Zentalis Pharmaceuticals (ZNTL) FY 2025 Conference September 04, 2025 10:15 AM ET Speaker0I think we'll get started here with the next fireside discussion. So my name is Derek Archila. I'm one of the senior biotech analysts here at Wells. Very excited to have Zantalis Pharmaceuticals with us for the next discussion here from the company. We have Julie Eastland, CEO and president, as well as Ingmar Burns, the chief medical officer.Thank you so much for joining us.Speaker1Yep. Thanks for having us. Appreciate ...

公司高管任命 - 公司任命James B Bucher为首席法律官兼公司秘书 自2025年9月18日起生效[1] - 原首席法律官Andrea Paul将于2025年离职 加入一家大型国际律师事务所[1] 新任高管专业背景 - 新任高管拥有超过30年生命科学行业法律经验 涵盖公司战略 公司治理 融资和并购等领域[2] - 曾在Harpoon Therapeutics担任首席法律官 主导了该公司2024年被默克收购的交易[2] - 曾在Eliem Therapeutics担任执行副总裁兼总法律顾问 负责三起私募融资和公司首次公开募股[3] - 曾在Alder Biopharmaceuticals担任执行副总裁兼总法律顾问 支持公司被Lundbeck以24亿美元收购的交易[3] - 曾在Exelixis担任高级法律职位 监督超过10亿美元的融资交易[3] 公司研发进展 - 公司主要开发azenosertib（ZN-c3） 一种潜在首创和最佳WEE1抑制剂[4] - 该药物针对Cyclin E1阳性铂类耐药卵巢癌患者 正在进行单药和联合疗法的临床试验[4] - 在临床试验中azenosertib表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性[4] - 公司正在推进azenosertib的注册意向临床试验[3] 管理层评价 - 首席执行官表示新任高管在药物开发和商业准备方面的经验将有助于推进卵巢癌药物开发和提升股东价值[3] - 原首席法律官认为azenosertib有望成为卵巢癌患者的重要治疗选择[3] - 新任高管表示期待与团队合作建设公司基础设施以支持后期开发和潜在产品上市[3]

收入和利润 - 2025年第二季度净亏损2687万美元，较2024年同期的8828万美元大幅收窄70%[27] - 2025年上半年净亏损7515万美元，与2024年同期的7821万美元基本持平[27] - 2024年第二季度，公司净亏损为88,277,000美元[42] - 2025年第二季度，净亏损为26,874,000美元，相比2024年同期的88,277,000美元显著改善[57] - 2025年二季度公司净亏损2687.4万美元，每股亏损0.37美元[83] - 2025年上半年公司净亏损7515.3万美元，每股亏损1.05美元[83] - 2024年净亏损1.659亿美元，2025年上半年净亏损7520万美元[105] - 公司累计赤字达11亿美元，2025年上半年净亏损7520万美元[164] - 公司2024年全年净亏损为1.659亿美元[164] 成本和费用 - 研发费用从2024年第二季度的4839万美元降至2025年第二季度的2761万美元，下降43%[27] - 行政费用从2024年第二季度的1676万美元降至2025年第二季度的845万美元，下降50%[27] - 2024年上半年，基于股票的补偿费用为12,711,000美元[42] - 2025年第二季度，研究和开发总费用为27,610,000美元，相比2024年同期的48,386,000美元有所减少[57] - 研发费用：2025年第二季度azenosertib项目1094.5万美元，总研发费用2761万美元[114] - 研发费用在2025年第二季度为2760万美元，相比2024年同期的4839万美元减少了2078万美元（下降42.9%）[124][126] - 一般及行政费用在2025年第二季度为845万美元，相比2024年同期的1676万美元减少了831万美元（下降49.6%）[124][127] - 2025年上半年研发费用为5486万美元，相比2024年同期的9797万美元减少了4311万美元（下降44.0%）[129][131] - 2025年上半年一般及行政费用为1903万美元，相比2024年同期的3250万美元减少了1347万美元（下降41.4%）[129][132] - 公司因战略重组在2025年上半年产生780万美元重组费用[129][133] - 2025年1月28日公司重组裁员约40%，产生重组费用780万美元[86][87] - 2025年第一季度因战略重组产生非经常性支出[168] - 2025年上半年确认研发设备减值费用120万美元[68] 现金和现金流 - 2025年上半年经营活动现金流为净流出6734万美元[33] - 投资活动产生净现金流入7085万美元，主要来自1.3亿美元证券到期收益[33] - 2025年第二季度，经营活动使用的现金为34,708,000美元，相比2024年同期的35,139,000美元略有减少[57] - 2025年上半年经营活动所用现金净额为6734万美元，相比2024年同期的8711万美元减少了1977万美元[140] - 