财务数据关键指标变化 - 公司2022年全年净亏损2.371亿美元，2023年和2022年第一季度净亏损分别为6330万美元和5920万美元[131] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损6.596亿美元[131] - 公司自成立以来每个报告期都有净亏损，预计未来仍会持续亏损[130] 业务收入情况 - 公司目前没有获批上市销售的产品，也未从产品销售中获得任何收入[128] 业务依赖风险 - 公司业务依赖主要产品候选药物azenosertib（ZN - c3）和ZN - d5的成功[9] - 公司主要依赖领先产品候选药物阿泽诺塞替布和/或ZN - d5的成功，若无法及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[142] 临床试验风险 - 公司临床阶段产品候选药物的临床试验可能无法达到监管机构对安全性和有效性的要求[10] - 公司临床研究可能因FDA或其他监管机构对设计、实施或结果有异议等多种原因失败或延迟[167][176] - 公司依赖第三方提供临床数据，若第三方未及时提供数据或提交监管申请，开发计划可能延迟，成本增加[174] - 新冠疫情导致公司临床试验启动、招募、进行或完成遇到困难或延迟，试验也可能因多种因素被暂停或终止[179] - 在美国以外国家开展临床试验存在患者不遵守协议、行政负担增加、政治和经济风险等额外风险[180] - 公司与主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响数据完整性和营销申请审批[181] - 临床试验延迟或终止会损害产品商业前景，增加成本，延缓开发和审批进程，降低产品商业可行性[182][183] - 若无法成功开发用于患者选择的生物标志物诊断工具或出现显著延迟，可能无法实现产品全部商业潜力[184] - 公司开发诊断工具可能面临难以建立或维持合作关系、生物标志物识别和验证存在风险等问题[185][186] - 公司公布的临床试验中期、初始、“顶线”和初步数据可能随更多患者数据获得而改变，并需审计和验证[189] - 公司公布的临床研究初步数据可能与最终结果不同，需谨慎看待[190] - 公司公布的临床试验中期数据可能随患者入组和数据增加而改变，或影响股价[191] - 公司临床试验患者入组若遇困难，会导致开发延迟、成本增加，甚至需放弃试验[200] 市场竞争风险 - 公司面临重大竞争，若竞争对手更快推出更优产品，商业机会将受负面影响[12] - 公司面临激烈竞争，若对手产品更优或获批更快，商业机会将受冲击[207] 资金需求与筹集风险 - 公司需大量额外资金维持运营，若无法筹集，可能影响研发和商业化进程[136] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.925亿美元，预计可维持运营至2025年第二季度，但不足以完成产品候选药物的开发[139] - 公司需通过多种途径获得更多资金，但可能无法以可接受的条件获得足够资金，这将对财务状况和业务战略产生负面影响[141] 合作风险 - 公司已与辉瑞、葛兰素史克等开展合作，未来可能继续寻求合作，但合作存在多种风险，如合作方有资源分配决定权、可能放弃项目等[146][147] 产品开发与商业化风险 - 公司未来成功取决于能否及时完成临床试验、获得营销批准并成功商业化领先产品候选药物，成功受多种因素影响，公司无法完全控制[143][144] - 公司未来经营成果取决于能否成功发现、开发、获批和商业化现有临床开发之外的产品候选药物，产品候选药物历史失败率高[160] - 产品候选药物的监管审批过程漫长、耗时且不可预测，若无法获批，公司将无法产生产品收入，业务将严重受损[163] - 开发药品耗时、昂贵且不确定，公司自成立以来运营消耗大量现金，预计费用将随活动增加而上升[137] - 若产品候选药物获批，公司预计将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用[138] - 公司产品获批后可能无法获得足够市场认可，受疗效、价格等多因素影响[195] - 公司产品与其他疗法联合开发，面临合作疗法被撤销批准等风险[202] - 公司对产品可治疗患者群体的估计可能有误，市场机会或受影响[206] - 产品候选制造或配方方法改变可能导致成本增加或延迟[214] 产品责任风险 - 公司面临产品责任风险，若无法获得足够保险，将影响业务和财务状况[217] - 公司面临产品责任风险，产品责任索赔可能导致FDA等监管机构调查，甚至召回产品或采取更严厉执法行动，且当前产品责任保险可能不足以覆盖潜在责任，临床试验和产品责任保险费用日益昂贵[218][219] 政策法规风险 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，取代欧盟临床试验指令，有三年过渡期，2025年1月31日后所有临床试验将受CTR约束[169][170] - 2022年8月签署的《2022年降低通胀法案》要求特定药品制造商从2026年起与医保进行价格谈判，2023年起对医保B部分和D部分价格涨幅超过通胀的情况征收回扣，2025年起更换D部分覆盖缺口折扣计划[226] - 第三方支付方要求药企提供预定折扣、质疑产品价格、审查医疗必要性和成本效益，可能限制覆盖范围，公司可能需进行昂贵的药物经济学研究[224][225] - 美国以外地区业务受政府价格控制和市场监管，产品价格通常低于美国，报销可能减少，难以产生合理收入和利润[227] - 伴随诊断测试需要单独的保险覆盖和报销，面临与药品类似的挑战，若覆盖和报销不足，可能无法成功商业化产品候选药物[229] - 公司产品候选药物可能面临不利的第三方保险覆盖和报销政策以及定价法规，报销情况对产品商业化至关重要，若报销不足或不可用，可能无法成功商业化产品[220][221] - 公司可能无法获得美国或美国以外地区的监管批准，产品候选药物需经过严格的临床前测试、临床试验和广泛的监管批准流程，且时间不可预测，标准可能变化[230][231][233][234] - 公司未来可能进行国际临床试验，FDA或其他美国以外监管机构对境外临床试验数据的接受可能有条件，可能不接受或需满足特定要求[244][245] - 美国境外临床试验数据不一定被FDA或境外监管机构接受，不被接受可能需额外试验，导致成本增加、业务计划延迟[246] - 一个地区的产品获批不保证在其他地区获批，获批程序因地区而异，获批失败或延迟可能影响其他地区审批[247][248] - 产品获批后需满足大量上市后监管要求和监督，包括提交报告、监测安全有效性等[250][251] - 违反FDA和境外监管要求，公司可能面临行政或司法制裁，如产品批准延迟或拒绝、临床试验受限等[252][253] - 2018 - 2019年美国政府多次停摆，FDA和SEC等监管机构让关键员工休假并停止关键活动，影响公司业务[260] - 2022年12月，总统签署综合拨款法案，其中《2022年食品药品综合改革法案》旨在扩大FDA对加速批准产品的监管能力，但影响不明[264] - 《2010年患者保护与平价医疗法案》（ACA）自通过后面临司法、行政和国会挑战，2021年6月最高法院驳回最近一次司法挑战[269] - 《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[271] - 《降低通胀法案》（IRA）要求特定药品制造商从2026年起与医疗保险进行价格谈判，2023年起对价格涨幅超过通胀的药品征收回扣，2025年起更换D部分保险缺口折扣计划[272] - 未来医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，成本控制措施或改革可能影响公司创收、盈利和产品商业化[273][274] - 生物技术产品立法和监管提案或影响产品候选营销批准，国会审查或致延迟或阻止批准[275] - 公司与医疗相关方的安排可能受欺诈和滥用等医疗法律法规约束[276][277] 数据保护与合规风险 - 数据保护法规不断演变，公司可能面临高成本合规，违反可能影响财务状况[282] - 美国HIPAA、CCPA、CPRA等隐私和数据保护法，违反可能影响财务状况[283] - 欧盟GDPR生效，违规罚款最高达2000万欧元或全球年收入的4%，取其大者[285] - 英国GDPR自2021年1月1日起适用，罚款最高达1750万英镑或全球营业额的4%，取其大者[287] 人员相关风险 - 公司成功高度依赖吸引和留住高技能高管和员工[305] - 公司需招募、管理和激励合格人员，但生物技术领域人才竞争激烈，可能无法吸引和留住必要人员[306] - 