文章核心观点 - Stoke Therapeutics的zorevunersen治疗Dravet综合征的III期EMPEROR试验正推进至2027年第三季度数据读出，公司准备同年晚些时候向美国监管机构提交申请，并可能在2028年初上市 [1] - 公司STK-002治疗常染色体显性视神经萎缩的I期项目取得进展，现金状况预计可支撑运营至2028年初 [1] EMPEROR试验入组进展 - 首席执行官Ian Smith表示，全球EMPEROR研究全部162名入组患者均已通过第8周节点，并接受了两次负荷剂量的zorevunersen或假治疗 [2] - 该双盲、假对照研究正在美国、英国和日本开展 [2] - 约110名患者已完成第28周访视，该时间点测量主要终点即主要运动性癫痫发作频率变化，约20名患者已完成52周治疗期 [3] - 所有完成治疗期的患者均已进入开放标签扩展研究，公司报告迄今无治疗中止 [3] - 首席医疗官Barry Ticho表示，研究原计划入组150名患者，基于假设15%脱落率后128名患者可评估，最终入组162名患者且未记录到任何脱落 [4] - 为保持研究完整性，公司表示在所有参与者达到第52周之前不会审查或分析试验数据，主要终点在第28周评估，次要终点包括认知和行为指标在第52周评估 [5] FDA讨论支持多组分终点 - 公司与FDA近期会议讨论了zorevunersen的计划新药申请，关键成果是机构愿意接受Vineland-3数据的多组分评估，用于评估认知和行为相关的关键次要终点 [6] - 多组分评估将合并四个预设的Vineland-3子域：表达性沟通、接受性沟通、人际关系和个人技能，公司将使用多变量混合模型重复测量计算每个子域的治疗效果，然后将四个分数平均为单一结果 [7] - Smith表示该方法旨在反映Dravet综合征的变异性，该病对患者认知和行为的影响可能不同，评估不要求四个子域之间有层级关系 [8] - 基于假设150名可评估患者，EMPEROR有90%把握度在双侧显著性水平0.05至0.01下检测到治疗组间46%至53%的相对癫痫频率降低，对于Vineland-3多组分终点，试验有90%把握度检测到约1.8至2.1原始分值的差异 [9] - Smith表示公司预计2027年上半年开始提交NDA材料，计划下半年完成提交，基于近期机构互动，公司不预期FDA咨询委员会会议，但机构未对滚动审评做出保证 [10] - 公司还询问FDA长期开放标签扩展数据能否纳入潜在产品标签，Smith表示机构将该问题定性为审评问题，公司预计NDA提交时将拥有五年临床数据 [11] 商业化与患者可及性准备 - 首席患者官Jason Hoitt表示，公司估计EMPEROR试验涉及的七大主要市场约有38,000名Dravet综合征患者，其中美国约16,000名 [12] - 公司估计美国约6,000名患者年龄在25岁以下且可能由儿科提供者治疗，使其在潜在上市后可立即触及 [12] - Hoitt表示公司认为已了解这6,000名患者中80%的就医地点，约半数已识别美国患者在排名前50的站点接受治疗，所有50个站点均有鞘内药物给药经验，超过半数参与过zorevunersen研究 [13] - 公司已增加现场市场准入团队并部署支付方账户人员，开始教育保险公司的医疗总监，同时开发患者支持项目并与治疗中心合作建设基础设施、方案和人员配置 [14] - 到年底，公司计划启动两项额外的zorevunersen研究：一项在成人中支持准入和报销，另一项在婴儿和幼儿中，两项研究的主要目标均为评估安全性，公司表示它们不是注册性研究 [15] STK-002项目与财务状况 - STK-002项目靶向ADOA，一种与进行性视力丧失相关的罕见遗传性视神经疾病，公司表示ADOA在美国、英国、EU4和丹麦影响约13,000人，约半数患者可能进展为法定盲，该病尚无获批治疗方法 [16] - I期OSPREY研究正在英国和欧洲评估STK-002单次递增玻璃体内剂量在ADOA患者中的效果，公司已完成前两个队列的给药，正在对第三个队列给药，预计年底完成，视安全性评估结果，公司预计2027年初开始第四个队列并在2027年上半年报告较高剂量队列的初步安全性和有效性数据 [17] - 首席财务官Thomas Leggett表示，公司第三季度末拥有3.588亿美元现金、现金等价物和有价证券，不包括320万美元受限现金，截至9月30日止三个月净亏损7,360万美元，包括1,100万美元非现金股票薪酬费用 [18] - Leggett表示公司预计现金加上Biogen对zorevunersen相关费用的报销以及潜在的开发里程碑付款，可支撑运营至2028年初 [19] 公司背景 - Stoke Therapeutics是一家临床阶段生物技术公司，专注于开发治疗因蛋白质产生不足导致的严重疾病的遗传药物，公司使用专有TANGO平台设计反义寡核苷酸以增加特定基因表达并潜在解决遗传病的根本原因 [20] - 公司领先候选产品为STK-001，一种研究性反义寡核苷酸，正在开发用于治疗Dravet综合征，一种严重遗传性癫痫，最常与SCN1A基因突变相关 [21]

