阿泽诺塞替临床试验计划与数据 - 公司预计2025年上半年公布DENALI试验顶线数据，下半年公布TETON试验顶线数据，2026年提交阿泽诺塞替单药治疗妇科恶性肿瘤的首份新药申请（NDA）[25] - 截至2022年9月14日，TETON试验共入组43例子宫浆液性癌（USC）患者并给药，常见治疗相关不良事件（TRAEs）中恶心发生率为60.5%（3级及以上为9.3%）、疲劳为46.5%（3级及以上为9.3%）、腹泻为37.2%（3级及以上为7.0%）、呕吐为32.6%（3级及以上为7.0%）[30] - ZN - c3 - 002试验共入组115例铂耐药卵巢癌（PROC）患者，截至2023年4月10日，94例可评估疗效，阿泽诺塞替联合紫杉醇客观缓解率（ORR）最高达50.0%，联合吉西他滨ORR为38.5%，联合卡铂ORR为35.7%，联合聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）ORR为19.4%[30] - ZN - c3 - 002试验中，有免疫组化（IHC）可用组织的患者中87%为Cyclin E1阳性（H评分>50），Cyclin E1阳性患者ORR为40.0%，阴性患者为8.3%；中位无进展生存期（mPFS）分别为9.86个月和3.25个月[30] - ZN - c3 - 002试验中，阿泽诺塞替间歇给药组常见3级及以上TRAEs中血小板减少症发生率为27.5%、中性粒细胞减少症为25.5%、贫血为15.7%、疲劳为9.8%[30] - 截至2023年4月24日，ZN - c3 - 001试验共入组127例晚期实体瘤患者并接受剂量≥300mg的阿泽诺塞替单药治疗[30] - 公司计划2024年下半年披露阿泽诺塞替治疗铂敏感卵巢癌（PSOC）临床试验的更多细节，并于2025年启动该试验[30] - 公司预计2024年下半年公布MAMMOTH试验顶线数据[30] - 74名患者接受阿泽诺塞替连续给药方案，53名患者接受间歇性给药方案[31] - 截至2023年6月2日，间歇性给药的卵巢癌和子宫浆液性癌（USC）联合亚组患者确认客观缓解率（ORR）为36.8%（7/19），连续给药组为19.2%（5/26）[31] - 可评估反应的接受间歇性给药阿泽诺塞替的患者中，USC的确认ORR为50%，卵巢癌为30.8%[31] - 接受间歇性给药方案的卵巢癌和USC患者中，89%的患者靶病灶较基线扫描有缩小[31] - 截至2023年6月2日，接受间歇性给药方案的该亚组患者中位随访时间为4.4个月，63%（12/19）的患者仍在接受治疗[31] - 截至2023年10月25日，同一可评估反应患者群体的ORR仍为36.8%（7/19），中位随访时间增至9.2个月，无进展生存期（mPFS）增至6.5个月[31] 阿泽诺塞替其他临床试验进展 - ZN - d5与阿泽诺塞替的1/2期剂量递增临床试验预计招募约100名患者，预计2024年下半年公布初始数据[34] - 阿泽诺塞替与吉西他滨治疗复发性或难治性骨肉瘤的1期临床试验已完成剂量递增部分，预计2024年上半年公布最终结果[33] - 阿泽诺塞替与恩考芬尼和西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的1/2期临床试验于2023年第一季度开始招募患者，预计2024年下半年公布初始数据[33] 阿泽诺塞替临床开发策略相关 - 阿泽诺塞替临床开发策略针对的美国和欧盟五国（法、德、意、西、英）每年可治疗患者群体约16.6万人[25] 公司项目授权情况 - 2024年1月，公司将ROR1抗体药物偶联物（ADC）项目及ADC平台授权给Immunome公司[29] - 2024年1月5日，公司与Immunome签订独家全球许可协议，授权ZPC - 21和专有ADC平台技术[57] 公司合作协议情况 - 2014年12月，公司子公司Zeno Pharmaceuticals与Recurium IP签订许可协议，后ZMI成为协议签约方，获特定知识产权全球独家许可[54] - 2022年4月，公司与辉瑞达成开发协议，推进azenosertib临床开发；10月宣布开展联合用药的1/2期剂量递增研究[55] - 2021年4月，公司与GSK签订临床试验合作和供应协议，评估azenosertib与niraparib联用[56] 公司专利情况 - 美国专利自最早非临时或PCT申请日起提供20年排他权，FDA批准产品的专利期限可延长，恢复期不超5年，总期限不超FDA批准后14年，美国以外通常也是20年加可能的延期[47] - WEE1抑制剂项目相关专利预计2038 - 2044年到期，BCL - 2抑制剂项目相关专利预计2039 - 2044年到期，均含国家法律允许的延期或调整[50] 新药开发流程与法规 - 美国新药上市前需经FDA审批，提交IND后30天自动生效，除非FDA提出安全问题[60] - 新药开发需完成临床前测试、提交IND、获IRB批准、开展临床试验、提交NDA/BLA、通过FDA审查等步骤[61] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期研究[63] - 开发新药时，公司可在特定时间与FDA会面，分享数据、获取建议并确定后续开发阶段[65] - 标准NDA/BLA新药申请FDA目标审核时间为提交“备案”日期起十个月，通常从提交到审核需十二个月[68] - 优先审评的NDA/BLA申请FDA会在受理备案日期起六个月内完成审核，普通新分子实体NDAs或原始BLAs为十个月[79] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的药物，获孤儿药认定产品获批后有七年市场独占期[82][83] - 罕见儿科疾病优先审评凭证计划2024年9月30日到期，此前获认定产品在2026年10月1日前获批仍可获凭证[84][85] - 产品开发临床试验分三个阶段，一期针对健康人或患者测试安全性等，二期针对有限患者评估初步疗效等，三期针对扩大患者群体进一步评估[66] - 提交NDA/BLA后FDA会在60天内进行初步审查，决定是否受理备案[68] - 快速通道指定适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的产品候选物[76] - 突破性疗法指定要求初步临床证据显示产品候选物相比现有疗法有实质性改善[77] - 加速批准适用于治疗严重或危及生命疾病且对替代终点或临床终点有影响的产品，获批后需进行确证性临床试验[80] - 产品获批后变更需FDA预先审查批准，还有持续年度计划费用，生产过程变更严格监管[86][87] - 新药化学实体NDA获批后可获美国5年非专利营销独占期，期间FDA不受理基于相同活性成分的仿制药申请，但4年后含专利无效或不侵权证明的申请可提交[90] - 若申请人开展的新临床研究对NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，可获3年营销独占期，仅覆盖基于新临床研究获批的修改部分[91] - 若应FDA书面要求开展儿童临床试验，可获6个月儿科独占期，附加于其他独占期之后；孤儿药在特定情况下可获7年营销独占期[92] - 生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，FDA在参照产品首次获批12年内不批准生物类似药，但不影响完整BLA申请的竞争产品获批[94] 政策法规对公司的影响 - ACA将品牌药制造商向Medicaid支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%，扩大回扣责任范围，对销售特定品牌处方药的制造商或进口商征收年费等[102] - 自2024年1月1日起，American Rescue Plan Act of 2021取消法定Medicaid药品回扣上限，此前回扣上限为药品平均制造商价格的100%[104] - IRA要求特定药品制造商从2026年起与Medicare进行价格谈判，对超过通胀的价格上涨征收回扣（部分制造商2023年开始适用），2025年起更换Part D覆盖缺口折扣计划[105] - 若治疗产品的安全有效使用依赖体外诊断，FDA通常要求同时批准或放行作为伴随诊断的体外诊断产品[106] - 美国境内体外诊断（包括伴随诊断）作为医疗器械受FDCA及其实施条例等法规监管[107] - 药品销售部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方不断降低药品和服务报销费用，实施成本控制措施[99][100] - 2022年8月IRA法案签署成为法律，要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对部分制造商实施医保B部分和D部分回扣以惩罚超过通胀的价格上涨，2025年起用新折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划[192] 公司基本情况 - 截至2023年12月31日，公司有168名全职员工，均在美国，其中36%拥有医学博士、哲学博士或药学博士学位，124人从事研发活动[115] - 公司员工中，超50%自认为是女性，副总裁及以上职位中，超50%自认为是女性，执行领导团队中，超50%自认为是女性；董事会六名成员中，三名自认为是女性或来自不同种族或族裔群体[117] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，无获批商业销售产品，未从产品销售获得收入[123] - 公司于2014年12月最初成立为Zeno Pharmaceuticals, Inc.，经历多次重组和更名，2020年4月更名为Zentalis Pharmaceuticals, Inc.