公司2025年上半年经营活动所用现金净额为6730万美元，主要由净亏损7520万美元驱动[141] - 公司2024年上半年经营活动所用现金净额为8710万美元，主要由净亏损7820万美元驱动[142] - 公司2025年上半年投资活动产生现金净额7090万美元，主要来自1.3亿美元有价证券到期收益[143] - 公司2024年上半年投资活动产生现金净额9600万美元，主要来自1.257亿美元有价证券到期收益[144] - 公司2025年上半年融资活动产生现金净额18.9万美元，来自股权激励计划发行普通股[145] - 公司2024年上半年融资活动产生现金净额1.6万美元，来自股权激励计划发行普通股[145] 资产和投资 - 现金及现金等价物从2024年12月31日的3.39亿美元增至2025年6月30日的3.76亿美元，增长11%[24] - 可出售证券从2024年12月31日的3.18亿美元降至2025年6月30日的2.49亿美元，下降22%[24] - 公司总资产从2024年12月31日的4.30亿美元降至2025年6月30日的3.52亿美元，下降18%[24] - 股东权益从2024年12月31日的3.37亿美元降至2025年6月30日的2.74亿美元，下降19%[24] - 截至2024年6月30日，公司累计赤字为966,765,000美元，相比2024年3月31日的878,488,000美元，增加了88,277,000美元[42] - 截至2025年6月30日，可供出售债务证券的摊余成本为248,982,000美元，公允价值为249,041,000美元，未实现损失为115,000美元[58] - 可供出售债务证券总公允价值从2024年12月31日的3.180亿美元下降至2025年6月30日的2.490亿美元，减少6900万美元（21.7%）[60] - 权益投资未实现收益：2025年第二季度为464万美元，而2024年同期为亏损2892万美元；2025年上半年亏损238万美元，而2024年同期收益225万美元[60] - 现金等价物（货币市场基金）从2024年底的1372万美元减少至2025年中的1062万美元，下降310万美元（22.6%）[64] - 公司债务证券（Level 2）从2024年底的2.339亿美元减少至2025年中的1.645亿美元，下降6940万美元（29.7%）[64] - Immunome权益证券（Level 1）从2024年底的1917万美元减少至2025年中的1679万美元，下降238万美元（12.4%）[64] - 预付研发费用从2024年底的878万美元减少至2025年中的585万美元，下降293万美元（33.4%）[66] - 财产和设备净值从2024年底的469万美元减少至2025年中的309万美元，下降160万美元（34.1%）[67] - 应计研发费用从2024年底的2871万美元减少至2025年中的2313万美元，下降558万美元（19.4%）[69] - 截至2025年6月30日，公司累计赤字11亿美元，现金及等价物3.034亿美元[105] - 截至2025年6月30日，公司持有现金及等价物3760万美元，市场债务证券2.49亿美元，市场权益证券1680万美元[138] - 公司累计赤字达11亿美元[138] - 截至2025年6月30日，公司现金及现金等价物与有价证券总额为3.034亿美元[171] 融资和资本 - 2024年1月，公司与Immunome的许可协议获得前期对价40.6百万美元，包括15.0百万美元现金和约25.6百万美元的Immunome普通股[51] - 2024年10月，公司通过资产出售给Immunome获得30.0百万美元对价，包括21.9百万美元的Immunome股票和5.0百万美元的或有对价[53] - 2024年12月，公司确认了5.0百万美元的里程碑付款收入[54] - 与Immunome协议获得3500万美元预付款和2500万美元股票，另获500万美元里程碑付款[110] - 根据Recurium协议，需支付最高4450万美元开发里程碑和中等至高个位数销售分成[108] - 公司通过ATM计划可出售最多7500万美元普通股[139] - 公司需要大量额外资本来维持运营，现有资金不足以完成azenosertib及未来候选产品的全部开发活动[171] - 现有资金预计可支撑运营支出和资本需求至2027年底[171] - 公司缺乏已承诺的外部资金来源，融资可能通过股权发行、债务融资或合作安排进行[173] - 市场波动可能影响公司获取资本的能力，包括公共卫生事件、通胀及利率上升等因素[173] - 公司预计现有现金及有价证券可支撑运营至2027年底[147] 临床开发和产品表现 - DENALI Part 1b研究在102名PROC患者中评估azenosertib单药治疗，约50%患者为Cyclin E1阳性[98] - Cyclin E1阳性PROC患者客观缓解率(ORR)为34.9%(15/43)，意向治疗人群ORR为31.3%(15/48)[100] - 截至2025年1月13日数据，中位缓解持续时间(mDOR)增至约6.3个月[103] - 治疗相关严重不良事件发生率为21.6%(22/102)[101] - 最常见治疗相关不良事件：恶心65.7%、疲劳59.8%、腹泻50.0%、血小板减少34.3%、贫血30.4%[102] - azenosertib是公司目前唯一处于临床开发阶段的产品候选物[174] - 公司于2024年6月宣布azenosertib部分临床暂停，2024年9月解除暂停，FDA未要求对azenosertib临床开发计划进行任何更改[198] - 公司正与诊断合作伙伴开发伴随诊断以识别Cyclin E1阳性PROC患者，用于azenosertib单药治疗的临床开发[202] - FDA已授予azenosertib在晚期USC患者和Cyclin E1阳性PROC患者中的快速通道资格[218] - 快速通道资格不保证加速开发或批准，许多获得该资格的产品最终未能获批[221] - 