财务数据和关键指标变化 - 公司第三季度末现金及现金等价物和有价证券为3.588亿美元，不包括320万美元的限制性现金 [31] - 公司截至9月30日三个月的净亏损为7360万美元，其中包括1100万美元的非现金股票薪酬费用 [31] - 公司预计现金状况可支撑运营至2028年初，这得益于从Biogen获得的与zorevunersen相关费用的报销以及潜在的开发里程碑付款 [32] - 公司优先事项保持不变：推进zorevunersen的III期研究、为潜在的美国商业化做准备、投资管线并保持强劲的财务状况 [32] - 对于2026年第四季度的支出指引，公司建议参考2026年第三季度环比增加的数额，并假设未来呈现类似增长 [113] 各条业务线数据和关键指标变化 - **zorevunersen (EMPEROR III期研究)**：截至当时，162名入组患者中约110名已完成第28周访视（主要终点数据采集时间点），约20名患者已完成第52周访视（关键次要终点数据采集时间点），所有患者均继续进入开放标签扩展期，至今无治疗中断 [3] - 所有162名患者（美国、英国、日本）已完成第8周，即已接受两剂70毫克负荷剂量的zorevunersen或假手术 [11] - 约130名患者已完成第24周，仅剩52周治疗期内四剂中的一剂 [11] - 约65名患者已完成第40周，即已接受全部四剂zorevunersen或假手术 [11] - 研究最初设计入组目标为150名患者，基于128名可评估患者和假设15%的中断率，最终入组162名患者，至今无中断 [11] - 研究具有90%的效力，在双侧显著性水平0.05至0.01下，分别在第28周和第52周检测治疗组间46%-53%的相对癫痫发作频率降低 [16] - 对于通过Vineland-3测量的第二个关键次要终点，研究具有90%的效力，在第52周检测多组分评估中约1.8至2.1个原始评分点的治疗差异，使用相同的双侧显著性水平0.05至0.01 [16] - **STK-002 (OSPREY I期研究)**：在ADOA患者来源的细胞中，STK-002显著增加了OPA1蛋白表达并改善了线粒体功能 [19] - 在非人灵长类动物中单次玻璃体内给药后，STK-002显示可到达视网膜神经节细胞并增加视网膜OPA1蛋白，第4周时0.3毫克和1毫克剂量下OPA1蛋白水平分别增加44%-47% [21] - OSPREY研究已完成前两个队列的给药，第三个队列的给药正在进行中，预计年底完成，第四个剂量队列预计2027年初开始给药 [22] - 预计第三和第四队列将达到可能对视觉功能产生可测量影响的剂量水平，这些较高剂量队列的初步安全性和有效性数据预计于2027年上半年公布 [22][23] 各个市场数据和关键指标变化 - 在EMPEROR研究开展的七大市场（美国、英国、EU4和日本）中，估计有38,000名Dravet综合征患者，其中美国 alone 约16,000名 [24] - 在美国16,000名患者中，估计6,000名年龄在25岁以下，可能由儿科提供者照护，这些是潜在美国上市时可立即触及的患者 [24] - 随着对Dravet综合征认识的提高和基因检测重要性的增加，每月有40至50名新患者进入理赔数据库，相当于每年500至600名，包括新识别的年轻患者和最终确诊的老年患者 [25] - 公司确信了解美国6,000名可立即触及患者中80%的当前就诊地点，约一半已识别的美国患者由前50家中心照护 [25] - 所有50家中心均有鞘内药物给药经验，超过一半的中心参与过zorevunersen研究 [25] - ADOA是最常见的遗传性视神经疾病，在美国、英国、EU4和丹麦影响约13,000人，约一半ADOA患者将进展为法定失明，目前尚无获批治疗方法 [18][19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与FDA的近期互动讨论了zorevunersen五年临床数据（包括I期、II期和OLE研究），并就计划于2027年提交美国NDA的关键方面达成一致 [4] - FDA同意接受Vineland-3数据的多组分评估，用于评估与认知和行为变化相关的关键次要终点，公司认为多组分方法承认了疾病的复杂性以及每位患者Dravet综合征体验的差异 [5][6] - 公司重申时间表：数据读出在2027年第三季度，随后计划于明年下半年提交NDA，潜在美国批准后于2028年初将zorevunersen交付给患者 [6] - 公司医疗事务团队在过去两年建立了对Dravet综合征的认识和理解基础，并正在扩大教育范围，包括最近增加的市场准入团队 [6][7] - 公司认为单倍体不足疾病是其平台的明确独特机会，因此推进STK-002用于常染色体显性视神经萎缩（ADOA） [8] - 公司将继续关注由单倍体不足驱动的严重遗传疾病，重点关注中枢神经系统 [9] - 公司计划在年底前启动两项额外的zorevunersen临床研究：一项针对成人患者以支持准入和报销，另一项针对婴幼儿，主要目标是评估这些人群中的安全性，这些不是注册性研究 [29] - 公司认为凭借突破性疗法认定，可以实现无年龄上限的广泛标签 [29] - 在ADOA方面，公司正在考虑可能加速项目的方法，因为该疾病尚无获批药物且患者视力进行性丧失 [105] - 关于欧洲市场，Biogen控制欧洲的申报，欧洲仍采用个体Vineland子域（五个）的净治疗获益评估，而非美国的MC4多组分方法 [37] - 公司认为美国市场关注数据的整体性，而欧洲单一支付市场更具挑战性，某些国家有完整的评分系统，更严格地依据标签评估药物价值 [59][60] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为EMPEROR研究进展非常好，这些指标反映了精心设计的试验、对更好治疗的需求以及 investigator、站点团队和照护者的坚定承诺 [11][12] - 管理层强调抗癫痫药物确实为患者提供获益，但癫痫控制仍是新治疗的首要目标，证明对认知和行为的疾病修饰影响预计需要更长时间，这解释了为期一年的治疗期和第52周评估Vineland结果的原因 [13] - 公司对FDA的参与、响应性和对zorevunersen的兴趣感到满意 [4] - 公司看到Dravet综合征和其他遗传性癫痫患者需求的认识日益增长，并对美国癫痫学会主席特别工作组等利益相关组织的行动感到鼓舞 [7] - 公司对STK-002项目的势头和认识增加感到兴奋，临床前数据和新兴领域数据支持OPA1靶向假设的潜力 [8][19] - 管理层认为Dravet社区多年来一直在等待像zorevunersen这样的药物，公司的职责是确保他们不必多等一天 [26] - 公司对美国潜在上市时快速将zorevunersen交付给家庭充满信心，这基于临床包的实力、付款方和提供者的持续积极反馈以及组织和治疗社区的准备 [30] - 关于FDA咨询委员会，公司不预期会召开AdCom，在与FDA互动中完全没有讨论AdCom [41] - 关于OLE数据纳入标签的问题，FDA表示将是一个审查问题，公司认为这是一个明确的答案，到申报时将有五年OLE数据展示儿童可能获得的逐年复合获益 [63][96] - 管理层认为与FDA的持续教育（过去两年）使FDA对疾病和药物影响有了很好的理解，最终标签将由数据的整体性驱动 [95] 其他重要信息 - EMPEROR是一项全球、双盲、假手术对照的III期研究，设计为52周治疗期，患者接受两剂负荷剂量加两剂维持剂量的zorevunersen或假手术，随后进入开放标签扩展期所有患者均接受zorevunersen [10] - 主要终点是第28周对数转换的主要运动性癫痫发作频率较基线的百分比变化，所有次要终点在第52周测量，为保护研究完整性，在所有患者达到第52周之前不会审查或分析任何数据 [10] - 对于美国NDA，公司计划使用多组分评估，结合四个预先指定的Vineland-3子域：表达性沟通、接受性沟通、人际关系和个人技能 [14] - 生成多组分评分的方法：首先使用多变量重复测量混合模型（MMRM）计算每个子域的个体治疗效应，然后平均所有四个评分以产生反映整体治疗效应的单一数字 [14] - 公司使用倾向评分加权计算治疗效应，模拟随机化以调整治疗组和自然病史组之间的基线差异，即使患者数量少，也证明了高度统计学显著的多组分评分 [15][16] - 在12个月数据中，四个子域中有三个未达到P值，但MC4多组分评分总体P值小于0.001，展示了多组分方法增强效力的优势 [53] - Vineland-3评分示例：评分0、1、2分别代表从未、有时、通常，将患者从“从未能做某事”转变为“有时能做”即为1分变化，对家庭具有重大意义 [47][48] - 研究设计包括8周筛选期以评估患者已处于稳定背景药物方案，背景抗癫痫药物在前六周监测并保持稳定，至少维持至第28周终点 [42][43] - 公司将在第28周评估数据时同时分析有无背景抗癫痫药物变化的情况 [43] - 关于α分配，癫痫发作减少在第28周是主要终点，第52周癫痫发作减少是第一个次要终点，Vineland是第二个次要终点，α不在这些终点之间分配 [84] - 成功定义为达到P值小于0.05的统计学显著性，主要终点和关键次要终点均如此 [90] - 公司最近任命了患者服务负责人，正在设计反映该患者社区独特需求的患者支持项目，与照护者、临床医生和办公室管理人员的共创会议正在进行中 [27] - 公司最近部署了付款方账户团队，将开始与全国保险公司医疗主任进行教育外展 [27] - 公司预计到2027年上半年完成NDA数据提交，给予FDA早期审查的选择权，但不保证FDA会进行滚动审查 [41] 问答环节所有提问和回答 问题: EMPEROR试验中Vineland-3子域评分的数据质量监控设计 - 公司已实施多项措施：由经过培训的中心评分员收集所有数据并汇总评分，以确保不同站点间的一致性；鼓励同一家庭成员作为问卷报告者；内部发言人几乎每日审查以确保Vineland测试在各站点适当收集和完成 [35][36] 问题: 美国多组分分析与欧洲计划之间的差异 - 美国采用MC4多组分方法，欧洲仍采用个体Vineland子域（五个）的净治疗获益评估，与获得MC4之前的方式类似，Biogen控制欧洲申报并将与海外监管机构推进 [37] 问题: FDA互动后AdCom预期变化及滚动提交前需解决的剩余领域 - 公司不预期召开AdCom，与FDA互动中未讨论AdCom；公司预计2027年上半年提交数据，下半年完成提交，给予FDA早期审查选择权，但不保证滚动审查；公司将继续与FDA合作强调药物在I/II期和OLE数据中显示的重要性 [41] 问题: OLE方案如何处理基线抗癫痫药物的停药 - 背景抗癫痫药物在前六周监测并保持稳定，至少维持至第28周终点；背景药物继续使用，zorevunersen的任何效果将叠加在基线抗癫痫药物之上；8周筛选期确保患者进入研究时处于稳定背景药物方案；预计抗癫痫药物会有小幅变化，将在第28周评估有无这些变化的数据 [42][43] 问题: Vineland-3子域治疗效应的实际意义及为何一年时间点足以捕捉差异 - Vineland评分0、1、2分别代表从未、有时、通常，将患者从“从未能说自己的名字”转变为“有时能说”即为1分变化，对家庭意义重大；MC4篮子方法消除了层级评估的需要，平等评估四个域取平均分，因测量四个终点获得更多数据和效力；12个月数据中三个域未达P值但MC4总体P值小于0.001，展示了效力增强 [47][48][52][53] 问题: Biogen关于认知影响差异化定价的评论及价值主张一致性 - 公司认为美国市场关注数据整体性，已与付款方分享四年OLE数据、NEJM发表和各种同行评审报告，付款方理解药物价值；欧洲单一支付市场更具挑战性，某些国家有完整评分系统，更严格依据标签评估药物价值，Biogen应能提供更多理解 [59][60] 问题: FDA会议中除Vineland-3调整外讨论的其他话题 - Vineland-3多组分评估是优先焦点，NDA数据提交也重要；公司询问了四年OLE数据（申报时将达五年）能否纳入标签，FDA明确答复将是审查问题；公司认为这对慢性给药药物很重要，可展示逐年复合获益；与FDA的互动是持续教育机会 [63][64] 问题: Vineland多组分评估中子域相对贡献及高偏差是否影响疾病修饰标签声明 - 四个子域平等评估，取平均值得MC4评分后评估P值；因测量四个终点获得更多数据和效力，MC4 P值低于任何个体域；即使一个域未达P值，仍可能实现显著低P值（如12个月数据中MC4 P值小于0.01）；12个月数据为次优剂量且有6-7个月给药间隔，但仍达到低P值 [69][70][71] - 四个子域中没有哪一个比其他更重要，多组分优势在于平滑子域间变异和差异，即使某域极高或极低也会被平均化处理 [72] 问题: MMRM对复合评分的处理及缺失数据插补和多重性层级 - MMRM考虑截至该时间点收集的所有数据，不仅是第52周，还包括第6个月收集的Vineland数据，可处理缺失数据；多组分终点将四个子域一起评估，无需层级排序，这是与FDA达成一致的部分，作为第二个关键终点测量，无需对子域排名 [76][77] 问题: 从个体成分改为多组分分析对α分配的影响 - 公司现有162名患者入组、零脱落、110名已通过主要终点，预计可评估患者更多；假设150名可评估患者，新评估下需要46%-53%的癫痫发作减少治疗效应才能达到P值0.05-0.1，Vineland终点需要1.8-2.1分达到P值0.05-0.1；篮子方法增强研究整体效力，是测量疾病修饰的正确方式 [80][82][83] - 