若无法吸引和留住合格人员，特别是管理层，会影响公司业务执行和经营业绩[306] - 公司未来可能难以吸引有经验人员，需投入大量资金用于员工招募和保留[306] 其他风险 - 公司大部分现金和现金等价物存于美国和跨国金融机构，部分存款超过保险限额，金融机构倒闭可能影响公司获取资金[140] - 员工等相关方不当行为可能导致公司面临重大影响，包括处罚和声誉损害[288][289] - 违反环境、健康和安全法规，公司可能面临罚款、成本增加和业务受影响[291][292] - 动物测试活动争议可能导致公司研发活动中断、延迟或成本增加[295][296] - 公司业务受美国FCPA等反贿赂和反腐败法律约束，违反可能面临责任[297][298] - 公司员工、代理商或承包商等可能无法遵守适用法律法规，违规会导致罚款、刑事制裁等后果，损害公司声誉和业务[300] - 产品进出口受政府监管，未获授权或违反法规会损害国际销售和收入，新限制或法规变化也会影响业务[301] - 新冠疫情已对公司业务、临床前研究和临床试验产生不利影响，且可能持续影响[302] - 2020年新冠疫情全球蔓延，公司采用混合工作模式，面临临床试验患者招募、场地启动、监管授权等多方面的延误和困难[303] - 新冠疫情导致公司面临临床试验结果受影响、监管机构运作中断、产品供应中断等多种风险[304] - 新冠疫情影响程度取决于未来发展，具有高度不确定性[305] - 公司资源有限，可能错过更有潜力的产品或适应症[213] - 公司产品候选药物可能导致严重不良事件、毒性或其他不良副作用，可能抑制监管批准、阻碍市场接受、限制商业潜力或导致严重负面后果[237] - 若临床研究中观察到严重不良事件或副作用，公司可能难以招募患者、患者可能退出试验，甚至可能放弃试验或产品开发，即使获批，后续也可能出现新毒性问题[242][243]

公司财务状况与资金需求 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，预计可预见的未来将继续亏损[9] - 公司将需要大量额外资金来支持运营，否则可能需调整研发和商业化计划[9] - 截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司持有的现金及现金等价物分别为4310万美元和5970万美元[301] - 2022年公司研发费用为1.72734亿美元，截至2022年12月31日，研发费用应计3230万美元[339][346] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司总资产分别为5.3931亿美元和4.54507亿美元[345] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司总负债分别为1.05286亿美元和9002.5万美元[345] - 2022年12月31日和2021年12月31日，公司股东权益分别为4.34024亿美元和3.64482亿美元[345] - 2022年、2021年和2020年，公司总运营费用分别为2.27287亿美元、2.16542亿美元和1.18787亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，公司净亏损分别为2.37113亿美元、1.66093亿美元和1.18548亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，归属于公司的净亏损分别为2.36806亿美元、1.58725亿美元和1.17841亿美元[346] - 2022年、2021年和2020年，基本和摊薄后每股普通股净亏损分别为4.48美元、3.72美元和4.19美元[346] - 2022年、2021年和2020年，用于计算每股净亏损的普通股股数分别为5285.7万股、4268.8万股和2811.3万股[346] - 2020 - 2022年净亏损分别为118,548千美元、166,093千美元、237,113千美元[347][351] - 2020 - 2022年综合亏损分别为118,512千美元、166,254千美元、238,341千美元[347] - 2020 - 2022年归属于Zentalis的综合亏损分别为117,805千美元、158,886千美元、238,034千美元[347] - 2020 - 2022年经营活动净现金使用量分别为86,825千美元、154,093千美元、163,751千美元[351] - 2020 - 2022年投资活动净现金使用量分别为284,832千美元、18,115千美元、114,180千美元[351] - 2020 - 2022年融资活动净现金提供量分别为360,439千美元、178,521千美元、261,043千美元[351] - 2020 - 2022年末现金、现金等价物和受限现金分别为56,271千美元、62,584千美元、45,696千美元[351] - 2020 - 2022年所得税支付分别为18千美元、20千美元、12千美元[351] - 2020 - 2022年股份支付费用分别为23,146千美元、35,737千美元、46,840千美元[348][349][350][351] - 2020 - 2022年可销售证券未实现收益（损失）分别为36千美元、 - 161千美元、 - 1,228千美元[347] - 2022年12月31日和2021年12月31日受限现金分别为260万美元和290万美元，作为信用证的抵押品[356] - 2022年和2021年12月31日，按公允价值计量的资产分别为4.23111亿美元和3.23826亿美元[369] - 2022年和2021年12月31日，预付费用和其他资产分别为1456.2万美元和1064万美元[370] - 2022年和2021年12月31日，固定资产净值分别为770.5万美元和814.8万美元，折旧和摊销费用分别约为140万美元和50万美元[370] - 2022年和2021年12月31日，应计费用分别为4540万美元和3235.4万美元[372] - 2022年公司完成三次普通股发行，分别募资约2500万美元、2.002亿美元和4970万美元[372] - 2022年、2021年和2020年，股份支付总费用分别为4684万美元、3573.7万美元和2314.6万美元[373] - 2021年全年基于股份的薪酬费用为13.8万美元，2020年同期为18.7万美元[374] - 2022年和2021年授予的股票期权加权平均授予日公允价值分别为20.45美元和33.27美元，行使的股票期权总内在价值分别约为200万美元和880万美元[374] - 2022年和2021年授予股票期权的预期波动率分别为73.6% - 80.5%和73.2% - 76.6%，平均预期期限分别为6.0 - 6.5年和5.2 - 6.1年，无风险利率分别为1.5% - 4.2%和0.5% - 1.3%[374] - 2022年、2021年和2020年RSAs归属的总授予日公允价值分别约为100万美元、170万美元和110万美元，归属的公允价值分别约为830万美元、2100万美元和1430万美元[375] - 2022年、2021年和2020年RSUs归属的总授予日公允价值分别约为460万美元、1270万美元和1010万美元，归属的公允价值分别约为730万美元、2640万美元和2180万美元[376] - 2022年和2021年公司租赁租金费用分别约为700万美元和260万美元，支付的租赁付款分别约为250万美元和130万美元[378] - 2022年、2021年和2020年公司税前净亏损分别为2.37582亿美元、1.6639亿美元和1.18104亿美元[380] - 2022年、2021年和2020年公司所得税总拨备分别为 - 46.9万美元、 - 29.7万美元和44.4万美元[381] - 2022年和2021年净递延所得税资产分别为1414.7万美元和1751.8万美元，净递延所得税负债分别为85.3万美元和162.2万美元[382] - 2022年底联邦和州净经营亏损结转额分别约为3.903亿美元和1.924亿美元，联邦和州研究税收抵免结转额分别约为2050万美元和830万美元[382] - 2022年和2021年未确认税收利益年末总额分别为429.7万美元和283.5万美元[383] - 2022年、2021年和2020年基本和摊薄后普通股每股净亏损分别为4.48美元、3.72美元和4.19美元[384] - 2022年和2021年员工储蓄计划匹配供款费用分别为1400万美元和99.15万美元[385] - 2022年和2021年与Recurium协议相关费用分别为0和1000万美元[386] - 