[119] - 公司网址为www.zentalis.com，投资者关系网站为https://ir.zentalis.com/，会免费提供多种投资者信息[120] 公司财务数据 - 公司2023年和2022年净亏损分别为2.923亿美元和2.371亿美元[125] - 截至2023年12月31日，公司累计亏损8.886亿美元[125] - 公司自成立以来每个报告期都有净亏损，预计未来仍会有重大净亏损[125] - 公司预计未来将持续产生大量费用和运营亏损，净亏损可能季度波动大，未来净亏损规模取决于费用增长速度和创收能力[126] - 公司目前无产品销售收入，未来几年也可能无法实现，创收和盈利取决于能否达成多个目标[127] - 截至2023年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.829亿美元，预计可支撑到2026年运营费用和资本支出，但不足以完成产品候选开发[131] 公司融资与资金情况 - 公司运营主要通过私募融资、首次公开募股和后续公开发行普通股来融资[125] - 公司运营需大量额外资金，若无法筹集，可能需延迟、减少或取消研发和商业化项目[129] - 公司大部分现金和现金等价物存于美国和跨国金融机构，部分存款超保险限额，机构倒闭可能影响资金获取[132] - 公司需通过多种方式获取资金，但可能稀释股东权益或限制运营活动，且充足资金不一定能以可接受条件获得[133] 公司业务依赖与风险 - 公司业务严重依赖主要产品候选药物azenosertib和ZN - d5的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损害[134] - 公司已与第三方合作开发和商业化产品候选药物，如与辉瑞、GSK和Dana Farber合作开发azenosertib，将ZPC - 21和ADC平台技术授权给Immunome[137] - 与第三方合作存在风险，如合作方可能减少资源投入、终止合作等，影响产品候选药物开发和商业化[139] - 公司长期前景取决于发现、开发和商业化更多产品候选药物，但产品候选药物开发失败率高[142] - 产品候选药物临床前测试或早期临床试验结果不能预测后期临床试验结果[143] - 产品候选药物申请可能因多种原因无法获得监管批准，如数据不足、监管机构对试验设计和结果存异议等[146][147] - 2022年4月FDA发布关于临床试验多样性的草案指导意见，若最终确定可能增加公司成本和延迟产品候选药物开发[148] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受其约束[149] - 临床测试昂贵、设计和实施困难、耗时久且结果不确定，多数开始临床试验的产品候选药物未获监管机构批准商业化[152][153] - 公司部分依赖第三方提供的数据进行监管申报，若第三方未及时提供数据或申报，公司开发计划可能延迟且成本增加[154] - 临床试验可能因多种原因延迟，如监管机构对试验设计有异议、与CRO和试验地点协议达成延迟等[155] - 若临床试验被暂停或终止，产品候选药物商业前景受损，公司产生产品收入的能力将延迟，成本会增加[159] - 导致临床试验终止、暂停或延迟的因素可能最终导致产品候选药物被拒绝监管批准，降低其商业可行性[160] - 若公司无法成功开发用于患者选择的生物标志物诊断工具或出现重大延迟，可能无法实现产品候选药物的全部商业潜力[161] - 生物标志物识别和验证存在风险，可能无法识别或验证预测性生物标志物，相关数据分析和信息可能不准确[162] - 若无法成功开发诊断工具或出现延迟，产品候选药物的开发可能受不利影响，开发某些诊断工具需大量营运资金且可能无未来收入[164] - 临床试验的中期、初始、“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，需谨慎看待[166] - 即使产品候选药物获得监管批准，也可能无法在医学界获得足够的市场认可，市场接受程度取决于疗效、安全性、上市时间等多个因素[170][171] - 若临床试验患者招募和维持出现延迟或困难，临床开发活动可能会延迟或受不利影响，招募受多种因素影响[173][174][176] - 公司开发的产品候选药物与其他疗法联合使用，面临供应中断、监管撤销批准等风险[177] - 若公司或战略合作伙伴开发的产品候选药物的市场机会小于预期，收入可能会受到不利影响[180] - 公司面临激烈竞争，若竞争对手更快开发和销售更有效、更安全或更便宜的产品，商业机会将受负面影响[181] - 公司可能因资源有限而未能抓住更有利可图或更有可能成功的产品候选药物或适应症机会[185] - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和商业化能力[186] - 公司面临重大产品责任风险，若无法获得足够保险，会对业务和财务状况产生不利影响，且临床试验和产品责任保险费用日益昂贵[187][188] - 公司产品候选药物获批上市后，销售很大程度依赖第三方支付方的覆盖和报销情况，报销不足可能导致商业化失败，且第三方支付方覆盖和报销新获批产品存在很大不确定性[189][190] - 美国以外地区，国际业务通常受政府价格管制和市场监管，产品价格低于美国，报销可能减少，难以产生

财务数据关键指标变化 - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.829亿美元，预计现有资金可支持运营至2026年[11] - 2023年全年研发费用为1.896亿美元，较2022年的1.727亿美元增加1690万美元[11] - 2023年全年一般及行政费用为6440万美元，较2022年的5460万美元增加980万美元[11] - 2023年研发费用为189,590美元，2022年为172,734美元，2021年为175,601美元[18] - 2023年Zentera在研研发费用为45,568美元，2022年和2021年为0美元[18] - 2023年总运营费用为299,509美元，2022年为227,287美元，2021年为216,542美元[18] - 2023年运营亏损为299,509美元，2022年为227,287美元，2021年为216,542美元[18] - 2023年净亏损为292,305美元，2022年为237,113美元，2021年为166,093美元[18] - 2023年每股基本和摊薄净亏损为4.47美元，2022年为4.48美元，2021年为3.72美元[18] - 2023年12月31日现金、现金等价物和有价证券为482,919千美元，2022年为437,371千美元[20] - 2023年营运资金为427,351千美元，2022年为395,286千美元[20] - 2023年总资产为551,688千美元，2022年为539,310千美元[20] - 2023年总负债为114,297千美元，2022年为105,286千美元[20] 业务合作收入情况 - 2024年1月，公司通过授权ROR1抗体药物偶联物和专有技术平台获得3500万美元预付款，还有望获得最高2.75亿美元里程碑付款和中到高个位数特许权使用费[7] 阿泽诺塞替临床数据及计划 - 2023年11月，在19名铂耐药或难治性卵巢癌和子宫浆液性癌患者中，阿泽诺塞替单药治疗的客观缓解率为37%，中位无进展生存期增至6.5个月[3] - 阿泽诺塞替正在超过10项正在进行和计划中的临床试验中作为单药和联合用药进行评估[3] - 公司计划在2024年和2025年公布多项临床数据，并于2026年提交阿泽诺塞替在妇科恶性肿瘤方面的首份新药申请[4] - 2024年上半年将公布阿泽诺塞替+化疗（吉西他滨）治疗骨肉瘤的1期试验最终结果[7] - 2024年下半年将公布阿泽诺塞替单药治疗实体瘤的1b期试验最终结果等多项数据[7] 公司管理层变动 - 公司新增戴安娜·豪斯曼为首席医疗官，凯尔·拉斯巴赫为首席商务官[7]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司总资产为585,715千美元，较2022年12月31日的539,310千美元增长8.6%[20] - 2023年前三季度，公司净亏损为231,366千美元，较2022年同期的182,129千美元增加27.0%[23] - 2023年前三季度，公司经营活动净现金使用量为167,223千美元，较2022年同期的126,420千美元增加32.3%[29] - 2023年前三季度，公司投资活动净现金使用量为2,398千美元，较2022年同期的102,280千美元减少97.7%[29] - 2023年前三季度，公司融资活动净现金流入为237,303千美元，较2022年同期的211,300千美元增加12.3%[29] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和受限现金为113,378千美元，较2022年同期的45,170千美元增长151.0%[29] - 2023年前三季度，公司研发费用为138,033千美元，较2022年同期的132,118千美元增长4.5%[23] - 2023年前三季度，公司一般及行政费用为47,986千美元，较2022年同期的43,415千美元增长10.5%[23] - 截至2023年9月30日，公司普通股发行和流通股数为70,640,684股，较2022年12月31日的59,280,247股增加19.2%[20] - 2023年前三季度，公司其他综合损失为994千美元，较2022年同期的2,145千美元减少53.7%[26] - 截至2022年9月30日的三个月，公司普通股数量从56,967股增至57,002股，总股本权益从472,823美元降至428,738美元[36] - 截至2022年9月30日的九个月，公司普通股数量从45,491股增至57,002股，总股本权益从364,482美元增至428,738美元[38] - 非控股股东权益期初为22.1万美元，期末为12.9万美元，净亏损9.2万美元；2022年12月31日期初为5.2万美元，期末为2.2万美元，净亏损3万美元[62] - 2023年9月30日可供出售有价证券摊销成本4.06245亿美元，未实现总收益1.8万美元，未实现总损失37.7万美元，估计公允价值4.05886亿美元；2022年12月31日摊销成本3.95655亿美元，未实现总收益7.1万美元，未实现总损失142.4万美元，估计公允价值3.94302亿美元[64] - 截至2023年9月30日，58项可供出售债务证券公允价值3.476亿美元，处于未实现总损失0.4万美元状态，且均未超过一年[64] - 