没有α分割，第28周癫痫减少是主要终点，第52周癫痫减少是第一次要终点，Vineland是第二次要终点 [84] 问题: 专家认为临床上意义的癫痫发作减少幅度 - 医疗提供者在市场研究中首先谈论Dravet的未满足需求是持续癫痫负担，强烈希望尽可能接近无发作；在最佳标准治疗药物基础上任何额外癫痫减少都被视为进步，但大多数人预期在对照组基础上额外减少40%-50% [87] - 该40%-50%更多是他们对疾病修饰治疗的期望，而非临床意义阈值；临床上更少发作总是有临床意义 [88] 问题: EMPEROR成功是否定义为P值小于0.05或小于0.01 - 成功定义为P值小于0.05，这是方案中设定的标准评估，主要终点和关键次要终点均如此 [90] 问题: 五年数据作为审查问题的含义及MC4即使获益集中于一个或两个子域是否可阳性 - 关于OLE数据纳入标签，公司向FDA提交了简报书并提问是否支持将OLE数据放入标签第14节，FDA表示将是审查问题，即由数据整体性决定 [96] - MC4即使获益集中于一个或两个子域也可以阳性，只要MC4达到P值即可接受；FDA希望看到森林图以了解驱动MC4评分的因素 [100] 问题: ADOA readout的视觉视网膜获益标准及是否需要进一步剂量探索研究 - I期研究主要设计为安全性研究，同时观察视觉 acuity和线粒体功能生物标志物，这些将是决策的重要终点；公司考虑加速项目的方法，因为该疾病无获批药物且患者视力进行性丧失；OPA1蛋白水平不是公司测量的指标，但线粒体功能生物标志物是重要机制验证方式 [104][105][108] 问题: ADOA前两个队列的学习经验及Q4 2026和2027年支出建模 - 前两个队列结果由安全监测委员会审查，推荐进入第三个队列是安全审查的一部分；进入第三和第四队列（0.3毫克和0.5毫克剂量）开始进入治疗剂量水平，因此预计2027年上半年看到安全性和有效性结果 [112][113] - 对于2026年第四季度支出，建议参考2026年第三季度环比增加数额，假设类似增长 [113]

财务数据和关键指标变化 - 公司第三季度末现金及现金等价物和有价证券为3.588亿美元，不包括320万美元的限制性现金 [30] - 公司截至9月30日的三个月净亏损为7360万美元，其中包括1100万美元的非现金股票薪酬费用 [30] - 公司预计现金状况将支撑运营至2028年初，其中包括从Biogen收到的与zorevunersen相关费用的报销以及潜在的开发里程碑付款 [31] - 公司预计2026年第四季度支出与2026年第三季度环比增长类似 [112] 各条业务线数据和关键指标变化 - EMPEROR III期研究共入组162名患者，截至当前约110名患者已完成第28周访视（主要终点数据采集时间点），约20名患者已完成第52周访视（关键次要终点数据采集时间点），所有患者均继续进入开放标签扩展期，至今无治疗中断 [3][11] - 全部162名患者已完成第8周（接受两剂70毫克负荷剂量或假手术），约130名患者已完成第24周（仅剩一剂），约65名患者已完成第40周（已接受全部四剂），约20名患者已达到52周治疗期结束 [11] - 研究原设计入组目标为150名患者，假设15%脱落率，目标128名可评估患者，最终入组162名患者且至今零脱落 [11] - 基于150名可评估患者的假设，研究在第28周和第52周分别有90%把握度检测到46%-53%的相对癫痫发作频率降低（双侧显著性水平0.05至0.01）[16] - 对于Vineland-3第二关键次要终点，研究有90%把握度在52周检测到多组分评估中约1.8至2.1个原始评分点的治疗差异（双侧显著性水平0.05至0.01）[16] - STK-002的I期OSPREY研究已完成前两个队列给药，第三队列给药正在进行中，预计年底完成，第四队列预计2027年初开始给药，第三和第四队列预计达到可能产生可测量视觉功能影响的剂量水平，初始安全性和有效性数据预计2027年上半年公布 [8][21][22] - 在ADOA患者来源细胞中，STK-002显著增加OPA1蛋白表达并改善线粒体功能；在非人灵长类中单次玻璃体内给药后，STK-002到达视网膜神经节细胞并使视网膜OPA1蛋白在第4周所有剂量下增加44%-47%（0.3毫克和1毫克剂量）[19][20] 各个市场数据和关键指标变化 - 七个主要市场（美国、英国、EU4和日本）估计有38,000名Dravet综合征患者，其中美国约16,000名，美国患者中约6,000名年龄在25岁以下且可能由儿科医生照护，为潜在美国上市时可立即触及的患者 [23] - 