2022年和2021年Tempus提供服务费用分别为20万美元和100万美元[388] - 2022年和2021年与Zentera合作安排费用分别为1100万美元和530万美元[390] - 2022年第一季度公司向Zentera剥离早期资产获得20万美元[390] 公司业务依赖与产品管线计划 - 公司主要依赖领先产品候选药物azenosertib（ZN - c3）和ZN - d5的成功，若无法及时推进，业务将受损害[9] - 公司计划在2023年上半年宣布azenosertib单药治疗推荐的2期剂量，并更新剂量优化等信息[22] - 公司计划在2023年上半年展示Cyclin E1患者富集策略的临床前依据，下半年公布相关临床试验结果[23] - 公司计划在2023年下半年公布ZN - d5在复发/难治性轻链淀粉样变性试验的中期数据和复发/难治性急性髓性白血病试验的初步数据[24] - 公司预计在2023年下半年为ZN - d5在复发/难治性轻链淀粉样变性临床试验宣布单药治疗推荐的2期剂量[25] - 公司正在开发针对癌症患者未满足医疗需求的肿瘤产品候选药物管线，部分产品处于临床试验阶段，部分正在进行临床前研究[28] 合资企业与股权情况 - 截至2022年12月31日，公司持有合资企业Zentera 40.3%的股权[29] - 2021年7月Zentera完成B轮可转换优先股发行后，公司对其股权降至40.3%，不再合并其财务报表[364] - 2022年12月31日公司对Zentera的权益法投资为2120万美元，代表最大损失敞口[364] - 2022年12月31日资产负债表记录与Zentera相关的递延所得税负债450万美元[364] - 2021年公司因Zentera非控股权益公允价值与账面价值差异确认收益5160万美元[364] - 截至2022年12月31日，公司对Zentera投资账面价值与应占净资产差额为510万美元[364] 产品临床试验数据 - azenosertib在临床试验中已在多种肿瘤类型中显示出单药抗肿瘤活性，且耐受性良好，已有超200名患者接受治疗[31][32] - 截至2022年9月14日，阿泽诺塞替单药治疗复发性或持续性子宫浆液性癌（USC）的2期临床试验共入组43例患者，常见治疗相关不良事件中恶心占60.5%（3级及以上占9.3%）、疲劳占46.5%（3级及以上占9.3%）、腹泻占37.2%（3级及以上占7.0%）、呕吐占32.6%（3级及以上占7.0%）[39] - 截至2021年5月15日，阿泽诺塞替单药治疗实体瘤的1期剂量优化临床试验中，34例患者有5例确认部分缓解（cPR），其中卵巢癌cPR为 - 69%、结直肠癌cPR为 - 51%、非小细胞肺癌cPR为 - 49%、USC有 - 49%和 - 43%的cPR[40] - 截至2022年1月21日，阿泽诺塞替单药治疗实体瘤的1期剂量优化临床试验中，32例患者评估安全性，常见治疗相关不良事件中恶心占71.9%（3级及以上占3.1%）、疲劳占53.1%（3级及以上占18.8%）、腹泻占46.9%（3级及以上占6.3%）、呕吐占46.9%（3级及以上占0%）[40] - 截至2022年1月21日，阿泽诺塞替单药治疗USC的1期单药扩展队列中，11例可评估患者客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为90.9%[40] - 阿泽诺塞替单药治疗Cyclin E1驱动的HGSOC的2期临床试验正在进行，Cyclin E1富集策略有临床前数据和初步回顾性临床数据支持[40] - 阿泽诺塞替与GSK的PARP抑制剂尼拉帕利联合治疗铂耐药卵巢癌的1/2期临床试验正在招募两个队列[41] - 阿泽诺塞替分别与紫杉醇、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）和吉西他滨联合治疗铂耐药卵巢、腹膜或输卵管癌的1b期临床试验正在进行，2022年4月AACR年会上显示联合化疗有强抗肿瘤活性[42] - 截至2022年1月28日，43例可评估疗效患者的总缓解率（ORR）为30.2%，其中紫杉醇队列8例患者ORR为62.5%，卡铂队列11例患者ORR为45.5%，PLD队列24例患者ORR为12.5%[43] - 截至2022年1月28日，56例可评估安全性患者中，常见治疗相关不良事件（AE）包括恶心（各级48.2%/3级及以上5.4%）、中性粒细胞减少（各级41.1%/3级及以上32.1%）等[43] - 铂类化疗耐药（铂类化疗结束后6个月内复发）发生率为20 - 30%[43] - 截至2022年10月24日，阿泽诺塞替布与吉西他滨联合治疗复发或难治性骨肉瘤试验中，12例可评估疗效患者约33%在18周无事件生存（EFS），历史数据约为12%[43] - 截至2022年10月24日，17例可评估安全性患者中，82.4%出现治疗相关AE，其中52.9%为3级及以上[43] - BEACON方案中恩考芬尼 + 西妥昔单抗双联疗法确认ORR为19.5%（95%置信区间14.5% - 25.4%），对照组为1.8%（95%置信区间0.5% - 4.6%），中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95%置信区间4.1 - 5.4）[43] - 公司支持丹娜法伯赞助的阿泽诺塞替布与吉西他滨联合治疗铂耐药胰腺癌患者的1/2期临床试验[43] - 临床前体外研究显示，ZN - d5对BCL - 2的选择性比BCL - xL高10倍以上[47] - ZN - d5治疗复发或难治性轻链淀粉样变性（R/R AL）的1/2期临床试验预计招募约140名患者，R/R AL全球估计患病率为75000人，美国每年约有4000例新病例[50] - 截至2021年11月3日，ZN - d5单药治疗非霍奇金淋巴瘤（

公司概况 - 公司拥有Wee1抑制剂ZN - c3、BCL - 2抑制剂ZN - d5、BCL - xL蛋白降解剂等在研产品，集成发现引擎5年内获得4个FDA批准的IND[8] - 截至2022年Q3现金头寸为4.22亿美元，运营资金可支撑到2025年，有望实现多个数据读出和催化剂[17] ZN - c3项目 - 针对多种癌症有多项临床试验在进行，如子宫内膜浆液性癌（USC）、卵巢癌、骨肉瘤等，部分试验已取得阶段性成果，如USC试验截至2022年9月招募43名患者，骨肉瘤数据将在2022年CTOS会议展示[11] - 对ZN - c3进行剂量优化研究，计划在2023年上半年提供剂量更新，间歇性给药在卵巢癌模型中提高疗效并维持耐受性[59][67] - 以Cyclin E为生物标志物富集患者群体，Cyclin E过表达或扩增的癌细胞对ZN - c3高度敏感，且与预后和化疗反应相关[77][84] ZN - d5项目 - 对BCL - 2的选择性比维奈托克高14倍以上，对BCL - 2突变体的亲和力可能更高，在体外试验中对多种肿瘤细胞系有活性，且血小板毒性低于维奈托克[136] - 非霍奇金淋巴瘤（NHL）和原发性轻链型（AL）淀粉样变性试验持续招募患者，急性髓系白血病（AML）预计2022年第四季度启动与ZN - c3的联合试验[146] 联合治疗潜力 - ZN - c3与PARP抑制剂联合在卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）模型中有活性，与恩考芬尼和西妥昔单抗联合在BRAF突变结直肠癌（mCRC）模型中疗效优越[112][123] - ZN - d5与ZN - c3联合在AML等多个肿瘤模型中显示协同增效作用，且耐受性良好[172] 公司进展与规划 - 自2022年5月以来，加强组织人才建设，完善高管团队，优先并加强ZN - c3临床开发计划，推进ZN - d5和BCL - xL降解剂项目，搁置非战略资产[197] - 2022年有多项关键里程碑，如USC、卵巢癌、骨肉瘤等试验的初步数据读出，ZN - d5在淀粉样变性和AML的试验启动等[199]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q 1359 Broadway, Suite 1710 New York, (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2022 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________________ to ___________________ Commission File Number: 001-39263 Zentalis Pharmaceuticals, Inc. (Exact name ...