2023年9月30日一年内到期的可供出售债务证券估计公允价值2389.72万美元，一至五年到期的为1669.14万美元；2022年12月31日一年内到期的为3943.02万美元[65] - 截至2023年9月30日，公司因终止与Zentera的合作和许可协议产生或有对价负债50万美元，2022年12月31日不存在该负债[66] - 2023年9月30日按公允价值计量的金融资产总计5.0768亿美元，金融负债总计50万美元；2022年12月31日金融资产总计4.2311亿美元，金融负债为0 [68][69] - 2023年9月30日预付费用和其他资产总计2013.8万美元，流动资产为1162.7万美元；2022年12月31日总计2428万美元，流动资产为1456万美元[72] - 2023年9月30日财产和设备净值为639.3万美元，2022年12月31日为770万美元；2023年和2022年第三季度折旧和摊销费用分别约为34.8万美元和37.5万美元，前九个月均为110万美元[73] - 2023年第三季度基于股份的薪酬总费用为1386.7万美元，2022年同期为1031.7万美元；2023年前九个月为4094.2万美元，2022年同期为3722万美元[80] - 2023年前九个月，公司净亏损归属于股东的金额为2.31274亿美元，基本和摊薄后每股净亏损为3.64美元；2022年同期分别为1.81835亿美元和3.56美元[89] - 2022年全年净亏损2.371亿美元，2023年和2022年前九个月净亏损分别为2.314亿美元和1.821亿美元，截至2023年9月30日累计亏损8.276亿美元[108] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5.166亿美元，预计现有资金足够支持运营和资本支出至2026年[108] - 2023年第三季度研发费用为4680万美元，较2022年同期的4220万美元增加460万美元[132] - 2023年第三季度一般及行政费用为1600万美元，较2022年同期的1200万美元增加400万美元[133] - 2023年第三季度投资及其他收入净额为720万美元，较2022年同期的190万美元增加530万美元[134] - 2023年前九个月研发费用为1.38亿美元，较2022年同期的1.321亿美元增加590万美元[138] - 2023年前九个月Zentera在研研发费用为4560万美元，2022年同期为零[140] - 2023年前九个月一般及行政费用为4800万美元，较2022年同期的4340万美元增加460万美元[141] - 2023年前九个月投资及其他收入净额为1580万美元，较2022年同期的280万美元增加1300万美元[142] - 2023年前九个月所得税收益为50万美元，2022年同期为10万美元[143] - 2023年前九个月权益法投资损失为1600万美元，较2022年同期的950万美元增加650万美元[144] - 截至2023年9月30日，公司通过出售股权证券共筹集12亿美元，拥有现金、现金等价物和有价证券5.166亿美元，累计亏损8.276亿美元[149] - 2023年前9个月经营活动净现金使用量为1.672亿美元，2022年同期为1.264亿美元[151][152][153] - 2023年前9个月投资活动净现金使用量为240万美元，2022年同期为1.023亿美元[151][154][155] - 2023年前9个月融资活动净现金流入为2.373亿美元，2022年同期为2.113亿美元[151][156][157] - 2023年前9个月现金及现金等价物净增加6768.2万美元，2022年同期净减少1740.38万美元[151] - 2022年全年净亏损2.371亿美元，2023年前9个月净亏损2.314亿美元，2022年前9个月净亏损1.821亿美元[179] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损8.276亿美元[179] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5.166亿美元，预计可支撑运营费用和资本支出至2026年，但不足以完成产品候选的开发[186] 公司业务合作与交易情况 - 2023年6月15日，公司与Zentera Therapeutics终止合作和许可协议，重新获得产品候选药物在大中华区的开发和商业化权利，并以微不足道的代价收回在Zentera 40.3%的股权[54] - 此次交易总对价4560万美元，包括3000万美元的前期付款、940万美元未偿应收账款的豁免、股权返还及约50万美元的或有对价[56] - 交易产生1370万美元的权益法投资损失，计入2023年第二季度运营报表[56] - 公司还产生50万美元的收购相关成本，包含在收购资产的总对价中[56] - 收购的在研研发资产公允价值基于市场法确定，4560万美元全额计入2023年9月30日止九个月的合并运营和综合损益表[58] - 2017年12月21日，公司以450万美元现金收购Kalyra Pharmaceuticals, Inc. 25%的B系列优先股，进入镇痛药治疗研究领域[59] - 根据Recurium协议，ZMI对每个授权产品需支付高达4450万美元的开发和监管里程碑付款，某些用于动物的授权产品需支付高达15万美元的里程碑付款，销售授权产品需支付中至高个位数百分比的特许权使用费， sublicense需向Recurium IP支付20%的相关收入[110] - 公司终止与Zentera Therapeutics的合作和许可协议，为此支付3000万美元预付款、里程碑付款以及大中华区阿泽诺塞替、ZN - d5和ZN - c5净销售额的低个位数特许权使用费，并以微不足道的代价将Zentera 40.3%的股权卖回给Zentera [116][117] 公司产品研发与临床试验情况 - 公司主要产品候选药物为azenosertib（ZN - c3），是针对晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在同类首创和同类最佳WEE1抑制剂，还在开发BCL - 2抑制剂ZN - d5与azenosertib联用[40] - 公司计划在2026年提交阿泽诺塞替布（azenosertib）用于妇科恶性肿瘤的首份新药申请（NDA）[100] - 截至2022年9月14日，43名复发性或持续性子宫浆液性癌（USC）患者入组阿泽诺塞替布单药2期临床试验，常见治疗相关不良事件（AEs）中恶心占60.5%（3级及以上占9.3%）、疲劳占46.5%（3级及以上占9.3%）、腹泻占37.2%（3级及以上占7.0%）、呕吐占32.6%（3级及以上占7.0%）[103] - 铂耐药卵巢癌（PROC）患者阿泽诺塞替布与化疗联合的1b期临床试验中，共115名患者入组，截至2023年4月10日94名可评估疗效，阿泽诺塞替布加紫杉醇客观缓解率（ORR）最高达50.0%（中位无进展生存期mPFS为7.4个月；中位缓解持续时间mDOR为5.6个月），其次阿泽诺塞替布加吉西他滨ORR为38.5%（mPFS为8.3个月；mDOR为6.2个月），阿泽诺塞替布加卡铂ORR为35.7%（mPFS为10.4个月；mDOR为11.4个月），阿泽诺塞替布加PLD ORR为19.4%（mPFS为6.3个月；mDOR为8.3个月）[103] - 有免疫组化（IHC）可用组织的患者中87%为细胞周期蛋白E1阳性（H评分>50），细胞周期蛋白E1阳性患者ORR为40.0%高于阴性患者的8.3%，mPFS为9.86个月长于阴性患者的3.25个月[103] - 阿泽诺塞替布单药治疗实体瘤的1b期剂量探索临床试验中，截至2023年4月24日，127名晚期实体瘤患者入组接受≥300mg剂量治疗，74名患者接受连续给药，53名患者接受间歇给药[104] - 截至2023年6月2日，间歇给药患者确认ORR为36.8%（7/19）高于连续给药的19.2%（5/26），可评估疗效的间歇给药患者中USC患者ORR为50%，卵巢癌患者ORR为30.8%，89%的卵巢癌和USC间歇给药患者靶病灶较基线扫描有缩小[104] - 截至2023年10月25日，相同可评估疗效的卵巢癌和USC患者ORR仍为36.8%（7/19），与6月2日数据相比，该亚组患者中位随访时间增至9.2个月，mPFS增至6.5个月[104] - 公司计划在2025年启动阿泽诺塞替布用于铂敏感卵巢癌（PSOC）患者一线维持治疗的临床试验，并预计在2024年下半年披露该试验更多细节[101] - 预计在2025年上半年披露阿泽诺塞替布单药治疗细胞周期蛋白E1驱动的高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（HGSOC）2期临床试验的顶线数据[102] - 预计在2024年下半年披露阿泽诺塞替布单药及与PARP抑制剂（PARPi）联用治疗PROC的1/2期临床试验和阿泽诺塞替布单药治疗实体瘤的1b期剂量探索临床试验的顶线数据[103][104] - ZN - d5单药治疗复发或难治性轻链淀粉样变性（R/R AL淀粉样变性），每日至少服用400mg的患者血液学缓解率为40%，建议单药剂量为每日800mg[108] - ZN - d5与阿泽诺塞联合治疗复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的1/2期剂量递增临床试验预计招募约100名患者，预计2024年下半年公布初始数据[108] - 阿泽诺塞替与吉西他滨治疗骨肉瘤的1期临床试验剂量递增部分已完成，预计2024年上半年公布最终结果[105] - 阿泽诺塞替与恩考芬尼和西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的1/2期临床试验于2023年第一季度开始招募患者，预计2024年下半年公布初始数据[105] - 2023年和2022年前三季度阿泽诺塞替研发费用分别为4572.8万美元和3648万美元，ZN - d5分别为1364.8万美元和714.5万美元[122] - 2023年和2022年前三季度未分配研发费用分别为7865.7万美元和8849.3万美元，总研发费用分别为1.38033亿美元和1.32118亿美元[122] 公司股权与激励计划情况 - 2023年6月15日公司完成后续发行，发行并出售110