自2020年建立ICD-10代码以来，每月有40至50名新患者进入理赔数据库，相当于每年500至600名，包括新识别的年轻患者和最终确诊的老年患者，预计可立即触及患者总数将在上市前增加 [24] - 公司确信知道6,000名可立即触及患者中80%的当前就诊地点，美国Dravet患者高度集中在卓越中心和其他关键治疗中心，约半数已识别美国患者由前50个中心照护 [24] - 全部前50个中心均有鞘内药物给药经验，超过半数参与过zorevunersen研究 [24] - ADOA是最常见的遗传性视神经疾病，在美国、英国、EU4和丹麦影响约13,000人，约半数ADOA患者将进展为法定盲，目前无获批治疗方法 [18][19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划2027年第三季度数据读出，随后2027年下半年提交美国NDA，预计2028年初潜在美国获批后向患者提供zorevunersen [5] - 公司与FDA沟通后，FDA同意接受Vineland-3数据的多组分评估用于评估认知和行为变化的关键次要终点，该评估结合四个预先指定的Vineland-3子域：表达性沟通、接受性沟通、人际关系和个人技能 [4][13] - 多组分评分计算方法为：首先使用多变量混合重复测量模型（MMRM）计算每个子域的治疗效应，然后对四个评分取平均值产生反映整体治疗效应的单一数值 [13] - 公司计划在2027年上半年持续提交NDA数据，下半年完成提交，以便FDA可选择早期审评（滚动审评需FDA确认）[40] - 公司不预期召开咨询委员会会议，FDA互动中未讨论AdCom [40] - 公司计划年底前启动两项额外zorevunersen临床研究：一项在成人患者中（支持准入和报销），一项在婴幼儿中，主要目标为评估安全性，均非注册性研究 [28] - 基于突破性疗法认定，公司认为可实现无年龄上限的广泛标签 [28] - 公司正在扩展支付方团队，近期部署支付方账户团队开始与全国保险公司医疗总监进行教育 [26] - 公司患者服务负责人近期加入，正在设计反映该患者群体独特需求的患者支持项目，与照护者、临床医生和办公室管理人员的共创会议正在进行中 [26] - 公司认为单倍体不足疾病是平台的明确独特机会，STK-002针对ADOA，公司将继续聚焦由单倍体不足驱动的严重遗传疾病，重点关注CNS领域 [8][9] - 行业层面，美国癫痫学会新设总统任务组关注疾病修饰疗法准备，遗传检测意识和倡导活动增加，Dravet综合征和其他遗传性癫痫的认知度不断提升 [6][27][28] - 欧洲方面，Biogen控制欧洲申报，欧洲采用个体Vineland子域的净治疗获益评估（五个子域），与美国MC4多组分评估不同 [35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对FDA的参与度、响应性和对zorevunersen的兴趣感到满意，多组分评估结果积极，因为其承认疾病复杂性及每位患者Dravet综合征体验的差异 [4][5] - 公司对EMPEROR研究进展非常满意，零治疗中断反映试验设计良好、对更好治疗的需求以及研究者、站点团队和照护者的深度承诺 [11][12] - 公司认为即使Vineland评分的小变化也可对患者和家庭产生有意义影响，已在文献中记录并在2026年新英格兰医学杂志发表的数据补充视频案例研究中体现 [17] - 公司对ADOA项目势头和认知度增加感到鼓舞，临床前数据及领域新兴数据支持OPA1蛋白上调具有疾病修饰潜力 [18][19] - 公司认为Dravet社区多年来一直在等待像zorevunersen这样的药物，公司将尽一切努力确保患者不必多等一天 [25] - 公司对MC4多组分评估增强研究把握度感到满意，认为篮子方法更适合测量该疾病多合并症、不同患者不同演变速度的认知和行为获益 [49][50][82] - 公司认为与FDA过去两年的持续教育使FDA对该疾病及药物作用有了良好理解，最终标签将由整体数据驱动 [62][94] - 欧洲单一支付方市场相比美国更具挑战性，欧洲更严格遵循标签估值，美国则注重整体数据 [58][59] 其他重要信息 - EMPEROR是一项全球、双盲、假手术对照III期研究，52周治疗期（两剂负荷剂量加两剂维持剂量），随后开放标签扩展期所有患者接受zorevunersen，主要终点为第28周对数转换的主要运动性癫痫发作频率相对基线百分比变化，所有次要终点在第52周测量，为保护研究完整性，所有患者达到52周前不审查或分析任何数据 [10] - 患者背景抗癫痫药物在前六周监测期间保持稳定，并应至少保持稳定至第28周主要终点，背景药物持续使用，zorevunersen的效应将在基线抗癫痫药物之上体现 [41] - 