公司概况 - 拥有集成发现引擎，5年内获得4个FDA批准的研究性新药申请（IND）[8] - 核心项目Wee1抑制剂ZN - c3有潜力成为同类首创和最佳药物，BCL - 2抑制剂ZN - d5适用性广[8] ZN - c3项目 - 对多种肿瘤类型有部分缓解效果，在子宫内膜浆液性癌（USC）和生物标志物驱动试验中有加速批准途径[8] - 临床开发计划覆盖多种适应症，如USC、卵巢癌、骨肉瘤等，对应可治疗患者群体从约1000人到超200万人不等[29] - 与阿达沃塞替布相比，选择性更高、血液学毒性更低、耐受性更好[26][87][90] ZN - d5项目 - 对BCL - 2选择性比BCL - xL高超14倍，与BCL - 2突变体结合亲和力比维奈托克高，体外活性强[131] - 临床开发计划涉及急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、轻链型淀粉样变性（AL）等，部分已进入1期或1/2期试验[141] 联合治疗 - ZN - d5与ZN - c3联合治疗在多种肿瘤模型中显示协同和累加活性，可降低DNA损伤修复（DDR）蛋白水平[141][161][167] 关键里程碑 - 2022年上半年ZN - c3在USC扩展队列和卵巢化疗组合有初步数据读出，下半年在多项试验有初始数据或更新[195] - 2022年1季度ZN - d5启动AL单药治疗1/2期研究，下半年启动与ZN - c3在AML的联合治疗研究[195]

公司整体财务状况关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司总资产为567,856千美元，较2021年12月31日的454,507千美元增长24.94%[23] - 2022年第二季度，公司净亏损68,392千美元，较2021年同期的55,062千美元亏损扩大24.21%[26] - 2022年上半年，公司净亏损127,629千美元，较2021年同期的105,506千美元亏损扩大20.97%[26] - 2022年上半年，经营活动净现金使用量为93,223千美元，较2021年同期的83,580千美元增加11.54%[32] - 2022年上半年，投资活动净现金使用量为122,304千美元，而2021年同期为提供80,060千美元[32] - 2022年上半年，融资活动净现金提供量为210,713千美元，而2021年同期为使用31,000千美元[32] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和受限现金为57,770千美元，较期初的62,584千美元减少7.69%[32] - 截至2021年3月31日，公司总股本41,040股，总权益292,638美元；截至6月30日，总股本41,315股，总权益247,609美元[39] - 2021年第一季度，归属于非控股股东的净亏损为488美元，归属于公司的净亏损为54,574美元；上半年，归属于非控股股东的净亏损为1,031美元，归属于公司的净亏损为104,475美元[39][41] - 截至2022年6月30日，非控股股东权益期末余额为33.3万美元；截至2021年12月31日，为5.2万美元[63] - 截至2022年6月30日，可供出售债务证券的估计公允价值为4.00078亿美元，2021年12月31日为2.80173亿美元[64][66] - 截至2022年6月30日，62项可供出售债务证券的公允价值为3.992亿美元，未实现总损失为180万美元[64] - 2022年第二季度和上半年的折旧和摊销费用分别约为34.8万美元和69.2万美元，2021年同期分别约为11.9万美元和19.8万美元[68] - 截至2022年6月30日，预付费用和其他资产为2434.3万美元，扣除长期部分后，流动资产为1240.5万美元[67] - 截至2022年6月30日，应计费用为3659.5万美元，2021年12月31日为3235万美元[70] - 2022年和2021年第二季度，基本和摊薄每股净亏损均为1.34美元，分子净亏损分别为68,357千美元和54,574千美元，分母加权平均流通普通股股数分别为51,117千股和40,738千股[86] - 2022年和2021年6月30日，因具有反摊薄效应而被排除在摊薄每股净亏损计算之外的普通股等价物：2022年未行使股票期权7,828千股、未归属RSAs 222千股、未归属RSUs 472千股，总计8,522千股；2021年分别为4,078千股、536千股、534千股，总计5,148千股[88] - 截至2022年6月30日，公司持有Zentera 40.3%的股权[98] - 截至2021年12月31日，公司净亏损1.661亿美元；2022年和2021年截至6月30日的六个月，净亏损分别为6840万美元和5510万美元；截至2022年6月30日，累计亏损4.87亿美元[112] - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元，预计现有资金足以支持运营费用和资本支出至2025年第一季度[112] - 2022年第二季度研发费用为4382.5万美元，2021年同期为4477万美元，减少94万美元，主要因2021年的许可里程碑和制造支出未在2022年同期出现[140][150][151] - 2022年第二季度管理费用为1963.6万美元，2021年同期为1036.2万美元，增加927.4万美元，主要归因于非现金股票薪酬和其他非经常性薪酬增加[150][152] - 2022年第二季度投资及其他净收入为42.4万美元，2021年同期为11.5万美元，增加30.9万美元，由投资现金和有价证券回报增加驱动[150][153] - 2022年第二季度权益法投资损失为533.8万美元，2021年同期无此项损失[150][154] - 2022年上半年研发费用为8993.7万美元，2021年同期为8316.4万美元，增加677.3万美元，主要因临床产品候选药物的外部研发费用增加[140][155][156] - 2022年上半年管理费用为3140.3万美元，2021年同期为2231.5万美元，增加908.8万美元[155] - 2022年上半年净亏损为12762.9万美元，2021年同期为10550.6万美元，增加2212.3万美元[155] - 2022年上半年一般及行政费用为3140万美元，较2021年同期的2230万美元增加910万美元[157] - 2022年上半年投资及其他收入净额为90万美元，较2021年同期的20万美元增加60万美元[159] - 2022年上半年权益法投资损失为710万美元，2021年同期无此项损失[160] - 截至2022年6月30日，公司自成立以来通过出售普通股及A、B、C系列可转换优先股共筹集9.262亿美元，拥有现金、现金等价物及有价证券4.552亿美元，累计亏损4.87亿美元，无负债[164] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为9320万美元，2021年同期为8360万美元[170][171] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为1.223亿美元，2021年同期为提供8000万美元[172][173] - 2022年上半年融资活动净现金提供量为2.107亿美元，2021年同期为使用30万美元[173][174] - 公司自成立以来各报告期均出现净亏损，2021年全年净亏损1.661亿美元，2022年和2021年上半年分别亏损1.276亿美元和1.055亿美元[193] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损4.87亿美元[193] - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.552亿美元[200] 公司股权及股份支付相关情况 - 2021年第一季度，股份支付费用为9,919美元，其他综合收益为44美元；上半年，股份支付费用为19,610美元，其他综合收益为58美元[39][41] - 2022年4月29日，公司向辉瑞直接发行953,834股普通股，发行价为每股26.21美元，总收益约2500万美元，扣除费用0.3万美元[71] - 2022年5月18日，公司完成后续发行，发行1033万股普通股，发行价为每股19.38美元，总收益约2.002亿美元，扣除费用1140万美元[72] - 截至2022年6月30日，2020激励计划下有830.0142万股已授予，28.4429万股可用于未来授予[74] - 2022年7月，董事会批准2022就业激励计划，初始预留150万股用于向新员工授予股权奖励[75] - 