财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来每个报告期均出现净亏损，2022年全年净亏损2.371亿美元，2023年和2022年上半年净亏损分别为1.758亿美元和1.276亿美元[156] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损7.721亿美元[156] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5.53亿美元，预计可支持运营费用和资本支出至2026年，但不足以完成产品候选药物的开发[163] 业务依赖情况 - 公司业务依赖主要产品候选药物azenosertib（ZN - c3）和ZN - d5的成功，它们目前处于临床试验阶段[11] - 公司主要依赖领先产品候选药物阿泽诺塞替布和ZN - d5的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[166] 资产负债表及内部控制情况 - 公司未开展任何资产负债表外安排[145] - 截至2023年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[147] - 2023年第二季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响或可能重大影响的变化[148] 法律诉讼情况 - 公司没有面临任何重大法律诉讼[149] 业务评估及生存能力 - 公司经营历史有限，没有获批商业销售的产品，难以评估其业务和预测未来成功及生存能力[151] 资金需求及影响 - 公司需要大量额外资金来支持运营，若无法筹集到资金，可能会延迟、减少或取消研发和商业化工作[161] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，预计随着活动开展费用将增加，若监管机构要求额外试验，费用可能超预期[162] - 公司需通过多种途径获取资金，否则可能影响财务状况和业务战略，甚至需调整研发计划[165] 产品候选药物开发风险 - 产品候选药物的成功取决于临床试验完成、监管批准、市场接受等多个因素，公司无法完全控制这些因素[167] - 公司已与多方合作开发产品候选药物，合作存在多种风险，如合作方资源投入不足、项目终止等[170] - 若未收到合作协议预期资金或合作方终止协议，产品开发可能延迟，寻找新合作方也可能困难[183] - 公司未来运营结果取决于能否成功开发和商业化现有临床开发之外的产品候选药物，但产品候选药物失败率高[186] - 产品候选药物需获得FDA和其他监管机构的营销批准才能商业化，审批过程漫长且不可预测[190] - 产品候选药物申请可能因多种原因无法获得监管批准，公司现有及未来产品候选药物都可能无法获批[190] - 公司临床研究可能因FDA或其他监管机构对设计、实施等方面的不同意见而无法获批[192] - 公司临床研究可能因数据不足、无法证明风险收益比可接受等原因无法获批[192] - FDA关于剂量优化和临床试验多样性的指导意见若实施，可能增加公司成本或延迟产品开发[193] - 公司依赖第三方提供数据，若第三方未及时提供或提交，可能导致开发计划延迟和成本增加[200] - 公司临床试验可能因多种原因延迟，包括监管、合作、患者招募等方面[201][202] - 新冠疫情可能导致公司临床试验启动、招募、进行或完成困难或延迟[204] - 公司开展美国以外临床试验可能面临患者不遵守协议、行政负担、政治经济风险等问题[206] - 公司与主要研究者的财务关系可能被监管机构质疑，影响数据完整性和营销申请获批[207] - 公司若无法成功开发生物标志物诊断工具或出现延迟，可能影响产品商业潜力[211] - 公司公布的初始、中期、topline或初步数据可能与未来结果不同，最终数据可能与初步数据有重大差异，需谨慎看待[217][218][220] - 患者招募和维持困难会导致临床试验延迟或受不利影响，可能增加开发成本并危及产品获批[224][225][227] - 公司开发产品候选与其他疗法联用，面临供应中断、疗法获批撤销等风险，可能影响产品上市和商业成功[228][229][230] - 公司对可治疗患者群体的估计可能不准确，市场机会可能因多种因素受限，影响公司业务[234][235] - 产品候选制造方法或配方的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和产品商业化[245][246] 产品市场接受及商业风险 - 即使产品候选获得监管批准，也可能因多种因素无法获得足够市场接受，影响公司财务结果[221][222][223] - 公司面临激烈竞争，若竞争对手更快开发和上市更优产品，会对公司商业机会产生负面影响[236][237][242] - 公司资源有限，专注特定产品候选或适应症可能错过更有盈利潜力的机会，资源分配决策可能导致无法利用商业产品或市场机会[243][244] 产品责任风险 - 公司业务面临重大产品责任风险，若无法获得足够保险覆盖，会对业务和财务状况产生不利影响[247] - 公司面临重大产品责任风险，产品责任索赔可能导致项目延迟、监管调查、产品召回等后果，且当前保险可能无法提供足够保障，临床和产品责任保险费用日益昂贵[248][249] 保险覆盖及报销政策风险 - 产品候选药物可能面临不利的第三方保险覆盖和报销政策以及定价法规，报销情况会影响产品商业化和销售，且第三方支付方覆盖和报销新批准产品存在不确定性[250][251][252] - 公司或合作伙伴开发的诊断测试，包括伴随诊断测试，面临与药品类似的保险覆盖和报销挑战，可能影响产品商业化[258] - 美国境外许多司法管辖区产品候选药物需获报销批准才可销售，部分情况下产品定价也需获批[279] 监管法规影响 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，取代欧盟临床试验指令，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受CTR约束[194][195] - 2022年8月签署的《2022年降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对超过通胀的价格上涨征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[255] - 美国以外地区业务受政府价格控制和市场监管，产品价格通常低于美国，报销可能减少，难以产生合理收入和利润[256] - 公司可能无法获得美国或其他国家的监管批准，产品候选药物需经过严格的临床测试和审批流程，时间和结果不确定[259][260][261] - 公司未进行、管理或完成大规模或关键临床试验，也未管理过与FDA或其他监管机构的审批流程，审批时间不可预测，标准可能变化[262] - FDA和其他监管机构可能不接受境外试验数据，境外试验数据用于美国上市批准需满足一定条件[273][275] - 若公司或未来合作伙伴未遵守国际市场监管要求或未获营销批准，目标市场将缩小，产品候选药物市场潜力实现能力将受损[280] - 若公司产品候选药物获批后被发现不当推广标签外用途，可能面临重大责任，影响业务和财务状况[286] - 2018 - 2019年美国政府多次停摆，FDA和SEC等监管机构让关键员工休假并停止关键活动，影响公司进入公开市场和获取必要资本的能力[289] - 2022年12月总统签署综合拨款法案，其中《2022年食品药品综合改革法案》旨在扩大FDA对加速批准产品的监管能力，但最终影响不明[292] - 《2010年患者保护与平价医疗法案》及其修正案通过后，面临司法、行政和国会挑战，2021年6月最高法院驳回最新司法挑战，其对公司业务影响不明[297] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[298] - 《降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对超过通胀的价格上涨征收回扣，2025年起更换D部分保险缺口折扣计划，实施效果不明[299] - 州立法机构通过控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、产品准入限制、营销成本披露和透明度措施等[300] - 未来医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，成本控制措施或医疗改革实施可能阻碍公司创收、盈利或产品商业化[301][302] - 公司可能因违反欧盟 GDPR面临最高2000万欧元或4%年度全球营收的罚款[314] - 自2021年1月1日起，公司需遵守英国 GDPR，违规可能面临最高1750万英镑或4%全球营业额的罚款[315] - 公司业务受联邦反回扣法、虚假索赔法、HIPAA、医师付款阳光法案等医疗保健法律法规约束[306] - 公司可能受美国 HIPAA、CCPA、CPRA等隐私和数据保护法律影响，违规可能影响财务状况[311][312] - 公司业务受美国 FCPA及其他国家类似反贿赂和反腐败法律约束，违规可能面临制裁和声誉损害[326][329] - 国会对FDA审批流程的审查增加可能导致公司产品营销审批延迟或受阻[304] - 公司与医疗相关方的安排可能受欺诈和滥用及其他医疗法律法规约束，限制业务和财务安排[306] 其他风险 - 产品候选药物可能产生严重不良事件、毒性或其他不良副作用，影响监管批准、市场接受度和商业潜力[266][267] - 若临床试验中出现严重不良事件或副作用，公司可能难以招募患者、导致患者退出试验或放弃开发，获批后也可能出现新毒性问题[270][271][272] - 公司员工等相关方的不当行为可能导致重大处罚和声誉损害[317][318] - 公司若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款、承担责任和高额成本[319][321][324] - 动物测试活动的争议可能导致公司研发活动中断、延迟或成本增加[325]