若azenosertib开发进展顺利，公司将启动III期确认性研究并筹备商业化，预计费用将增加[168] - 公司正在与诊断公司合作开发伴随诊断工具，用于识别Cyclin E1阳性PROC患者[168] - 联合疗法开发存在供应链中断风险，可能导致临床试验延迟或终止[222] - 生物标志物识别和验证存在风险，临床前数据可能无法在人体试验中验证[205] 监管和风险 - 欧盟临床试验法规(CTR)于2022年1月31日生效，2025年1月31日结束三年过渡期，所有临床试验现已完全受CTR条款约束[189] - FDA和海外监管机构可能要求获得伴随诊断批准作为azenosertib主要适应症批准的条件[202] - 大多数开始临床试验的候选药物从未获得监管机构批准商业化[193] - 临床开发可能因监管要求变化而延迟，包括FDA关于肿瘤药物剂量优化的新指南[188] - 海外临床试验存在额外风险，包括患者协议依从性差异和管理不同监管体系的行政负担[197] - 候选药物可能获得比预期更有限的适应症或更窄的患者群体批准[192] - 第三方承包商若被FDA处罚可能导致公司需要寻找替代承包商，且可能无法使用其生成的数据支持营销申请[198] - 伴随诊断开发过程耗时且成本高昂，可能需要公司筹集额外资金[203] - 公司可能无法为azenosertib开发Cyclin E1阳性PROC伴随诊断，从而对业务产生重大不利影响[207] - 2025年1月公布的azenosertib单药治疗Cyclin E1阳性PROC患者的临床数据可能因前瞻性组织分析而发生重大变化[209][210] - 临床中期、初步或顶线数据可能随患者数据增加而改变，最终数据可能与初步数据存在重大差异[209][211][213] - 患者招募困难可能导致临床试验延迟或终止，增加开发成本并影响获批[216][217] - azenosertib需获得医生、患者和支付方的市场认可，否则可能无法产生足够收入[214][215] - 伴随诊断的开发、制造或报销延迟可能影响azenosertib的临床试验和商业化[208] - 监管机构可能要求追加临床试验或临床前研究，导致费用超出预期[168] 其他财务数据 - 或有对价负债（Level 3）为50万美元，与Zentera终止协议相关，估值使用1.0%-2.4%的发生概率和40%的贴现率[63][65] - 截至2025年6月30日，公司未确认的股票期权补偿费用为2625.1万美元，剩余加权平均确认期为2.58年[77] - 截至2025年6月30日，公司未确认的受限股票单位(RSUs)补偿费用为1098.4万美元，剩余加权平均确认期为1.83年[77] - 2025年6月30日流通在外的股票期权约为1310万股，未归属RSUs约为660万股[78] - 员工股票购买计划(ESPP)最大可发行股份数为172.6万股，员工最高可扣缴20%薪酬购买股票，年度上限为21,250美元[76] - 2025年6月30日经营租赁总负债为4131.7万美元，加权平均剩余租赁期为7.3年[81] - 2025年6月30日加权平均流通普通股为7183.6万股[83] - 2025年纽约转租收入为40万美元[82] - 截至2025年6月30日，公司流动租赁负债360万美元，长期租赁负债3770万美元[147] - 投资和其他收入净额在2025年第二季度为918万美元，相比2024年同期的亏损2286万美元改善了3205万美元[124][128]

核心观点 - 公司专注于推进azenosertib在Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌(PROC)患者中的后期临床开发 该患者群体约占PROC患者的50%且目前无获批治疗方案[2] DENALI 2期临床试验按计划进行 预计2026年底公布顶线数据 若成功可能支持加速批准[1][5] 公司现金及等价物达3.034亿美元 预计可支撑运营至2027年底[1][5] 临床开发进展 - DENALI 2期试验Part 2a正在进行患者招募 计划在两个剂量组(400mg QD 5:2和300mg QD 5:2)各招募约30名患者[5] Part 2b计划招募约70名患者 剂量选择将基于Part 2a结果及FDA反馈[5] 顶线数据预计2026年底公布[1][5] - Azenosertib是一种新型口服WEE1抑制剂 通过抑制细胞周期检查点调控因子WEE1 导致DNA损伤积累和癌细胞死亡[7] DENALI试验针对Cyclin E1蛋白过表达的PROC患者 采用公司专有免疫组化阈值筛选[8] 财务状况 - 截至2025年6月30日 公司持有现金 现金等价物及有价证券3.034亿美元 较2024年底的3.711亿美元下降[5][16] 其中包含因出售ROR1抗体药物偶联物(ADC)资产给Immunome而获得的1680万美元普通股公允价值[5] - 2025年第二季度研发费用2760万美元 同比减少2080万美元 主要因临床费用减少1590万美元 实验室服务减少360万美元 药物生产减少340万美元[5] 行政管理费用840万美元 同比减少830万美元 主要因人员费用减少680万美元[5] - 季度总运营费用3610万美元 同比减少2900万美元[6] 净亏损2687万美元 较去年同期8828万美元显著收窄[14] 每股亏损0.37美元[14] 战略调整 - 2025年1月宣布的战略重组已完成 预计不再产生相关非经常性支出[5] 该重组优先保障azenosertib后期开发 并将现金跑道延长至2027年底[5] 公司当前营运资本为2.725亿美元[16]