2022年第二季度和上半年的股份支付总费用分别为1676.4万美元和2691.1万美元，2021年同期分别为991.9万美元和1961万美元[76] - 2022年6月30日和2021年6月30日授予股票期权的公允价值假设：预期波动率分别为73.6% - 80.5%和75.1% - 76.6%；平均预期期限分别为6.0 - 6.5年和5.3 - 6.2年；无风险利率分别为1.5% - 3.2%和0.5% - 1.1%；预期股息收益率均为0%[79] - 截至2022年6月30日，员工股票购买计划（ESPP）可发行的公司普通股最大总数为1,969,608股，员工可选择最多20%的薪酬（每年最高21,250美元）用于购买股票，购买价格为公允价值的85%[80] - 截至2022年6月30日，各类奖励的未确认估计补偿成本及加权平均必要服务期：股票期权未确认费用117,461千美元，加权平均确认期3.26年；受限股票奖励（RSAs）未确认费用569千美元，加权平均确认期1.20年；受限股票单位（RSUs）未确认费用13,278千美元，加权平均确认期3.13年；ESPP未确认费用110千美元，加权平均确认期0.25年[81] - 2022年上半年，因行使股票期权发行42.0千股普通股，0.1百万股受限股票奖励（RSAs）归属，截至2022年6月30日，流通在外的股票期权、未归属RSAs和未归属RSUs分别约为7.8百万股、0.2百万股和0.5百万股[82][83] - 2022年4月29日，公司向辉瑞直接发行953,834股普通股，发行价为每股26.21美元，总收益约2500万美元[167] - 2022年5月18日，公司完成后续发行，发行1033万股普通股，发行价为每股19.38美元，总收益约2.002亿美元[168] 公司经营租赁相关情况 - 截至2022年6月30日，未来年度最低经营租赁付款额：2022年剩余时间1,602千美元，2023年6,340千美元，2024年6,486千美元，2025年6,799千美元，2026年7,278千美元，之后46,229千美元，总最低租赁付款额74,734千美元，总经营租赁负债46,805千美元，扣除流动部分后租赁负债净额45,072千美元，加权平均剩余租赁期限约10.3年[85] 公司合作业务相关情况 - 2021年7月，公司对Zentera Therapeutics不再合并报表，截至2022年6月30日，权益法投资为3040万美元，递延所得税负债为640万美元，2021年确认收益5160万美元[54][55] - 2022年第一季度和上半年，与Zentera Therapeutics合作安排产生的费用分别为300万美元和510万美元[58] - 2017年12月21日，公司以450万美元现金收购Kalyra Pharmaceuticals 25%的B系列优先股[59] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，Kalyra Pharmaceuticals的总资产和负债 immaterial[61] - 2022年上半年，与Zentera的合作安排产生费用5.1百万美元，作为反向研发费用列示，期间还向Zentera剥离一项早期资产，获得0.2百万美元[92][93] - 根据与Recurium的协议，公司有义务为特定许可产品支付最高4450万美元的开发和监管里程碑付款，以及最高15万美元用于动物的许可产品里程碑付款，并按中至高个位数百分比支付销售特许权使用费， sublicense需支付20%收入给Recurium [116] - SciClone签订协议时支付100万美元一次性预付款，累计支付400万美元里程碑付款，公司有权获得中个位数的净销售特许权使用费[118] - 2020年5月19日，Zentera向相关公司发行60.2%的普通股；2021年7月，Zentera通过优先股购买协议筹集7500万美元；截至2022年6月30日，公司持有Zentera 40.3%的股权[131] - 公司与Zentera的合作协议中，公司每个合作产品最多可获得445万美元的未来开发和监管里程碑付款，Zentera在合作区域内销售合作产品需按中到高个位数百分比支付特许权使用费，若 sublicense或转让权利，需支付20%的分许可收入[133] - Zentera已在中国提交四项临床试验申请并全部获批，已开始四项临床试验[135] - 2022年上半年，Tempus提供服务产生的费用分别为非重大金额和1.0百万美元[89] 公司产品研发及临床试验相关情况 - 2021年第三季度，ZN - d5的1期单药剂量递增试验开始招募AML患者，2021年第四季度报告该1期试验初步结果，2022年第一季度启动ZN - d5在淀粉样变性中的1/2期单药试验，还计划在2022年启动ZN - d5和ZN - c3在AML中的1/2期联合试验[105] - 2022年第二季度，公司报告了ZN - c5与辉瑞CDK4/6抑制剂palbociclib的1/2期试验，以及与礼来CDK4/6抑制剂abemaciclib的1b期临床试验的初步结果，计划在试验完成后停止ZN - c5的临床开发[106] - 公司计划在2022年报告ZN - e4在晚期NSCLC患者中的1/2期试验结果，并在试验完成后停止其临床开发[107] - 2021年4月，公司与葛兰素史克达成临床试验合作和供应协议，评估ZN - c3和GSK的PARP抑制剂niraparib在晚期上皮性卵巢癌患者中的联合用药情况[125] 公司经营风险及未来展望相关情况 - 公司认为截至2022年6月30日的季度中期未经审计合并财务报表发布后一年内，不存在对持续经营能力产生重大怀疑的情况[45] - 截至目前公司未产生产品销售收入，预计短期内也不会产生，收入主要来自合作协议的付款[136] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，尚无获批商业销售的产品，未从产品销售中获得任何收入[190] - 公司未来成功取决于能否成功发现、开发和商业化产品候选药物，目前无法预测

公司概况 - 公司核心项目包括Wee1抑制剂ZN - c3、BCL - 2抑制剂ZN - d5、口服SERD ZN - c5、EGFR抑制剂ZN - e4等，拥有集成发现引擎，5年内获得4个FDA批准的IND[6] ZN - c3项目 - 对多种肿瘤类型有部分缓解效果，在卵巢癌、子宫浆液性癌（USC）等有潜在注册试验，可及患者群体广泛，如卵巢癌约14,000人、USC约10,000人[27,57] - 具有高选择性、强活性和良好耐受性，与其他疗法联用有协同作用，在临床研究中展现出优于阿达沃塞替布的疗效和安全性[20,24,27] ZN - d5项目 - 对BCL - 2选择性比BCL - xL高14倍以上，对BCL - 2突变体亲和力高于维奈托克，体外活性强，血小板毒性低[130] - 临床开发计划涵盖急性髓系白血病（AML）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、AL淀粉样变性等，与ZN - c3联用在多种肿瘤模型中有协同增效作用[139] ZN - c5项目 - 是无激动剂活性的雌激素受体拮抗剂，临床活性和耐受性良好，有骨保护作用，适合辅助治疗[193,196] - 计划开展与ZN - c3联用治疗ER +/HER2 - CDK4/6i耐药乳腺癌的1b期试验[193] ZN - e4项目 - 相比奥希替尼，在单突变、双突变和野生型细胞中选择性更高，无野生型EGFR强效代谢物，耐受性良好[219] - 非小细胞肺癌（NSCLC）1期试验正在进行，预计2022年下半年公布结果[218] 关键里程碑 - 2022年上半年，ZN - c3的USC扩展队列和卵巢化疗组合、ZN - d5的淀粉样变性单药治疗等有初步结果[232,234] - 2022年下半年，ZN - c3的USC 2期试验、ZN - d5的AML和NHL剂量递增研究、ZN - e4的NSCLC 1期试验等有更新结果或启动新试验[232,233,234]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司总资产为405,677,000美元，较2021年12月31日的454,507,000美元下降10.74%[26] - 2022年第一季度，公司净亏损为59,237,000美元，较2021年同期的50,444,000美元增加17.43%[29] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为30,572,000美元，较2021年12月31日的59,714,000美元下降48.79%[26] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用量为50,196,000美元，较2021年同期的37,460,000美元增加33.99%[34] - 