财务数据关键指标变化 - 公司2022年全年净亏损2.371亿美元，2023年和2022年第一季度净亏损分别为6330万美元和5920万美元[131] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损6.596亿美元[131] - 公司自成立以来每个报告期都有净亏损，预计未来仍会持续亏损[130] 业务收入情况 - 公司目前没有获批上市销售的产品，也未从产品销售中获得任何收入[128] 业务依赖风险 - 公司业务依赖主要产品候选药物azenosertib（ZN - c3）和ZN - d5的成功[9] - 公司主要依赖领先产品候选药物阿泽诺塞替布和/或ZN - d5的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[142] 临床试验风险 - 公司临床阶段产品候选药物的临床试验可能无法达到监管机构对安全性和有效性的要求[10] - 公司临床研究可能因FDA或其他监管机构对设计、实施或结果有异议等多种原因失败或延迟[167][176] - 公司依赖第三方提供临床数据，若第三方未及时提供数据或提交监管申请，开发计划可能延迟，成本增加[174] - 新冠疫情导致公司临床试验启动、招募、进行或完成遇到困难或延迟，试验也可能因多种因素被暂停或终止[179] - 在美国以外国家开展临床试验存在患者不遵守协议、行政负担增加、政治和经济风险等额外风险[180] - 公司与主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响数据完整性和营销申请审批[181] - 临床试验延迟或终止会损害产品商业前景，增加成本，延缓开发和审批进程，降低产品商业可行性[182][183] - 若无法成功开发用于患者选择的生物标志物诊断工具或出现显著延迟，可能无法实现产品全部商业潜力[184] - 公司开发诊断工具可能面临难以建立或维持合作关系、生物标志物识别和验证存在风险等问题[185][186] - 公司公布的临床试验中期、初始、“顶线”和初步数据可能随更多患者数据获得而改变，并需审计和验证[189] - 公司公布的临床研究初步数据可能与最终结果不同，需谨慎看待[190] - 公司公布的临床试验中期数据可能随患者入组和数据增加而改变，或影响股价[191] - 公司临床试验患者入组若遇困难，会导致开发延迟、成本增加，甚至需放弃试验[200] 市场竞争风险 - 公司面临重大竞争，若竞争对手更快推出更优产品，商业机会将受负面影响[12] - 公司面临激烈竞争，若对手产品更优或获批更快，商业机会将受冲击[207] 资金需求与筹集风险 - 公司需大量额外资金维持运营，若无法筹集，可能影响研发和商业化进程[136] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.925亿美元，预计可维持运营至2025年第二季度，但不足以完成产品候选药物的开发[139] - 公司需通过多种途径获得更多资金，但可能无法以可接受的条件获得足够资金，这将对财务状况和业务战略产生负面影响[141] 合作风险 - 公司已与辉瑞、葛兰素史克等开展合作，未来可能继续寻求合作，但合作存在多种风险，如合作方有资源分配决定权、可能放弃项目等[146][147] 产品开发与商业化风险 - 公司未来成功取决于能否及时完成临床试验、获得营销批准并成功商业化领先产品候选药物，成功受多种因素影响，公司无法完全控制[143][144] - 公司未来经营成果取决于能否成功发现、开发、获批和商业化现有临床开发之外的产品候选药物，产品候选药物历史失败率高[160] - 产品候选药物的监管审批过程漫长、耗时且不可预测，若无法获批，公司将无法产生产品收入，业务将严重受损[163] - 开发药品耗时、昂贵且不确定，公司自成立以来运营消耗大量现金，预计费用将随活动增加而上升[137] - 若产品候选药物获批，公司预计将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用[138] - 公司产品获批后可能无法获得足够市场认可，受疗效、价格等多因素影响[195] - 公司产品与其他疗法联合开发，面临合作疗法被撤销批准等风险[202] - 公司对产品可治疗患者群体的估计可能有误，市场机会或受影响[206] - 产品候选制造或配方方法改变可能导致成本增加或延迟[214] 产品责任风险 - 公司面临产品责任风险，若无法获得足够保险，将影响业务和财务状况[217] - 公司面临产品责任风险，产品责任索赔可能导致FDA等监管机构调查，甚至召回产品或采取更严厉执法行动，且当前产品责任保险可能不足以覆盖潜在责任，临床试验和产品责任保险费用日益昂贵[218][219] 政策法规风险 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，取代欧盟临床试验指令，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受CTR约束[169][170] - 2022年8月签署的《2022年降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对医保B部分和D部分价格涨幅超过通胀的情况征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[226] - 第三方支付方要求药企提供预定折扣、质疑产品价格、审查医疗必要性和成本效益，可能限制覆盖范围，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[224][225] - 美国以外地区业务受政府价格控制和市场监管，产品价格通常低于美国，报销可能减少，难以产生合理收入和利润[227] - 伴随诊断测试需要单独的保险覆盖和报销，面临与药品类似的挑战，若覆盖和报销不足，可能无法成功商业化产品候选药物[229] - 公司产品候选药物可能面临不利的第三方保险覆盖和报销政策以及定价法规，报销情况对产品商业化至关重要，若报销不足或不可用，可能无法成功商业化产品[220][221] - 公司可能无法获得美国或美国以外地区的监管批准，产品候选药物需经过严格的临床前测试、临床试验和广泛的监管批准流程，且时间不可预测，标准可能变化[230][231][233][234] - 公司未来可能进行国际临床试验，FDA或其他美国以外监管机构对境外临床试验数据的接受可能有条件，可能不接受或需满足特定要求[244][245] - 美国境外临床试验数据不一定被FDA或境外监管机构接受，不被接受可能需额外试验，导致成本增加、业务计划延迟[246] - 一个地区的产品获批不保证在其他地区获批，获批程序因地区而异，获批失败或延迟可能影响其他地区审批[247][248] - 产品获批后需满足大量上市后监管要求和监督，包括提交报告、监测安全有效性等[250][251] - 违反FDA和境外监管要求，公司可能面临行政或司法制裁，如产品批准延迟或拒绝、临床试验受限等[252][253] - 2018 - 2019年美国政府多次停摆，FDA和SEC等监管机构让关键员工休假并停止关键活动，影响公司业务[260] - 2022年12月，总统签署综合拨款法案，其中《2022年食品药品综合改革法案》旨在扩大FDA对加速批准产品的监管能力，但影响不明[264] - 《2010年患者保护与平价医疗法案》（ACA）自通过后面临司法、行政和国会挑战，2021年6月最高法院驳回最近一次司法挑战[269] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[271] - 《降低通胀法案》（IRA）要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对价格涨幅超过通胀的药品征收回扣，2025年起更换D部分保险缺口折扣计划[272] - 未来医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，成本控制措施或改革可能影响公司创收、盈利和产品商业化[273][274] - 生物技术产品立法和监管提案或影响产品候选营销批准，国会审查或致延迟或阻止批准[275] - 公司与医疗相关方的安排可能受欺诈和滥用等医疗法律法规约束[276][277] 数据保护与合规风险 - 数据保护法规不断演变，公司可能面临高成本合规，违反可能影响财务状况[282] - 美国HIPAA、CCPA、CPRA等隐私和数据保护法，违反可能影响财务状况[283] - 欧盟GDPR生效，违规罚款最高达2000万欧元或全球年收入的4%，取其大者[285] - 英国GDPR自2021年1月1日起适用，罚款最高达1750万英镑或全球营业额的4%，取其大者[287] 人员相关风险 - 公司成功高度依赖吸引和留住高技能高管和员工[305] - 公司需招募、管理和激励合格人员，但生物技术领域人才竞争激烈，可能无法吸引和留住必要人员[306] - 若无法吸引和留住合格人员，特别是管理层，会影响公司业务执行和经营业绩[306] - 公司未来可能难以吸引有经验人员，需投入大量资金用于员工招募和保留[306] 其他风险 - 公司大部分现金和现金等价物存于美国和跨国金融机构，部分存款超过保险限额，金融机构倒闭可能影响公司获取资金[140] - 员工等相关方不当行为可能导致公司面临重大影响，包括处罚和声誉损害[288][289] - 违反环境、健康和安全法规，公司可能面临罚款、成本增加和业务受影响[291][292] - 动物测试活动争议可能导致公司研发活动中断、延迟或成本增加[295][296] - 公司业务受美国FCPA等反贿赂和反腐败法律约束，违反可能面临责任[297][298] - 公司员工、代理商或承包商等可能无法遵守适用法律法规，违规会导致罚款、刑事制裁等后果，损害公司声誉和业务[300] - 产品进出口受政府监管，未获授权或违反法规会损害国际销售和收入，新限制或法规变化也会影响业务[301] - 新冠疫情已对公司业务、临床前研究和临床试验产生不利影响，且可能持续影响[302] - 2020年新冠疫情全球蔓延，公司采用混合工作模式，面临临床试验患者招募、场地启动、监管授权等多方面的延误和困难[303] - 新冠疫情导致公司面临临床试验结果受影响、监管机构运作中断、产品供应中断等多种风险[304] - 新冠疫情影响程度取决于未来发展，具有高度不确定性[305] - 公司资源有限，可能错过更有潜力的产品或适应症[213] - 公司产品候选药物可能导致严重不良事件、毒性或其他不良副作用，可能抑制监管批准、阻碍市场接受、限制商业潜力或导致严重负面后果[237] - 若临床研究中观察到严重不良事件或副作用，公司可能难以招募患者、患者可能退出试验，甚至可能放弃试验或产品开发，即使获批，后续也可能出现新毒性问题[242][243]

