THRUST Strategic Communications，邮箱为renee@thrustsc.com [4]