2022年第一季度，公司投资活动净现金使用量为19,796,000美元，较2021年同期的13,450,000美元增加47.19%[34] - 2022年第一季度，公司融资活动净现金流入为1,258,000美元，2021年同期为0[34] - 截至2022年3月31日，公司股东权益总额为315,666,000美元，较2021年12月31日的364,482,000美元下降13.39%[26] - 2022年和2021年第一季度，公司折旧和摊销费用分别约为34.4万美元和7.9万美元[67] - 2022年第一季度基本和摊薄后每股净亏损为1.31美元，2021年同期为1.24美元[83] - 公司2021年全年净亏损1.661亿美元，2022年和2021年第一季度净亏损分别为5920万美元和5040万美元，截至2022年3月31日累计亏损4.186亿美元[110] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.894亿美元，预计现有资金加上辉瑞投资净收益等可支撑到2024年第一季度[110] - 2022年第一季度与2021年同期相比，总运营费用从5034.7万美元增至5787.9万美元，净亏损从5044.4万美元增至5923.7万美元[144] - 2022年第一季度研发费用为4610万美元，较2021年同期的3840万美元增加770万美元[145] - 2022年第一季度一般及行政费用为1180万美元，较2021年同期的1200万美元减少20万美元[146] - 2022年第一季度投资及其他收入净额为40万美元，较2021年同期的10万美元增加30万美元[147] - 2022年第一季度权益法投资损失为180万美元，2021年同期无此项损失[148] - 截至2022年3月31日，公司自成立以来通过出售普通股和A、B、C系列可转换优先股共筹集7.01亿美元，拥有现金、现金等价物和有价证券2.894亿美元，累计亏损4.186亿美元[152] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为5020万美元，2021年同期为3750万美元[157][158] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为1980万美元，2021年同期为净现金流入1350万美元[159][160] - 2022年第一季度融资活动净现金流入为130万美元，2021年同期无现金流量[160][161] - 公司自成立以来各报告期均出现净亏损，2021年全年净亏损1.661亿美元，2022年和2021年第一季度分别亏损5920万美元和5040万美元，截至2022年3月31日累计亏损4.186亿美元[183] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.894亿美元，现有资金预计可支撑到2024年第一季度，但不足以完成产品候选的开发[190] 公司研发费用关键指标变化 - 2022年第一季度，公司研发费用为46,112,000美元，较2021年同期的38,394,000美元增长20.09%[29] - 2022年第一季度研发费用为4611.2万美元，2021年同期为3839.4万美元，预计未来将大幅增加[135] - 2022年第一季度研发费用中，ZN - c3为1260.4万美元，ZN - d5为504.3万美元，ZN - c5为304.5万美元，ZN - e4为38.9万美元，未分配费用为2503.1万美元[135] 公司股权及股份相关情况 - 2020激励奖励计划下可发行的普通股数量为5600000股加上最多1250000股没收股份，以及自2021财年起每年按一定规则增加的股份[70] - 2022年3月31日，5804817股受未完成奖励约束，2881138股可用于未来基于股份的奖励授予[71] - 2022年第一季度基于股份的总薪酬费用为10147000美元，2021年同期为9691000美元[72] - 2022年第一季度行使股票期权发行33200股普通股，2022年第一季度与某些受限股票奖励相关的0.1百万股普通股归属[79] - 2022年3月31日，未确认的股票期权补偿成本为105024000美元，加权平均确认期为3.18年[78] 公司租赁相关情况 - 2022年3月31日起的未来最低经营租赁付款总额为75220000美元，经营租赁负债净额为44978000美元[82] 公司合作业务费用情况 - 2022年第一季度，公司与Zentera合作安排产生费用210万美元[55] - 2022年第一季度与Tempus的服务费用为非重大金额，2021年同期为100万美元[86] 公司收购及权益情况 - 2017年12月21日，公司以450万美元现金收购Kalyra 25%的B系列优先股[56] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，Kalyra非控股股东权益分别为36.8万美元和5.2万美元[60] - 截至2022年3月31日，公司对Zentera的权益法投资为3570万美元，递延所得税负债为750万美元，2021年确认收益5160万美元，投资与净资产差额为730万美元[52] - 截至2022年3月31日，公司持有合资企业Zentera 40.3%的股权[96] 公司证券及资产公允价值情况 - 截至2022年3月31日，公司可供出售债务证券公允价值2.588亿美元，未实现损失110万美元[61] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司按公允价值计量的资产分别为2.83465亿美元和3.23826亿美元[63] 公司预付费用、固定资产等资产情况 - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司预付费用和其他资产分别为2183.4万美元和1768万美元，其中流动资产分别为1167万美元和1064万美元[66] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司固定资产净值分别为848万美元和814万美元[67] 公司累计费用情况 - 2022年3月31日，累计费用为30322000美元，2021年12月31日为3235000美元[69] 公司融资情况 - 2022年4月29日，公司向辉瑞直接发行953834股普通股，总收益约2500万美元[90] - 2022年4月26日，公司与辉瑞达成证券购买协议，辉瑞以每股26.21美元的价格购买953,834股普通股，4月29日交易完成，筹集约2500万美元总收益，扣除费用0.3百万美元[109] - 2022年4月，辉瑞以每股26.21美元的价格购买公司953,834股普通股，筹集约2500万美元，扣除费用前[155] 公司合作协议情况 - 根据Recurium协议，公司对特定许可产品需支付最高4450万美元的开发和监管里程碑付款，对用于动物的特定许可产品需支付最高15万美元的里程碑付款，并按中到高个位数百分比支付销售特许权使用费， sublicense需支付20%的分许可收入[114] - 公司与SciClone协议中，SciClone支付100万美元一次性预付款和400万美元累计里程碑付款，公司有权获得中个位数的净销售特许权使用费[116] - 公司与Mayo协议中，截至2022年3月31日，已授予相当于15,435股普通股的股权证券[115] - 2020年7月公司与礼来达成临床试验合作和供应协议，负责相关研究的开展和成本，礼来免费提供药物[119] - 2021年4月公司与葛兰素史克达成临床试验合作和供应协议，负责相关研究的开展和成本，葛兰素史克免费提供药物[122] - 2020年5月公司子公司与合资企业Zentera达成合作和许可协议，公司持有其40.3%股权，Zentera于2021年7月融资7500万美元[126] - 公司与Zentera的合作中，公司每个合作产品最多可获得445万美元的未来开发和监管里程碑付款，Zentera按中高个位数百分比支付特许权使用费[128] 公司临床试验情况 - 2021年第三季度，公司启动ZN - c3与化疗联合治疗骨肉瘤的1/2期临床试验，预计2022年下半年公布初步结果[98] - 2021年第四季度，公司启动ZN - d5的1期单药剂量递增试验的初步结果报告[102] - 2022年第二季度，公司公布ZN - c5与辉瑞CDK4/6 palbociclib联合试验和与礼来CDK4/6 abemaciclib联合试验的初步结果[103] 公司业务性质及前景相关 - 公司是一家临床阶段的制药公司，专注于发现和开发针对癌症基本生物途径的临床差异化新型小分子疗法[41] - 公司确定在2022年3月31日季度的中期未经审计合并财务报表发布后的一年内，没有任何情况或事件对其持续经营能力产生重大怀疑[42] - 