公司财务状况与资金需求 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计可预见的未来将继续亏损[9] - 公司将需要大量额外资金来支持运营，否则可能需调整研发和商业化计划[9] - 截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司持有的现金及现金等价物分别为4310万美元和5970万美元[301] - 2022年公司研发费用为1.72734亿美元，截至2022年12月31日，研发费用应计3230万美元[339][346] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司总资产分别为5.3931亿美元和4.54507亿美元[345] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司总负债分别为1.05286亿美元和9002.5万美元[345] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司股东权益分别为4.34024亿美元和3.64482亿美元[345] - 2022年、2021年和2020年，公司总运营费用分别为2.27287亿美元、2.16542亿美元和1.18787亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，公司净亏损分别为2.37113亿美元、1.66093亿美元和1.18548亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，归属于公司的净亏损分别为2.36806亿美元、1.58725亿美元和1.17841亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，基本和摊薄后每股普通股净亏损分别为4.48美元、3.72美元和4.19美元[346] - 2022年、2021年和2020年，用于计算每股净亏损的普通股股数分别为5285.7万股、4268.8万股和2811.3万股[346] - 2020 - 2022年净亏损分别为118,548千美元、166,093千美元、237,113千美元[347][351] - 2020 - 2022年综合亏损分别为118,512千美元、166,254千美元、238,341千美元[347] - 2020 - 2022年归属于Zentalis的综合亏损分别为117,805千美元、158,886千美元、238,034千美元[347] - 2020 - 2022年经营活动净现金使用量分别为86,825千美元、154,093千美元、163,751千美元[351] - 2020 - 2022年投资活动净现金使用量分别为284,832千美元、18,115千美元、114,180千美元[351] - 2020 - 2022年融资活动净现金提供量分别为360,439千美元、178,521千美元、261,043千美元[351] - 2020 - 2022年末现金、现金等价物和受限现金分别为56,271千美元、62,584千美元、45,696千美元[351] - 2020 - 2022年所得税支付分别为18千美元、20千美元、12千美元[351] - 2020 - 2022年股份支付费用分别为23,146千美元、35,737千美元、46,840千美元[348][349][350][351] - 2020 - 2022年可销售证券未实现收益（损失）分别为36千美元、 - 161千美元、 - 1,228千美元[347] - 2022年12月31日和2021年12月31日受限现金分别为260万美元和290万美元，作为信用证的抵押品[356] - 2022年和2021年12月31日，按公允价值计量的资产分别为4.23111亿美元和3.23826亿美元[369] - 2022年和2021年12月31日，预付费用和其他资产分别为1456.2万美元和1064万美元[370] - 2022年和2021年12月31日，固定资产净值分别为770.5万美元和814.8万美元，折旧和摊销费用分别约为140万美元和50万美元[370] - 2022年和2021年12月31日，应计费用分别为4540万美元和3235.4万美元[372] - 2022年公司完成三次普通股发行，分别募资约2500万美元、2.002亿美元和4970万美元[372] - 2022年、2021年和2020年，股份支付总费用分别为4684万美元、3573.7万美元和2314.6万美元[373] - 2021年全年基于股份的薪酬费用为13.8万美元，2020年同期为18.7万美元[374] - 2022年和2021年授予的股票期权加权平均授予日公允价值分别为20.45美元和33.27美元，行使的股票期权总内在价值分别约为200万美元和880万美元[374] - 2022年和2021年授予股票期权的预期波动率分别为73.6% - 80.5%和73.2% - 76.6%，平均预期期限分别为6.0 - 6.5年和5.2 - 6.1年，无风险利率分别为1.5% - 4.2%和0.5% - 1.3%[374] - 2022年、2021年和2020年RSAs归属的总授予日公允价值分别约为100万美元、170万美元和110万美元，归属的公允价值分别约为830万美元、2100万美元和1430万美元[375] - 2022年、2021年和2020年RSUs归属的总授予日公允价值分别约为460万美元、1270万美元和1010万美元，归属的公允价值分别约为730万美元、2640万美元和2180万美元[376] - 2022年和2021年公司租赁租金费用分别约为700万美元和260万美元，支付的租赁付款分别约为250万美元和130万美元[378] - 2022年、2021年和2020年公司税前净亏损分别为2.37582亿美元、1.6639亿美元和1.18104亿美元[380] - 2022年、2021年和2020年公司所得税总拨备分别为 - 46.9万美元、 - 29.7万美元和44.4万美元[381] - 2022年和2021年净递延所得税资产分别为1414.7万美元和1751.8万美元，净递延所得税负债分别为85.3万美元和162.2万美元[382] - 2022年底联邦和州净经营亏损结转额分别约为3.903亿美元和1.924亿美元，联邦和州研究税收抵免结转额分别约为2050万美元和830万美元[382] - 2022年和2021年未确认税收利益年末总额分别为429.7万美元和283.5万美元[383] - 2022年、2021年和2020年基本和摊薄后普通股每股净亏损分别为4.48美元、3.72美元和4.19美元[384] - 2022年和2021年员工储蓄计划匹配供款费用分别为1400万美元和99.15万美元[385] - 2022年和2021年与Recurium协议相关费用分别为0和1000万美元[386] - 2022年和2021年Tempus提供服务费用分别为20万美元和100万美元[388] - 2022年和2021年与Zentera合作安排费用分别为1100万美元和530万美元[390] - 2022年第一季度公司向Zentera剥离早期资产获得20万美元[390] 公司业务依赖与产品管线计划 - 公司主要依赖领先产品候选药物azenosertib（ZN - c3）和ZN - d5的成功，若无法及时推进，业务将受损害[9] - 公司计划在2023年上半年宣布azenosertib单药治疗推荐的2期剂量，并更新剂量优化等信息[22] - 公司计划在2023年上半年展示Cyclin E1患者富集策略的临床前依据，下半年公布相关临床试验结果[23] - 公司计划在2023年下半年公布ZN - d5在复发/难治性轻链淀粉样变性试验的中期数据和复发/难治性急性髓性白血病试验的初步数据[24] - 公司预计在2023年下半年为ZN - d5在复发/难治性轻链淀粉样变性临床试验宣布单药治疗推荐的2期剂量[25] - 公司正在开发针对癌症患者未满足医疗需求的肿瘤产品候选药物管线，部分产品处于临床试验阶段，部分正在进行临床前研究[28] 合资企业与股权情况 - 截至2022年12月31日，公司持有合资企业Zentera 40.3%的股权[29] - 2021年7月Zentera完成B轮可转换优先股发行后，公司对其股权降至40.3%，不再合并其财务报表[364] - 2022年12月31日公司对Zentera的权益法投资为2120万美元，代表最大损失敞口[364] - 2022年12月31日资产负债表记录与Zentera相关的递延所得税负债450万美元[364] - 2021年公司因Zentera非控股权益公允价值与账面价值差异确认收益5160万美元[364] - 截至2022年12月31日，公司对Zentera投资账面价值与应占净资产差额为510万美元[364] 产品临床试验数据 - azenosertib在临床试验中已在多种肿瘤类型中显示出单药抗肿瘤活性，且耐受性良好，已有超200名患者接受治疗[31][32] - 截至2022年9月14日，阿泽诺塞替单药治疗复发性或持续性子宫浆液性癌（USC）的2期临床试验共入组43例患者，常见治疗相关不良事件中恶心占60.5%（3级及以上占9.3%）、疲劳占46.5%（3级及以上占9.3%）、腹泻占37.2%（3级及以上占7.0%）、呕吐占32.6%（3级及以上占7.0%）[39] - 截至2021年5月15日，阿泽诺塞替单药治疗实体瘤的1期剂量优化临床试验中，34例患者有5例确认部分缓解（cPR），其中卵巢癌cPR为 - 69%、结直肠癌cPR为 - 51%、非小细胞肺癌cPR为 - 49%、USC有 - 49%和 - 43%的cPR[40] - 