研究前有八周筛选期，评估患者已处于稳定背景药物方案，第28周将评估数据含和不含背景抗癫痫药物变化两种情况 [42] - 2024年分析使用倾向评分加权模拟随机化，调整治疗组与自然病史组基线差异，显示四个子域整体治疗效应及各自贡献，即使患者数量少也显示高度统计显著的多组分评分 [15][16] - 12个月数据（次优剂量、6-7个月给药间隔）中，四个子域中三个未达P值但有一个达标，MC4总体P值小于0.001，显示多组分方法增强把握度 [50][51] - 公司计划在NDA中提交OLE数据（提交时将为五年OLE数据，实际约六年），FDA表示将作为审评问题处理，公司认为对慢性给药药物而言显示逐年复合获益很重要 [61][62] - 公司预计2027年上半年提交数据以给FDA早期审评选项，但FDA确认滚动审评前无保证 [40] - 主要终点第28周癫痫发作减少，第一次要终点第52周癫痫发作减少，Vineland为第二次要终点，alpha不在其间分配 [83] - 统计显著性标准为P值小于0.05 [88] - 即使获益集中于一个或两个子域，只要MC4达到P值即可接受，FDA希望看到森林图以理解驱动MC4评分的因素 [98] 问答环节所有提问和回答 问题: EMPEROR数据质量监测设计及Vineland-3子域评分跨时间点跨站点一致性收集方式 - 公司采用多项措施：由训练有素的中央评分员收集所有数据并汇总评分以确保各站点一致性；鼓励同一家庭成员作为问卷报告者；内部发言人几乎每日审查确保Vineland测试在各站点适当采集 [34] 问题: 多组分分析计划在美国与欧洲之间是否存在有意义差异 - MC4用于美国，欧洲仍采用个体Vineland子域的净治疗获益评估（五个子域），与获得MC4之前类似，Biogen控制欧洲申报，公司将等待Biogen与海外监管机构的进展 [35] 问题: FDA互动后咨询委员会会议可能性是否有变化及滚动提交前需解决的剩余领域 - 公司不预期召开AdCom，FDA互动中完全未讨论AdCom；公司预计2027年上半年持续提交NDA数据，下半年完成提交，以给FDA早期审评选项，但滚动审评需FDA确认，无保证 [40] 问题: OLE方案如何处理基线抗癫痫药物停用 - 背景抗癫痫药物在前六周监测期保持稳定，并应至少保持稳定至第28周主要终点，背景药物持续使用，zorevunersen效应在基线抗癫痫药物之上体现，与I/II期所见一致；八周筛选期评估患者已处于稳定背景药物方案，第28周将评估数据含和不含背景药物变化两种情况 [41][42] 问题: Vineland-3子域治疗效应转化为实际意义的示例及为何一年时间点足以捕捉差异 - Vineland评分为0、1、2分制，0分表示从不，1分表示有时，例如孩子从不叫自己名字变为有时能叫自己名字即为1分变化，对家庭意义重大；另一例为遵循简单指令，0分表示从不能做到，1分表示能做到，对儿童和家庭生活质量影响巨大 [46][47] - 12个月数据中四个子域中三个未达P值但趋势接近0.05，一个低于0.05，MC4总体P值小于0.001，显示多组分方法增强把握度且更适合测量认知行为获益的篮子方法 [50][51] 问题: Biogen关于认知差异化定价评论的看法及与美国价值主张的一致性 - 欧洲单一支付方市场相比美国更具挑战性，欧洲更严格遵循标签估值并有评分系统，美国注重整体数据，公司已与支付方分享四年OLE数据、新英格兰医学杂志及同行评审报告，支付方理解药物价值，Biogen应能提供更多欧洲市场理解 [58][59] 问题: FDA会议除Vineland-3调整外还讨论了哪些其他主题 - Vineland-3多组分四评估是优先焦点，NDA数据提交也重要；公司询问四年OLE数据（提交时将达五年）能否纳入标签，FDA明确答复将作为审评问题处理，公司认为对慢性给药药物显示逐年复合获益很重要；与FDA互动是持续教育机会，过去两年进展推动多组分评估结果 [61][62] 问题: Vineland子域对平均评分的相对贡献是否假设重要性及子域高偏差是否影响疾病修饰标签声明 - 四个子域等权评估，例如评分为3、3、2、2则MC4评分为2.5，评估P值；因评估Vineland四种方式且数据更有价值，评分把握度更高，12个月数据中MC4 P值低于任何单个子域；可在一个子域未达P值情况下仍实现显著低P值（如12个月数据小于0.01）；12个月数据为次优剂量且有6-7个月给药间隔，未达III期剂量水平 [68][69][70] - 四个子域中无一个比其他更重要，多组分优势在于平滑子域间变异和差异，即使某子域极高或极低，多组分将纳入并平均化 [71] 问题: MMRM对复合评分的优势及多重性处理方式（是否层次化） - MMRM纳入截至该时间点所有收集数据（包括6个月和52周Vineland数据），可处理缺失数据；多组分终点将四个子域一起评估，无需层次化，已与FDA达成一致作为第二关键终点，无需对子域排名，有利于终点把握度 [76][77] 问题: 从个体成分改为多组分分析对alpha分配的影响（主要终点、第28周癫痫终点和第52周癫痫终点及MC4评估之间） - 无alpha分配，第28周癫痫发作减少为主要终点，第52周癫痫发作减少为第一次要终点，Vineland为第二次要终点，alpha不在其间分配 [83] - 公司保留患者多于初始预期（162名入组、零脱落、110名已完成主要终点），假设150名可评估患者，需46%-53%治疗效应达P值0.05至0.01（癫痫），Vineland需1.8-2.1分达P值0.05至0.01；篮子方法真正优势在于该疾病多合并症以不同速度演变，篮子方法更适合测量疾病修饰 [81][82] 问题: 专家认为癫痫发作的临床有意义下降幅度是多少 - 医疗提供者首先关注Dravet持续癫痫负担及接近或无发作的强烈愿望，在最佳标准治疗药物之上任何额外癫痫减少均被视为进步，但多数预期约40%-50%的额外减少（相对对照组）；临床有意义即发作更少总比发作更多有意义 [86][87] 问题: EMPEROR成功定义为P值小于0.05还是小于0.01 - 答案为0.05，主要终点和关键次要终点的标准评估均为0.05统计显著 [88] 问题: 五年数据作为审评问题的含义（是否指研究未达主要终点时FDA会考虑长期五年数据） - 未达终点时取决于差距程度，始终是讨论事项，许多药物P值未达0.05但接近，结合主要、次要和三级终点整体数据绝对可与FDA讨论；公司认为OLE数据（提交时五年、实际约六年）处于有利位置，但未与FDA讨论未达情形，更多是疾病教育，整体数据将驱动标签 [91][92][94] 问题: 五年OLE数据作为审评问题的具体含义（指作为标签Section 14的支持） - 提交简报册中包含问题，公司具体询问FDA是否支持将OLE数据纳入标签Section 14，FDA未在此时点说是，但表示将作为审评问题处理，即整体数据审评 [95][97] 问题: MC4是否可在获益集中于一个或两个子域时仍为阳性及是否已与FDA讨论 - 正确，FDA在讨论中明确表示希望看到森林图以理解驱动MC4评分的因素；即使一个子域为零但其他子域达标，只要MC4达到P值即可接受 [98] 问题: ADOA readout中支持剂量选择的视觉视网膜获益标准及是否测量OPA1蛋白水平、是否需要进一步剂量探索研究 - I期研究主要设计为安全性研究（重要readout），同时观察视觉 acuity及线粒体功能生物标志物，这些是推进决策的重要终点，改善视力也是关注目标；公司将等待数据，考虑加速项目的不同方式（无获批药物、患者进行性视力丧失、患者倡导者和临床医生高度关注），将寻求最快将药物带给患者的途径；不测量OPA1蛋白水平，但线粒体功能生物标志物是观察作用机制基础的重要方式 [103][104][106] 问题: ADOA前两个队列的学习经验及第三队列特征和第四季度/2027年支出建模 - 主要终点为安全性，安全监测委员会审查了前两个队列结果，推进第三队列的建议是安全审查的一部分；进入第三和第四队列（0.3毫克和0.5毫克剂量）开始进入治疗剂量水平，因此预计2027年上半年看到安全性和有效性结果 [111][112] - 2026年第四季度支出可参考2026年第三季度环比增长，假设类似数字 [112]

EX 99.1 Stoke Therapeutics Announces Third Quarter 2026 Financial Results and Provides Business Updates –Phase 3 EMPEROR study of zorevunersen, an investigational medicine for Dravet syndrome: ~110 patients through Week 28 primary endpoint, ~20 patients through Week 52 and all continuing into open- label treatment period; data readout anticipated in Q3 2027 followed by the planned U.S. NDA submission in H2 2027– –Successful FDA meeting to align on U.S. NDA submission: Changes in cognition and behavior, a ke ...