截至目前公司未产生产品销售收入，未来可从合作协议获得收入，包括前期费用、许可费、里程碑付款和研发费用报销[131] - 公司预计未来一般和行政费用将增加，以支持研发活动和满足上市公司合规要求[140] - 公司自成立以来在某些司法管辖区产生累计净运营亏损，因利用税收属性的不确定性未记录净税收利益[142] - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，尚无获批上市产品，未从产品销售中获得任何收入[180] - 公司未来成功取决于能否成功完成产品候选的临床前和临床开发，包括ZN - c3、ZN - d5、ZN - c5和ZN - e4等[186] - 公司预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，净亏损可能季度间大幅波动[184] - 公司业务完全依赖产品候选的成功发现、开发和商业化，未来几年可能无法从产品销售中获得收入[185] - 公司需要大量额外资金来维持运营，若无法筹集资金，可能会延迟、减少或取消研发和商业化工作[189] - 公司主要依赖ZN - c3和ZN - d5的成功，若不能及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[192] - 公司预计依赖与第三方合作进行部分产品候选的研发和商业化，若合作不成功，可能无法利用产品候选的市场潜力[194] - 公司面临多种风险，包括运营历史有限、净亏损、资金需求、产品开发不确定性等，这些风险可能对公司业务、财务状况和股价产生不利影响[179] - 合作方在合作投入的精力和资源上有很大自主权，可能不推进产品候选药物的开发和商业化，或因多种原因终止合作，公司可能需额外资金继续开发[195] - 公司开发的ZN - c5作为口服SERD，目前无FDA批准的同类产品，获批和推向市场面临获得营销批准、教育医疗人员、建立销售和营销能力等挑战[198,200] 公司产品开发风险相关 - 产品候选药物在临床前和临床开发各阶段可能意外失败，历史失败率高，前期试验结果不能预测后期结果[201] - FDA和其他监管机构的审批过程漫长、耗时且不可预测，获批时间通常需多年，受多种因素影响，公司尚无产品候选药物获批[203] - 2013、2018和2019年美国联邦政府停摆或预算封存可能导致FDA预算、员工和运营减少，影响产品候选药物开发和获批进度[204] - 欧盟2014年4月通过的CTR于2022年1月31日生效，取代临床试验指令，引入集中审批流程，有三年过渡期[205] - 产品候选药物申请可能因监管机构对临床试验设计、结果等方面的不同意见，以及产品安全性、有效性等问题无法获批[206] - 即使产品候选药物获批，监管机构可能批准的适应症更少或更有限，可能施加限制措施、不批准定价、要求进行上市后临床试验等[207] - 临床测试昂贵、设计和实施困难、耗时久且结果不确定，公司部分依赖第三方提供的数据，若第三方未按时提供数据，开发项目可能延迟，成本增加[208,209] - 临床试验可能因监管机构对试验设计的不同意见、与CRO和试验地点的协议问题、伦理委员会的审批问题等原因延迟[210] - 新冠疫情导致公司计划和正在进行的临床试验面临困难或延迟，且预计这种情况将持续[211] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，如未按监管要求进行、出现安全问题等[211] - 在国外进行临床试验存在额外风险，可能导致试验延迟完成，如患者不遵守协议、行政负担等[212] - 公司与临床试验主要研究者的财务关系可能引发利益冲突质疑，影响试验数据完整性和营销申请审批[213] - 临床试验延迟或终止会损害产品商业前景，增加成本，延缓产品开发和审批进程[214] - 临床前测试和早期临床试验结果不能预测后期试验成功，产品候选物可能无法满足监管要求[216] - 同一产品候选物不同临床试验的安全性和有效性结果可能存在显著差异，增加试验结果不确定性[217] - 公司设计临床试验经验有限，不能确保计划或未来临床试验成功，安全问题可能限制产品监管批准前景[219] - 公司公布的临床试验中期、初步等数据可能随更多患者数据获得而改变，需经审计和验证[221

公司候选产品情况 - 公司有两个主要候选产品ZN - c3和ZN - c5，还有其他临床候选产品ZN - d5和ZN - e4[29] 公司候选产品试验计划 - 公司计划在2022年启动候选产品的联合试验，包括ZN - d5和ZN - c3在急性髓系白血病的1/2期联合试验等[31] - 2021年第四季度公司启动ZN - c3的2期单药治疗试验和与GSK的PARP抑制剂联用的1/2期临床试验，还计划2022年启动ZN - d5和ZN - c3在AML的1/2期联合试验以及ZN - c5和ZN - c3在CDK4/6i耐药乳腺癌的1b期联合试验[59] - 公司计划2022年启动评估ZN - c5与ZN - c3联合用于CDK4/6i耐药乳腺癌患者的1b期临床试验[133] - 公司于2020年10月开始在复发或难治性NHL和AML患者中开展ZN - d5的1期临床试验，2021年第三季度开始招募AML患者[160] - 公司计划于2022年第一季度在复发或难治性淀粉样变性患者中开展ZN - d5的1期单药临床试验[160] - 公司计划于2022年开展ZN - d5与ZN - c3联合用于AML患者的1/2期临床试验[160] - 2022年第一季度将启动ZN - d5用于复发或难治性AL淀粉样变性的1/2期研究，预计招募约140名受试者[184][185] - 2022年计划启动ZN - d5与ZN - c3用于AML的1/2期联合试验，预计招募约100名受试者[186] 公司股权情况 - 截至2021年12月31日，公司持有合资企业Zentera 40.3%的股权[32][35] 公司候选产品获批情况 - ZN - c3在2021年11月获FDA快速通道指定用于治疗晚期转移性子宫浆液性癌[36] - ZN - c3与化疗联合治疗骨肉瘤获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，预计2022年下半年报告试验初步结果[37] 公司候选产品试验结果预期 - ZN - c5与辉瑞和礼来的CDK4/6抑制剂联合试验预计2022年上半年报告初步结果[42] - ZN - d5在2021年第四季度报告1期试验初步结果，计划2022年启动与ZN - c3在急性髓系白血病的1/2期联合试验[43] - ZN - e4计划在2022年报告1/2期试验结果[44] 公司综合发现引擎优势 - 公司的综合发现引擎使临床阶段候选产品从发现到IND提交在不到三年且资本高效的情况下完成[47] 公司目标与策略 - 公司目标是成为领先的肿瘤生物制药公司，策略包括发现开发差异化小分子NCE等[50][51] 市场药物销售额预测 - 2019年FDA批准的PARP抑制剂销售额约为16亿美元，预计2026年将增长至69亿美元[64] - 奥希替尼2020年销售额为43亿美元，较2019年增长36%，预计2026年将增长至95亿美元[192] 其他药物临床试验结果 - 24例复发性卵巢癌患者的2期临床试验中，adavosertib与卡铂联用总缓解率为43%，1例患者完全缓解持续超42个月[66] - 复发性USC患者的2期临床试验中，adavosertib单药治疗总缓解率为30%[67] - 局部晚期胰腺癌患者的1期临床试验中，adavosertib与吉西他滨和放疗联用中位总生存期为21.7个月，长于之前类似试验的11.9 - 13.6个月[68] ZN - c3临床前研究结果 - 临床前研究中ZN - c3溶解度为2132000 nM，约为adavosertib的35倍[70] - 临床前研究中ZN - c3在多种实体瘤细胞系的CTG IC50数据显示其在抑制肿瘤生长等方面有效果[75] - 临床前研究中ZN - c3在人肺癌模型中，40mg/kg或80mg/kg剂量显示出肿瘤缩小效果，且各剂量耐受性良好[84] - 临床前研究中ZN - c3不同给药方案下，120mg/kg每日一次给药7天后续100mg/kg每日一次给药使10只小鼠中10只5周后无肿瘤[86] - 临床前动物模型PK数据显示，ZN - c3在20、40和80mg/kg/day剂量下Cmax、AUC和肿瘤浓度等表现良好[90][91] - ZN - c3单药及联合用药在多种癌症模型中展现抗肿瘤活性，如在卵巢癌模型TOV21G中，ZN - c3剂量为60mg/kg QD，po，卡铂剂量为50mg/kg，QW，ip [96] ZN - c3临床试验结果 - ZN - c3一期单药试验中，确认PR总数从3个增至5个，USC患者中3/7有响应，客观缓解率从40%增至43% [109] - 