截至2022年1月21日，阿泽诺塞替单药治疗实体瘤的1期剂量优化临床试验中，32例患者评估安全性，常见治疗相关不良事件中恶心占71.9%（3级及以上占3.1%）、疲劳占53.1%（3级及以上占18.8%）、腹泻占46.9%（3级及以上占6.3%）、呕吐占46.9%（3级及以上占0%）[40] - 截至2022年1月21日，阿泽诺塞替单药治疗USC的1期单药扩展队列中，11例可评估患者客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为90.9%[40] - 阿泽诺塞替单药治疗Cyclin E1驱动的HGSOC的2期临床试验正在进行，Cyclin E1富集策略有临床前数据和初步回顾性临床数据支持[40] - 阿泽诺塞替与GSK的PARP抑制剂尼拉帕利联合治疗铂耐药卵巢癌的1/2期临床试验正在招募两个队列[41] - 阿泽诺塞替分别与紫杉醇、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）和吉西他滨联合治疗铂耐药卵巢、腹膜或输卵管癌的1b期临床试验正在进行，2022年4月AACR年会上显示联合化疗有强抗肿瘤活性[42] - 截至2022年1月28日，43例可评估疗效患者的总缓解率（ORR）为30.2%，其中紫杉醇队列8例患者ORR为62.5%，卡铂队列11例患者ORR为45.5%，PLD队列24例患者ORR为12.5%[43] - 截至2022年1月28日，56例可评估安全性患者中，常见治疗相关不良事件（AE）包括恶心（各级48.2%/3级及以上5.4%）、中性粒细胞减少（各级41.1%/3级及以上32.1%）等[43] - 铂类化疗耐药（铂类化疗结束后6个月内复发）发生率为20 - 30%[43] - 截至2022年10月24日，阿泽诺塞替布与吉西他滨联合治疗复发或难治性骨肉瘤试验中，12例可评估疗效患者约33%在18周无事件生存（EFS），历史数据约为12%[43] - 截至2022年10月24日，17例可评估安全性患者中，82.4%出现治疗相关AE，其中52.9%为3级及以上[43] - BEACON方案中恩考芬尼 + 西妥昔单抗双联疗法确认ORR为19.5%（95%置信区间14.5% - 25.4%），对照组为1.8%（95%置信区间0.5% - 4.6%），中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95%置信区间4.1 - 5.4）[43] - 公司支持丹娜法伯赞助的阿泽诺塞替布与吉西他滨联合治疗铂耐药胰腺癌患者的1/2期临床试验[43] - 临床前体外研究显示，ZN - d5对BCL - 2的选择性比BCL - xL高10倍以上[47] - ZN - d5治疗复发或难治性轻链淀粉样变性（R/R AL）的1/2期临床试验预计招募约140名患者，R/R AL全球估计患病率为75000人，美国每年约有4000例新病例[50] - 截至2021年11月3日，ZN - d5单药治疗非霍奇金淋巴瘤（

公司概况 - 公司拥有Wee1抑制剂ZN - c3、BCL - 2抑制剂ZN - d5、BCL - xL蛋白降解剂等在研产品，集成发现引擎5年内获得4个FDA批准的IND[8] - 截至2022年Q3现金头寸为4.22亿美元，运营资金可支撑到2025年，有望实现多个数据读出和催化剂[17] ZN - c3项目 - 针对多种癌症有多项临床试验在进行，如子宫内膜浆液性癌（USC）、卵巢癌、骨肉瘤等，部分试验已取得阶段性成果，如USC试验截至2022年9月招募43名患者，骨肉瘤数据将在2022年CTOS会议展示[11] - 对ZN - c3进行剂量优化研究，计划在2023年上半年提供剂量更新，间歇性给药在卵巢癌模型中提高疗效并维持耐受性[59][67] - 以Cyclin E为生物标志物富集患者群体，Cyclin E过表达或扩增的癌细胞对ZN - c3高度敏感，且与预后和化疗反应相关[77][84] ZN - d5项目 - 对BCL - 2的选择性比维奈托克高14倍以上，对BCL - 2突变体的亲和力可能更高，在体外试验中对多种肿瘤细胞系有活性，且血小板毒性低于维奈托克[136] - 非霍奇金淋巴瘤（NHL）和原发性轻链型（AL）淀粉样变性试验持续招募患者，急性髓系白血病（AML）预计2022年第四季度启动与ZN - c3的联合试验[146] 联合治疗潜力 - ZN - c3与PARP抑制剂联合在卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）模型中有活性，与恩考芬尼和西妥昔单抗联合在BRAF突变结直肠癌（mCRC）模型中疗效优越[112][123] - ZN - d5与ZN - c3联合在AML等多个肿瘤模型中显示协同增效作用，且耐受性良好[172] 公司进展与规划 - 自2022年5月以来，加强组织人才建设，完善高管团队，优先并加强ZN - c3临床开发计划，推进ZN - d5和BCL - xL降解剂项目，搁置非战略资产[197] - 2022年有多项关键里程碑，如USC、卵巢癌、骨肉瘤等试验的初步数据读出，ZN - d5在淀粉样变性和AML的试验启动等[199]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q 1359 Broadway, Suite 1710 New York, (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2022 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________________ to ___________________ Commission File Number: 001-39263 Zentalis Pharmaceuticals, Inc. (Exact name ...

公司概况 - 拥有集成发现引擎，5年内获得4个FDA批准的研究性新药申请（IND）[8] - 核心项目Wee1抑制剂ZN - c3有潜力成为同类首创和最佳药物，BCL - 2抑制剂ZN - d5适用性广[8] ZN - c3项目 - 对多种肿瘤类型有部分缓解效果，在子宫内膜浆液性癌（USC）和生物标志物驱动试验中有加速批准途径[8] - 临床开发计划覆盖多种适应症，如USC、卵巢癌、骨肉瘤等，对应可治疗患者群体从约1000人到超200万人不等[29] - 与阿达沃塞替布相比，选择性更高、血液学毒性更低、耐受性更好[26][87][90] ZN - d5项目 - 对BCL - 2选择性比BCL - xL高超14倍，与BCL - 2突变体结合亲和力比维奈托克高，体外活性强[131] - 临床开发计划涉及急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、轻链型淀粉样变性（AL）等，部分已进入1期或1/2期试验[141] 联合治疗 - ZN - d5与ZN - c3联合治疗在多种肿瘤模型中显示协同和累加活性，可降低DNA损伤修复（DDR）蛋白水平[141][161][167] 关键里程碑 - 2022年上半年ZN - c3在USC扩展队列和卵巢化疗组合有初步数据读出，下半年在多项试验有初始数据或更新[195] - 2022年1季度ZN - d5启动AL单药治疗1/2期研究，下半年启动与ZN - c3在AML的联合治疗研究[195]

公司整体财务状况关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司总资产为567,856千美元，较2021年12月31日的454,507千美元增长24.94%[23] - 2022年第二季度，公司净亏损68,392千美元，较2021年同期的55,062千美元亏损扩大24.21%[26] - 2022年上半年，公司净亏损127,629千美元，较2021年同期的105,506千美元亏损扩大20.97%[26] - 2022年上半年，经营活动净现金使用量为93,223千美元，较2021年同期的83,580千美元增加11.54%[32] - 2022年上半年，投资活动净现金使用量为122,304千美元，而2021年同期为提供80,060千美元[32] - 2022年上半年，融资活动净现金提供量为210,713千美元，而2021年同期为使用31,000千美元[32] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和受限现金为57,770千美元，较期初的62,584千美元减少7.69%[32] - 截至2021年3月31日，公司总股本41,040股，总权益292,638美元；截至6月30日，总股本41,315股，总权益247,609美元[39] - 2021年第一季度，归属于非控股股东的净亏损为488美元，归属于公司的净亏损为54,574美元；上半年，归属于非控股股东的净亏损为1,031美元，归属于公司的净亏损为104,475美元[39][41] - 截至2022年6月30日，非控股股东权益期末余额为33.3万美元；截至2021年12月31日，为5.2万美元[63] - 截至2022年6月30日，可供出售债务证券的估计公允价值为4.00078亿美元，2021年12月31日为2.80173亿美元[64][66] - 截至2022年6月30日，62项可供出售债务证券的公允价值为3.992亿美元，未实现总损失为180万美元[64] - 2022年第二季度和上半年的折旧和摊销费用分别约为34.8万美元和69.2万美元，2021年同期分别约为11.9万美元和19.8万美元[68] - 截至2022年6月30日，预付费用和其他资产为2434.3万美元，扣除长期部分后，流动资产为1240.5万美元[67] - 截至2022年6月30日，应计费用为3659.5万美元，2021年12月31日为3235万美元[70] - 2022年和2021年第二季度，基本和摊薄每股净亏损均为1.34美元，分子净亏损分别为68,357千美元和54,574千美元，分母加权平均流通普通股股数分别为51,117千股和40,738千股[86] - 2022年和2021年6月30日，因具有反摊薄效应而被排除在摊薄每股净亏损计算之外的普通股等价物：2022年未行使股票期权7,828千股、未归属RSAs 222千股、未归属RSUs 