财务状况 - 截至2025年3月31日，Zentalis的现金、现金等价物和可交易证券总额为3.325亿美元，预计资金可持续到2027年末[11] 临床试验与产品研发 - Azenosertib在Cyclin E1+的PROC患者中显示出超过30%的客观反应率(ORR)和约6个月的中位持续反应(mDOR)[12] - 在DENALI Part 1b研究中，超过350名患者接受了Azenosertib的单药治疗，显示出可管理的安全性[16] - Cyclin E1作为Azenosertib的预测生物标志物，已在Cyclin E1+ PROC患者中确立[11] - 预计在2026年启动针对Cyclin E1+ PROC的第三阶段确认性试验，并寻求FDA的反馈[11] - 预计在2026年底将发布DENALI Part 2的顶线数据，可能会获得FDA的加速批准[11] - 计划在FDA反馈后启动DENALI Part 2的随机确认研究，样本量约为100人[32] - 预计2026年将启动Azenosertib与标准化疗的随机确认研究[36] - 目前正在招募的研究包括Azenosertib与多种化疗药物的联合使用[36] 治疗效果与安全性 - Cyclin E1+患者在400mg QD 5:2的单药治疗中，显示出显著优于现有标准治疗(SOC)的疗效[16] - 400mg剂量组的有效应答率（ORR）为33.8%（23/68），而300mg剂量组为22.2%（4/18）[30][29] - 400mg剂量组的中位反应持续时间（mDOR）为5.5个月（95% CI: 3.5-6.3），300mg剂量组为3.9个月（95% CI: 2.8, NE）[30][29] - 400mg剂量组的中位无进展生存期（mPFS）为4.4个月（95% CI: 2.8-6.8），300mg剂量组为4.1个月（95% CI: 1.3-6.6）[30][29] - 在接受1-3次治疗的患者中，400mg剂量组的ORR为40.0%（16/40），而4次及以上治疗的患者ORR为25.0%（7/28）[35] - 400mg剂量组的G5级治疗相关不良事件（TRAEs）和G3级以上的发热性中性粒细胞减少症及败血症发生率较低[27] - Azenosertib的安全性数据表明，治疗相关的不良事件在300mg和400mg剂量组之间相对可比[25] 市场机会与未来展望 - 目前针对Cyclin E1+ PROC患者没有批准的靶向治疗，市场需求巨大[21] - Azenosertib在卵巢癌的临床和商业机会广泛，正在进行多项临床试验[36] - 预计DENALI Part 2的注册数据读取将在2026年年底前完成[36]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：医疗保健、卵巢癌治疗 [1][3] - 公司：Zentales 纪要提到的核心观点和论据 公司战略与产品 - 公司致力于开发潜在首款且同类最佳的WE - one抑制剂zenosertib（Zeno），用于治疗卵巢癌 [3] - 临床数据显示，Zeno对细胞周期蛋白E1阳性铂耐药卵巢癌（cyclin E1 PiROC）患者有临床意义上的益处 [3] - 晚期开发计划包括DENALI Part II二期研究以寻求FDA加速批准，以及三期确证性研究以寻求全面批准，预计2026年底公布DENALI Part II顶线数据，2026年启动三期研究 [4] - 截至今年第一季度末，公司现金超3.3亿欧元，资金可支撑到2027年后期，超出DENALI顶线数据预期时间 [4] 市场机会 - cyclin E1 PiROC市场机会大，患者需求未满足，Zeno有潜在同类最佳临床特征 [5] - mirvetuximab在叶酸受体α高表达患者中的成功上市，凸显了生物标志物导向疗法的需求，cyclin E1 PiROC患者群体大且与叶酸受体α高表达患者群体重叠有限 [5] - 单药化疗在PROC患者中缓解率低、持久性有限，是目前非叶酸受体α阳性或高表达PROC患者的唯一标准治疗方案，而cyclin E1过表达患者在当前化疗方案中预后差，新治疗方案需求迫切 [5][6][10] 临床数据与疗效 - 大量临床数据表明，cyclin E1阳性PROC患者对Zeno反应更好，主要剂量400毫克间歇给药（5天用药，2天停药）时客观缓解率超30%，缓解持久，是当前标准单药化疗缓解率的数倍 [6] - 三项研究共治疗超350名患者，其中200名是铂耐药卵巢癌患者，为未来计划提供了大量数据支持 [10][11] - 400毫克剂量与300毫克剂量的安全性概况大致相当，整体血液和胃肠道毒性可控，比其他已公布临床数据的WE - one抑制剂分子耐受性更好 [11][12] 研究计划与进展 - DENALI Part II已在4月下旬对首位患者给药，预计2026年底公布顶线数据，今年晚些时候寻求FDA对三期确证性研究的反馈并计划于2026年启动该研究 [4] - Part 2a将根据Project Optimus进行剂量确认，确认后将寻求FDA对剂量和加速批准标准的反馈，同时开展三期确证性研究设计 [19] - 与DENALI Part 1b相比，Part II将招募治疗线数更少的患者，患者需前瞻性符合公司专有的细胞周期蛋白E1过表达IHC标准 [18] 与ADC药物的关系及市场前景 - 市场上ADC药物在卵巢癌治疗中显示出良好反应率，但公司认为一线ADC药物改变治疗范式尚需时间，Zeno可在PROC患者中发挥作用 [24][28][29] - 不同ADC药物使用相同有效载荷时疗效可能有限，Zeno可作为ADC治疗后的选择，尤其在PROC早期治疗中具有机会 [32] - 随着整体生存期延长，PROC可治疗人群可能增加，公司除PROC外，还关注铂敏感卵巢癌（PSoC）、HER2阳性实体瘤和三阴性乳腺癌等领域 [35][37][39] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司开发的免疫组织化学（IHC）检测可捕捉细胞周期蛋白E调节的不同机制，能识别更多患者，50%的PROC患者细胞周期蛋白E1过表达，40%非扩增但IHC阳性，85%扩增患者IHC也呈阳性 [7][8][9] - 投资者关注公司此次是否明确加速批准所需的缓解率以及试验患者类型，公司表示对现有数据集有信心，新领导团队致力于推进计划 [42][43][44]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技、肿瘤治疗 - 公司：Zantalis 纪要提到的核心观点和论据 公司核心产品优势 - 核心观点：Zantalis的主要候选药物azinocertib（Xeno）是一种方便的口服非化疗治疗选择，对细胞周期蛋白E1阳性铂耐药卵巢癌（CCNE1 positive PROC）患者有潜在变革性治疗效果 [6][7] - 论据：在Denali Part 1b临床研究中，400毫克5.2剂量方案下，细胞周期蛋白E1表达高于临界值的患者有35%的缓解率，而低于临界值的患者缓解率为个位数 [7][10] 聚焦细胞周期蛋白E1的原因 - 核心观点：聚焦细胞周期蛋白E1有明确的商业机会和医疗需求，且Xeno对这类患者有明显益处 [9] - 论据：细胞周期蛋白E1过表达患者约占PROC患者群体的50%，是一个庞大的亚组；标准治疗方案是单药化疗，缓解率低、无进展生存率低，而Xeno能提供更好的治疗结果 [7][9] 剂量选择及研究目的 - 核心观点：进行300毫克和400毫克剂量对比是为了确认首选剂量400毫克，符合FDA的Project Optimus要求 [20][21] - 论据：此前研究中，约70名细胞周期蛋白E1阳性患者接受400毫克剂量治疗，仅约20名患者接受300毫克剂量治疗；通过在相同患者群体中对比两种剂量的安全性和有效性，为后续研究和审批提供依据 [20][21] 患者入组情况及预期 - 核心观点：Denali Part 2a已开始给药，预计2026年底获得2A和2B部分的完整数据；限制入组患者的既往治疗线数可能带来更好的治疗结果 [23][28] - 论据：历史数据显示，接受1 - 3线既往治疗的患者比接受4线及以上既往治疗的患者有更好的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS） [28] 安全性和耐受性 - 核心观点：Xeno单药治疗的安全性和耐受性良好，与标准单药化疗和Adavo相比有优势 [31][33] - 论据：与标准单药化疗的已发表数据相比，Xeno的耐受性良好；从临床前和化学角度看，Xeno是更具选择性的激酶，治疗窗口更广，在选定的胃肠道毒性、高级别出血等方面表现更好 [31][33] 市场机会 - 核心观点：Xeno在CCNE1阳性PROC市场有很大机会 [37] - 论据：美国、欧盟4国和英国约有21500名细胞周期蛋白E1阳性患者，占PROC患者群体至少50%；此前Mirvetuximab在叶酸受体α高表达患者中的表现显示了市场对特定生物标志物升高患者治疗药物的需求 [37][38] 其他试验进展 - 核心观点：除CCNE1阳性PROC外，Xeno还有其他试验正在进行，有机会拓展适应症 [41][42] - 论据：Phase two TETON试验（单药Xeno治疗子宫浆液性癌）即将完成入组，预计2026年上半年有结果；正在进行Xeno与贝伐珠单抗的联合剂量递增试验；还有研究者发起的针对三阴性乳腺癌和HER2实体瘤的试验 [41][42] 组合疗法潜力 - 核心观点：Xeno与ADC等疗法的组合有很大潜力 [44][45] - 论据：临床前数据为Xeno与微管抑制剂的联合临床研究提供了基础支持；细胞周期蛋白E1高表达患者治疗选择有限，组合疗法可能带来更好的治疗效果 [44][45] 资金状况 - 核心观点：截至3月31日，公司有3.3亿美元现金，可支持到2027年末 [47] - 论据：公司将优先将资金投入到Xeno在CCNE1阳性PROC患者的研究中，若其他组合或肿瘤类型有积极信号，将寻求资金支持进一步研究 [47] 其他重要但可能被忽略的内容 - 细胞周期蛋白E1过表达的IHC临界值是公司专有信息，未对外披露，但公司正在开发伴随诊断试剂，便于行业检测患者 [12][13] - 叶酸受体α患者和CCNE1患者在PROC中有约20%的重叠，Xeno可为这些患者提供另一种治疗选择，且与Mirvetuximab联合可能有协同效应 [14][15] - Denali Part 2采用无缝设计，剂量确认后将继续以选定剂量入组，不会中断，完整的Part two数据集可能用作加速批准的注册数据 [24] - 公司计划2025年与FDA讨论3期确证性试验设计，2026年启动该试验，需与FDA确定3期试验的入组百分比以支持加速批准 [35][36]

公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的使命是将主要资产阿西诺塞替布（asenosertib）带给铂耐药卵巢癌（PROC）患者，尤其是细胞周期蛋白E1（cyclin E1）阳性或过表达的患者群体 [3] - 公司正在开展名为Denali的多部分研究，目前正在招募患者，4月已开始招募该试验第一部分（2a部分），这是一个剂量比较部分，完成后将以选定剂量继续招募约100名患者，以推进加速批准途径 [5] - 公司计划完成伴随诊断（CDx）的开发，目前已进行了大量数据和讨论，并将在注册试验中前瞻性招募患者，确认和验证CDx，并与阿西诺塞替布一同推出 [21] - 公司资源分配的首要任务是使阿西诺塞替布在铂耐药卵巢癌领域获批，同时也有其他正在进行的研究，包括在铂敏感卵巢癌患者中的2期试验、子宫内膜癌（USC）的4期试验以及多项研究者发起的研究，若有积极信号，将考虑重新分配资本、合作或寻找资金以扩大阿西诺塞替布在其他肿瘤类型中的应用 [30][31][33] 各条业务线数据和关键指标变化 - 基于公司专有的细胞周期蛋白E1免疫组化（IHC）检测方法确定的临界值，细胞周期蛋白E1蛋白高表达的患者在各项研究中的缓解率约为35%，而检测结果为阴性的患者缓解率为个位数 [8] - 细胞周期蛋白E1高表达与患者获益之间存在明确关联，与叶酸受体α类似，两者在PROC患者群体中有约20%的重叠，细胞周期蛋白E1阳性患者占PROC患者总数的约50%，叶酸受体α阳性患者约占35% [8][9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 