一名持续治疗超8个月的患者，肿瘤大小缩小比例从65%加深至69% [110] - 截至2021年5月14日，治疗相关白细胞减少率从3.6%降至2.2% [110] - ZN - c3一期/二期试验中，共66名患者入组，最大耐受剂量为350mg QD，推荐二期剂量为300mg QD [114] - 按推荐二期剂量300mg QD给药时，ZN - c3稳态AUC0 - 24h均值为11,000 ng*h/mL，变异系数为52% [117] ZN - c5临床试验情况 - ZN - c5正在进行一期/二期临床试验，美国约70%乳腺癌患者为ER +/HER2 - [120] - 截至2021年9月15日，ZN - c5一期单药剂量扩展部分有2名患者达到确认部分缓解，临床获益率为38% [128] - 截至2021年9月15日，1期单药治疗试验部分共招募56名患者，年龄中位数58.5岁，46%曾接受氟维司群治疗，70%曾接受CDK 4/6抑制剂治疗[139][140] - 截至2021年9月15日，1期联合剂量递增试验部分已招募50名患者，年龄中位数63岁，最多可招募62名患者，19名仍在接受治疗，31名因各种原因停药[141] - 1期单药治疗试验中，56名患者里54名（96%）出现治疗中出现不良事件（TEAEs），33名（59%）出现与ZN - c5相关不良事件（TRAE）[144][145] - 截至2021年5月11日，ZN - c5与帕博西尼联合治疗耐受性良好，41名患者中20名出现与ZN - c5相关TRAE，40名出现与帕博西尼相关TRAE[147][148] - ZN - c5在41名有可测量疾病受试者中2名（5%）达到确认部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为38%，中位无进展生存期（PFS）为3.8个月[149] - 1期单药剂量递增和扩展阶段，对56名受试者中54名（96%）进行药代动力学（PK）分析，初步PK特征为快速吸收，Tmax中位数1 - 2小时[153] - ZN - c5单药治疗剂量为50 - 300mg每日一次或75 - 150mg每日两次，吸收Tmax中位数2 - 4小时，暴露量和Cmax在第1天和第15天低于剂量比例[154] - ZN - c5在50mg至300mg所有剂量水平下人体药物暴露量超过临床前小鼠研究中10mg/kg/天剂量水平的有效浓度100%[155] ZN - c5试验招募计划 - 公司计划在ZN - c5 - 003试验中招募约18名ER + /HER2 - 晚期或转移性乳腺癌患者[156] - 公司计划在ZN - c5与ZN - c3的1b期联合试验中招募约18名CDK4/6i耐药乳腺癌患者[158] 乳腺癌市场情况 - 美国乳腺癌占女性癌症的30%，占癌症相关死亡的13%，2020年预计约27.5万新病例，约4.2万患者死亡 [123] - 2018年阿斯利康Faslodex全球销售额超10亿美元 [125] ZN - c5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - c5每日20mg/kg加ZN - c3每日80mg/kg联合用药比ZN - c5单药有更强抗肿瘤活性[135] - 骨质疏松小鼠模型试验中，用10和20mg/kg ZN - c5每日治疗12周，可增加骨密度，逆转小梁骨丢失[137] ZN - d5临床试验情况 - ZN - d5的1期剂量递增研究于2020年10月对复发或难治性NHL受试者开放，2021年第三季度对复发或难治性AML受试者开放，截至2021年11月3日，27名受试者接受治疗，其中NHL 23人，AML 4人[181] - 截至2021年11月3日，ZN - d5耐受性良好，74%的NHL受试者出现不良事件，常见不良事件为贫血（22%）、腹泻（13%）、恶心和呕吐（各9%）[183] ZN - d5临床前研究结果 - 临床前研究中，ZN - d5对BCL - 2的选择性比BCL - xL高600倍以上[164][167] - 临床前研究中，在RS4;11异种移植白血病小鼠模型中，50mg/kg/天剂量的ZN - d5治疗11天显示出强大抗肿瘤活性[175] - 临床前研究中，HL - 60异种移植白血病小鼠模型里，ZN - d5 50mg/kg QD与ZN - c3 60mg/kg QD联合治疗肿瘤消退率达94%[178] - 临床前研究中，在AML的患者衍生模型中，ZN - d5 200mg/kg QD与ZN - c3 80mg/kg QD联合治疗抗肿瘤效果优于单药治疗[179] 肺癌市场情况 - 2020年肺癌占全球癌症死亡人数的约18%，美国每年约22.8万新病例和14.3万死亡病例，NSCLC约占肺癌病例的80 - 85%，白种人和亚洲NSCLC患者中EGFR突变分别约为10 - 15%和30 - 40%[188] 奥希替尼治疗效果 - 奥希替尼治疗EGFR突变的转移性NSCLC患者的中位无进展生存期为18.9个月，对照组（吉非替尼或厄洛替尼）为10.2个月[192] ZN - e4临床前研究结果 - ZN - e4在临床前研究中对野生型EGFR的选择性比奥希替尼高3倍，溶解度比奥希替尼高450倍以上[195][198][203] ZN - e4临床试验情况 - 截至2022年1月18日，34名受试者接受ZN - e4治疗，29人（85%）出现治疗相关不良事件，5名受试者报告11起严重不良事件[204][206] - 截至2021年11月1日，28名受试者疗效分析显示客观缓解率为14%，曾接受奥希替尼治疗的受试者客观缓解率为36%[208] 降解剂相关数据 - MOLT - 4细胞活力方面，Navitoclax的IC₅₀为98.19 nM，Ymax为98.21%；ZN Degrader 1的IC₅₀为404.68 nM，Ymax为95.79%；ZN Degrader 2的IC₅₀为58.85 nM，Ymax为97.85%；ZN Degrader 3的IC₅₀为60.98 nM，Ymax为98.21%[215] - BCL - xL降解方面，Navitoclax的DC₅₀＞10000 nM，Dmax为0%；ZN Degrader 1的DC₅₀为136.02 nM，Dmax为72.5%；ZN Degrader 2的DC₅₀为36.99 nM，Dmax为71.53%；ZN Degrader 3的DC₅₀为31.26 nM，Dmax为69.96%[215] - 血小板毒性研究中，Navitoclax的IC₅₀为372 nM，杀死95%的血小板，公司的降解剂能保留血小板活性[217] - 体内研究中，ZN degrader 1每周20 mg/kg给药3周，与Navitoclax每日100 mg/kg给药3周在MOLT4异种移植ALL小鼠模型中疗效相当[219] - 治疗3天后，ZN degrader 1使肿瘤中BCL - xL蛋白水平降低超过50%，而Navitoclax使BCL - xL蛋白增加[219] 公司产品生产情况 - 公司依靠第三方合同制造组织（CMOs）生产临床前和临床测试产品，若获批也用于商业制造[222] - 公司已委托CMOs制造和包装ZN - c3、ZN - c5、ZN - d5和ZN - e4用于临床前和临床使用[223] - 公司目标是为活性药物成分和药品分别确定并签约至少两家制造商[223] 公司竞争情况 - 公司面临来自制药、生物技术公司、学术研究机构等多方面竞争[224] - 公司产品若获批，关键竞争因素包括疗效、可组合性、安全性、便利性、成本等[227]

财务亏损与资金需求风险 - 公司自成立以来已产生重大净亏损，且预计在可预见的未来将继续产生重大净亏损[16] - 公司需要大量额外资金来支持运营，若无法及时筹集资金，可能会延迟、减少或取消研发和商业化工作[16] 产品研发与商业化风险 - 公司主要依赖候选产品ZN - c3和ZN - c5的成功，若不能及时完成开发、获批和商业化，业务将受损[17] - 临床前测试和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的成功，结果可能无法满足监管机构要求[18] - 临床试验和监管审批过程漫长、耗时且不可预测，可能导致额外成本、延迟或无法完成产品开发和商业化[19] 人才竞争风险 - 公司面临激烈的人才竞争，若无法留住或招聘关键人员，业务可能无法维持或增长[19] 市场竞争风险 - 公司面临重大竞争，若竞争对手更快推出更有效、安全或廉价的产品，商业机会将受负面影响[20] 知识产权风险 - 公司成功依赖于保护知识产权和专有平台，若无法充分保护，业务将受负面影响[21] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，业务可能受损[23] 公司资格风险 - 公司在2021年12月31日后不再符合新兴成长型公司资格存在相关风险[25]