472千股，总计8,522千股；2021年分别为4,078千股、536千股、534千股，总计5,148千股[88] - 截至2022年6月30日，公司持有Zentera 40.3%的股权[98] - 截至2021年12月31日，公司净亏损1.661亿美元；2022年和2021年截至6月30日的六个月，净亏损分别为6840万美元和5510万美元；截至2022年6月30日，累计亏损4.87亿美元[112] - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元，预计现有资金足以支持运营费用和资本支出至2025年第一季度[112] - 2022年第二季度研发费用为4382.5万美元，2021年同期为4477万美元，减少94万美元，主要因2021年的许可里程碑和制造支出未在2022年同期出现[140][150][151] - 2022年第二季度管理费用为1963.6万美元，2021年同期为1036.2万美元，增加927.4万美元，主要归因于非现金股票薪酬和其他非经常性薪酬增加[150][152] - 2022年第二季度投资及其他净收入为42.4万美元，2021年同期为11.5万美元，增加30.9万美元，由投资现金和有价证券回报增加驱动[150][153] - 2022年第二季度权益法投资损失为533.8万美元，2021年同期无此项损失[150][154] - 2022年上半年研发费用为8993.7万美元，2021年同期为8316.4万美元，增加677.3万美元，主要因临床产品候选药物的外部研发费用增加[140][155][156] - 2022年上半年管理费用为3140.3万美元，2021年同期为2231.5万美元，增加908.8万美元[155] - 2022年上半年净亏损为12762.9万美元，2021年同期为10550.6万美元，增加2212.3万美元[155] - 2022年上半年一般及行政费用为3140万美元，较2021年同期的2230万美元增加910万美元[157] - 2022年上半年投资及其他收入净额为90万美元，较2021年同期的20万美元增加60万美元[159] - 2022年上半年权益法投资损失为710万美元，2021年同期无此项损失[160] - 截至2022年6月30日，公司自成立以来通过出售普通股及A、B、C系列可转换优先股共筹集9.262亿美元，拥有现金、现金等价物及有价证券4.552亿美元，累计亏损4.87亿美元，无负债[164] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为9320万美元，2021年同期为8360万美元[170][171] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为1.223亿美元，2021年同期为提供8000万美元[172][173] - 2022年上半年融资活动净现金提供量为2.107亿美元，2021年同期为使用30万美元[173][174] - 公司自成立以来各报告期均出现净亏损，2021年全年净亏损1.661亿美元，2022年和2021年上半年分别亏损1.276亿美元和1.055亿美元[193] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损4.87亿美元[193] - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元[200] 公司股权及股份支付相关情况 - 2021年第一季度，股份支付费用为9,919美元，其他综合收益为44美元；上半年，股份支付费用为19,610美元，其他综合收益为58美元[39][41] - 2022年4月29日，公司向辉瑞直接发行953,834股普通股，发行价为每股26.21美元，总收益约2500万美元，扣除费用0.3万美元[71] - 2022年5月18日，公司完成后续发行，发行1033万股普通股，发行价为每股19.38美元，总收益约2.002亿美元，扣除费用1140万美元[72] - 截至2022年6月30日，2020激励计划下有830.0142万股已授予，28.4429万股可用于未来授予[74] - 2022年7月，董事会批准2022就业激励计划，初始预留150万股用于向新员工授予股权奖励[75] - 2022年第二季度和上半年的股份支付总费用分别为1676.4万美元和2691.1万美元，2021年同期分别为991.9万美元和1961万美元[76] - 2022年6月30日和2021年6月30日授予股票期权的公允价值假设：预期波动率分别为73.6% - 80.5%和75.1% - 76.6%；平均预期期限分别为6.0 - 6.5年和5.3 - 6.2年；无风险利率分别为1.5% - 3.2%和0.5% - 1.1%；预期股息收益率均为0%[79] - 截至2022年6月30日，员工股票购买计划（ESPP）可发行的公司普通股最大总数为1,969,608股，员工可选择最多20%的薪酬（每年最高21,250美元）用于购买股票，购买价格为公允价值的85%[80] - 截至2022年6月30日，各类奖励的未确认估计补偿成本及加权平均必要服务期：股票期权未确认费用117,461千美元，加权平均确认期3.26年；受限股票奖励（RSAs）未确认费用569千美元，加权平均确认期1.20年；受限股票单位（RSUs）未确认费用13,278千美元，加权平均确认期3.13年；ESPP未确认费用110千美元，加权平均确认期0.25年[81] - 2022年上半年，因行使股票期权发行42.0千股普通股，0.1百万股受限股票奖励（RSAs）归属，截至2022年6月30日，流通在外的股票期权、未归属RSAs和未归属RSUs分别约为7.8百万股、0.2百万股和0.5百万股[82][83] - 2022年4月29日，公司向辉瑞直接发行953,834股普通股，发行价为每股26.21美元，总收益约2500万美元[167] - 2022年5月18日，公司完成后续发行，发行1033万股普通股，发行价为每股19.38美元，总收益约2.002亿美元[168] 公司经营租赁相关情况 - 截至2022年6月30日，未来年度最低经营租赁付款额：2022年剩余时间1,602千美元，2023年6,340千美元，2024年6,486千美元，2025年6,799千美元，2026年7,278千美元，之后46,229千美元，总最低租赁付款额74,734千美元，总经营租赁负债46,805千美元，扣除流动部分后租赁负债净额45,072千美元，加权平均剩余租赁期限约10.3年[85] 公司合作业务相关情况 - 2021年7月，公司对Zentera Therapeutics不再合并报表，截至2022年6月30日，权益法投资为3040万美元，递延所得税负债为640万美元，2021年确认收益5160万美元[54][55] - 2022年第一季度和上半年，与Zentera Therapeutics合作安排产生的费用分别为300万美元和510万美元[58] - 2017年12月21日，公司以450万美元现金收购Kalyra Pharmaceuticals 25%的B系列优先股[59] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，Kalyra Pharmaceuticals的总资产和负债 immaterial[61] - 2022年上半年，与Zentera的合作安排产生费用5.1百万美元，作为反向研发费用列示，期间还向Zentera剥离一项早期资产，获得0.2百万美元[92][93] - 根据与Recurium的协议，公司有义务为特定许可产品支付最高4450万美元的开发和监管里程碑付款，以及最高15万美元用于动物的许可产品里程碑付款，并按中至高个位数百分比支付销售特许权使用费， sublicense需支付20%收入给Recurium [116] - SciClone签订协议时支付100万美元一次性预付款，累计支付400万美元里程碑付款，公司有权获得中个位数的净销售特许权使用费[118] - 2020年5月19日，Zentera向相关公司发行60.2%的普通股；2021年7月，Zentera通过优先股购买协议筹集7500万美元；截至2022年6月30日，公司持有Zentera 40.3%的股权[131] - 公司与Zentera的合作协议中，公司每个合作产品最多可获得445万美元的未来开发和监管里程碑付款，Zentera在合作区域内销售合作产品需按中到高个位数百分比支付特许权使用费，若 sublicense或转让权利，需支付20%的分许可收入[133] - Zentera已在中国提交四项临床试验申请并全部获批，已开始四项临床试验[135] - 2022年上半年，Tempus提供服务产生的费用分别为非重大金额和1.0百万美元[89] 公司产品研发及临床试验相关情况 - 2021年第三季度，ZN - d5的1期单药剂量递增试验开始招募AML患者，2021年第四季度报告该1期试验初步结果，2022年第一季度启动ZN - d5在淀粉样变性中的1/2期单药试验，还计划在2022年启动ZN - d5和ZN - c3在AML中的1/2期联合试验[105] - 2022年第二季度，公司报告了ZN - c5与辉瑞CDK4/6抑制剂palbociclib的1/2期试验，以及与礼来CDK4/6抑制剂abemaciclib的1b期临床试验的初步结果，计划在试验完成后停止ZN - c5的临床开发[106] - 公司计划在2022年报告ZN - e4在晚期NSCLC患者中的1/2期试验结果，并在试验完成后停止其临床开发[107] - 2021年4月，公司与葛兰素史克达成临床试验合作和供应协议，评估ZN - c3和GSK的PARP抑制剂niraparib在晚期上皮性卵巢癌患者中的联合用药情况[125] 公司经营风险及未来展望相关情况 - 公司认为截至2022年6月30日的季度中期未经审计合并财务报表发布后一年内，不存在对持续经营能力产生重大怀疑的情况[45] - 截至目前公司未产生产品销售收入，预计短期内也不会产生，收入主要来自合作协议的付款[136] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，尚无获批商业销售的产品，未从产品销售中获得任何收入[190] - 公司未来成功取决于能否成功发现、开发和商业化产品候选药物，目前无法预测