铂耐药卵巢癌患者选择有限，通常只有单药化疗，预后较差，公司的阿西诺塞替布在多项临床试验中显示出一致的缓解效果和良好的耐受性，为这部分患者提供了新的治疗机会 [4] - 公司认为细胞周期蛋白E1生物标志物不仅在科学上有依据，而且在商业上也有很大的市场潜力，有望为患者和公司带来显著的收益 [10] - 公司对阿西诺塞替布的安全性管理有信心，通过高接触式监测、频繁评估和使用支持性护理措施，可以优化患者的安全性，尽管过去安全性并非最佳，但在试验中已看到改善 [24][25][26] 其他重要信息 - 卵巢癌领域近期发展活跃，从PARP抑制剂到靶向叶酸受体α的抗体药物偶联物（ADC）均有获批 [7] - 阿西诺塞替布的300毫克和400毫克剂量均有活性，400毫克剂量在5天用药、2天停药的间歇给药方案下有更高的缓解率，但数据并非严格的试验内比较，且300毫克剂量组患者既往治疗线数稍多，两组的置信区间在总体缓解率方面有重叠，公司认为有必要对两种剂量进行比较，这也是FDA项目Optimus的要求 [15][16] - 亚组分析显示，既往治疗线数较少的患者缓解率更高，Denali试验的2期部分已将患者既往治疗线数限制在1 - 3线，并前瞻性选择细胞周期蛋白E1阳性且高于专有阈值的患者 [17] - 细胞周期蛋白E1过表达不仅由CCNE1基因扩增驱动，还有其他因素，CCNE1基因扩增约占PROC患者群体的20%，只是细胞周期蛋白E1蛋白过表达患者的一部分，这些患者通常有更大的未满足需求 [20] - 与单药化疗相比，阿西诺塞替布具有良好的耐受性，没有单药化疗常见的神经病变、脱发、胃肠道等问题，也没有一些ADC药物出现的视力损害等问题 [22][23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请介绍公司的当前使命以及主要资产阿西诺塞替布为何是卵巢癌的潜在变革性疗法 - 公司的使命是将阿西诺塞替布带给铂耐药卵巢癌患者，尤其是细胞周期蛋白E1阳性或过表达的患者群体，该药物在多项临床试验中显示出一致的缓解效果和良好的耐受性，已启动注册试验 [3][4][6] 问题: 细胞周期蛋白E1生物标志物对于阿西诺塞替布在临床和商业上为何是一个有吸引力的机会 - 公司专有的细胞周期蛋白E1 IHC检测方法显示，细胞周期蛋白E1高表达与患者缓解率之间有明确关联，高表达患者缓解率约为35%，低表达或阴性患者缓解率为个位数，与叶酸受体α类似，细胞周期蛋白E1阳性患者占PROC患者总数的约50%，具有较大的市场潜力 [8][9][10] 问题: 从临床开发的角度来看，支持阿西诺塞替布加速批准的最重要因素和基准是什么 - 总体缓解率和缓解持续时间是主要基准，公司的研究数据显示总体缓解率超过30%，缓解持续时间在5.5 - 6.3个月之间，高于基准 [13] 问题: 请介绍Denali试验中300毫克和400毫克剂量组的选择过程以及权衡因素，这对最终注册策略有何影响 - 两种剂量均有活性，400毫克剂量在5天用药、2天停药的间歇给药方案下有更高的缓解率，但数据并非严格的试验内比较，且300毫克剂量组患者既往治疗线数稍多，两组的置信区间在总体缓解率方面有重叠，公司认为有必要对两种剂量进行比较，这也是FDA项目Optimus的要求 [15][16] 问题: 亚组数据显示既往治疗线数较少的患者缓解率更好，这是否会改变更广泛注册试验的 eligibility window 或影响伴随诊断的部署 - 亚组分析结果已应用于Denali试验的2期部分，将患者既往治疗线数限制在1 - 3线，并前瞻性选择细胞周期蛋白E1阳性且高于专有阈值的患者 [17] 问题: 您对细胞周期蛋白E1表达能否涵盖所有可能从阿西诺塞替布中获益的患者有多大信心，尤其是考虑到与CCNE1基因扩增的重叠和差异 - 细胞周期蛋白E1过表达不仅由CCNE1基因扩增驱动，还有其他因素，CCNE1基因扩增约占PROC患者群体的20%，只是细胞周期蛋白E1蛋白过表达患者的一部分，公司计划完成伴随诊断的开发，并在注册试验中验证其有效性 [20][21] 问题: 到目前为止，已有350名患者接受了阿西诺塞替布治疗，且公司已证明其具有良好的安全性，您认为该药物的耐受性在现实世界中如何影响治疗决策，与单药化疗相比如何 - 与单药化疗相比，阿西诺塞替布具有良好的耐受性，没有单药化疗常见的神经病变、脱发、胃肠道等问题，也没有一些ADC药物出现的视力损害等问题，有助于医生合理使用该药物，使患者持续用药并获得更好的治疗效果 [22][23] 问题: 鉴于过去曾出现一些未预见的血液学不良事件，公司在Denali试验及后续试验中采取了哪些保障措施或缓解策略来优化患者安全 - 公司采取高接触式监测、频繁评估和使用支持性护理措施来优化患者安全，尽管过去安全性并非最佳，但在试验中已看到改善，公司认为所有具有一定毒性的肿瘤药物在临床试验阶段都需要一个学习过程 [24][25][26] 问题: 请分享公司与FDA正在进行的讨论以及收到的关于临床研究设计的反馈，公司内部的成功基准是什么 - 公司与FDA讨论了Denali试验2期部分的设计，包括剂量确认和加速批准研究的完成，待剂量选定后，将于明年初与FDA讨论成功的标准，今年下半年还将讨论3期确证性研究的设计 [27][28][29] 问题: 预计Denali试验2期的顶线数据将于2026年底公布，公司如何考虑在核心铂耐药卵巢癌业务和阿西诺塞替布其他适应症之间分配资源 - 公司资源分配的首要任务是使阿西诺塞替布在铂耐药卵巢癌领域获批，同时也有其他正在进行的研究，包括在铂敏感卵巢癌患者中的2期试验、子宫内膜癌的4期试验以及多项研究者发起的研究，若有积极信号，将考虑重新分配资本、合作或寻找资金以扩大阿西诺塞替布在其他肿瘤类型中的应用 [30][31][33]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度，公司净亏损4827.9万美元，而2024年同期净利润为1004万美元[26] - 2025年第一季度，公司研发费用为2724.7万美元，较2024年同期的4958.5万美元下降45.05%[26] - 2025年第一季度，公司经营活动净现金使用量为3263.6万美元，2024年同期为5197万美元[30] - 2025年第一季度，公司投资活动净现金流入为4047.5万美元，2024年同期为6154万美元[30] - 2025年第一季度，公司融资活动净现金流入为18.9万美元，2024年同期数据未明确提及[30] - 2025年第一季度，公司基本每股亏损0.67美元，2024年同期基本每股收益0.14美元[26] - 2025年3月31日止三个月，公司收入为0，2024年同期为4056万美元；2025年净亏损4827.9万美元，2024年净利润1004万美元[56] - 2025年第一季度，权益投资未实现收益（损失）变动为 - 702.3万美元，2024年同期为3116.9万美元[59] - 2025年和2024年第一季度股份支付总费用分别为6,486千美元和12,833千美元[73] - 2025年第一季度，基本和摊薄后每股净亏损均为0.67美元，2024年同期每股净收益为0.14美元[84] - 2024年净亏损1.659亿美元，2025年和2024年第一季度净亏损分别为4830万美元和净收入1000万美元[107] - 2025年和2024年第一季度阿泽诺塞替布研发费用分别为960.6万美元和2171.9万美元[121] - 2025年和2024年第一季度总研发费用分别为2724.7万美元和4958.5万美元[121] - 2025年第一季度许可收入为0，2024年同期为4060万美元，减少4060万美元[130][131] - 2025年第一季度研发费用为2720万美元，2024年同期为4960万美元，减少2240万美元[130][132] - 2025年第一季度一般及行政费用为1060万美元，2024年同期为1570万美元，减少510万美元[130][133] - 2025年第一季度投资及其他收入（支出）净额为 - 270万美元，2024年同期为3490万美元，减少3760万美元[130][136] - 2025年第一季度经营活动净现金使用量为3260万美元，2024年同期为5200万美元[142][143][144] - 2025年第一季度投资活动净现金流入为4050万美元，2024年同期为6150万美元[142][146][147] - 2025年第一季度融资活动净现金流入为18.9万美元，2024年同期为7000美元[142][148] - 2024年全年公司净亏损1.659亿美元，2025年第一季度净亏损4830万美元，2024年第一季度净收入1000万美元[167] 各条业务线表现 - 公司是临床阶段生物制药公司，正在开发azenosertib用于治疗Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌[38] - 2024年1月公司与Immunome的许可协议中，前期对价4060万美元，含1500万美元现金和价值约2560万美元的约230万股Immunome普通股，公司最高可获2.75亿美元里程碑付款及特许权使用费[45] - 2024年10月公司与Immunome的资产购买协议中，前期对价3000万美元，含价值约2190万美元的180万股Immunome普通股和500万美元或有对价，该或有对价于2024年12月达成里程碑后确认收入并于2025年3月收到付款[47][48] - 2022年4月公司与Pfizer的证券购买协议中，Pfizer以每股26.21美元购买953834股公司普通股，总收益2500万美元，股票发行溢价420万美元用于冲减研发费用[49][51] - 2025年和2024年3月，因Pfizer购买公司普通股的溢价，分别减少研发费用10万美元和40万美元[52] - 2025年第一季度公司对研发设备计提120万美元减值损失[67] - 2025年第一季度，公司纽约转租业务录得租赁收入40万美元[83] - 2022年，全球卵巢癌市场规模约为30亿美元，预计未来几年将显著增长[97] - 约50%的铂耐药卵巢癌（PROC）患者过表达Cyclin E1蛋白，美国、欧盟4国和英国每年约有2.15万名此类患者[97] - FRα高表达的PROC患者与Cyclin E1过表达患者的重叠率估计低于20%[98] - DENALI Part 1b研究中，约50%的PROC患者为Cyclin E1阳性[100] - 预计2026年底公布DENALI Part 2的 topline数据，若成功，有望支持加速批准[100] - 计划在2026年上半年公布TETON试验的数据[100] - 2025年1月公布DENALI Part 1b数据，Cyclin E1+PROC可评估患者客观缓解率为34.9%（15/43），意向治疗患者为31.3%（15/48）[102] - 截至2024年12月2日数据截止，意向治疗人群中位缓解持续时间约5.5个月，截至2025年1月13日增至约6.3个月[102][105] - 截至2024年12月2日数据截止，治疗相关严重不良事件发生在22名患者中（21.6%）[103] - 根据Recurium协议，ZMI对每个许可产品的开发和监管里程碑付款最高达4450万美元，特定动物用许可产品里程碑付款最高达15万美元[110] - 2024年1月与Immunome达成独家全球许可协议，获3500万美元现金和股票，10月资产购买协议获价值2500万美元股票，2025年第一季度获500万美元或有对价[116] 管理层讨论和指引 - 公司确定没有条件或事件对其在2025年3月31日季度中期未经审计的合并财务报表发布后一年内持续经营的能力产生重大怀疑[39] - 公司预计现有资金可支持运营和资本支出至2027年末，但估算可能不准确[107] - 公司预计在可预见的未来将继续产生重大费用和运营亏损，净亏损可能季度波动较大[168] - 公司若要实现产品收入和盈利，需成功及时完成阿泽诺塞替布的临床开发及配套诊断产品的开发等多个目标[169] - 公司运营消耗大量现金，若阿泽诺塞替布开发项目顺利推进，费用预计将增加，获批产品商业化也将产生大量成本[171] - 公司需通过多种途径获取资金，但无承诺的外部资金来源，市场波动或影响其获取资金能力，无法筹集资金将对财务和业务战略产生负面影响[176] 其他没有覆盖的重要内容 - 公司业务完全依赖阿泽诺塞替布及未来候选产品的成功研发和商业化，未来几年可能无法从产品销售中获得收入[169] - 公司目前没有信贷安排或承诺的资本来源，若通过股权或债务融资，可能会稀释股权或面临不利条款[153] - 公司大部分现金及现金等价物存于美国和跨国金融机构，部分存款超保险限额，若机构倒闭，无法保证及时获取未保险资金[175] - 公司业务严重依赖产品候选药物azenosertib的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[177] - 公司与Pfizer、GSK和Dana Farber合作开发azenosertib，未来可能与其他公司合作，但合作协议可能限制公司对资源的控制，且无法预测合作的成功性[180] - 产品候选药物的合作面临多种风险，如临床试验不良事件、监管批准、知识产权保护等[181] - 公司未来运营结果取决于能否成功开发和商业化除azenosertib外的其他产品候选药物，但产品候选药物在临床前和临床开发阶段可能意外失败[187] - 产品候选药物的监管批准过程漫长、耗时且不可预测，公司尚未提交或获得任何产品候选药物的监管批准，未来也可能无法获得[189] - 产品候选药物申请可能因多种原因无法获得监管批准，如FDA或其他监管机构对临床试验的设计、结果有异议等[193] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，过渡期于2025年1月31日结束，公司、合作伙伴和第三方服务提供商遵守CTR要求可能影响开发计划[192] - 临床开发面临多种挑战，如生成足够数据、获得监管许可、及时制造产品候选药物等[190] - 漫长审批流程和临床试验结果的不可预测性，可能导致公司无法获得产品候选药物的监管批准，严重损害业务[194] - 即便获得批准，监管机构可能对产品候选药物的适应症、价格、标签等方面施加限制，影响商业成功[195] - 临床试验存在诸多不确定性，多数开始临床试验的产品候选药物最终无法获得监管机构的商业化批准[196] - 公司部分依赖第三方提供的临床数据，若第三方未能及时提供数据或提交监管申请，可能导致开发项目延迟和成本增加[197] - 临床试验可能因多种原因延迟，如监管机构不同意试验设计、与第三方未达成协议、受试者招募不足等[198][202] - 公司预计在获得阿泽诺塞替布主要适应症批准时，需同时获得配套诊断试剂的批准，否则无法商业化[206] - 开发配套诊断试剂耗时且成本高，若无法获得批准或延迟获得批准，将影响产品商业化和收入[208] - 公司公布的临床研究初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，应谨慎看待[215] - 临床研究的中期数据可能会随着患者入组和治疗的进行而发生重大变化，不利差异可能损害公司业务前景[216][217] - 公司或合作伙伴在开发配套诊断试剂的制造工艺、转移工艺或协商保险报销计划方面可能会遇到延迟，影响产品商业化[214] - 监管机构等可能不认同公司的假设、估计、计算、结论或分析，影响特定项目价值、产品获批和商业化及公司整体情况[218] - 公司报告的初始、中期、 topline或初步数据与实际结果不同，或他人不同意结论，会损害产品获批和商业化能力，影响公司业务、经营成果、前景或财务状况[219] - 即使获批，azenosertib和未来产品候选药物可能无法获得医疗界足够市场认可[220] - 若产品获批但未获医生、医院、医保支付方和患者足够认可，公司可能无法从该产品获得足够收入，财务结果受负面影响[221] - 获批产品候选药物的市场接受程度取决于临床试验疗效和安全性、上市时间、获批临床适应症等因素[222]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为2720万美元，较2024年同期的4960万美元减少2240万美元[8] - 2025年第一季度一般及行政费用为1060万美元，较2024年同期的1570万美元减少510万美元[8] - 2025年第一季度总运营费用为4560万美元，较2024年同期的6530万美元减少1970万美元，其中包含780万美元非经常性重组费用[8] - 2025年第一季度净亏损4827.9万美元，而2024年同期净收入为1004万美元[15] - 2025年第一季度基本和摊薄每股收益均为 - 0.67美元，2024年同期均为0.14美元[15] 各条业务线表现 - 截至2025年1月13日数据截止，可评估反应的患者（n=43）客观缓解率（ORR）为34.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为6.3个月[4] - 截至2024年12月2日数据截止，在多个样本量较大的单药治疗研究中，阿泽诺塞替在400mg QD 5:2剂量下客观缓解率（ORR）>30%[5] - 2025年4月，公司宣布阿泽诺塞替2期DENALI临床试验2a部分首位患者给药，目标入组约30名患者，两个剂量水平分别为400mg QD 5:2和300mg QD 5:2[4] - 公司预计在2026年底公布DENALI试验2部分（2a和2b）的顶线数据，若成功，有望支持加速批准[4] 其他没有覆盖的重要内容 - 2025年第一季度公司现金、现金等价物和有价证券为3.325亿美元，预计可支撑运营至2027年末[2][8]