骨关节炎相关肌肉萎缩的病理机制 - 骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，包括软骨损伤、软骨下骨重塑和滑膜炎症等病理变化 [2] - 关节周围肌肉萎缩是骨关节炎患者的常见表现，与膝关节症状和关节病理恶化有强相关性 [2] - 细胞衰老在骨骼肌中被识别出典型特征，清除衰老细胞可促进肌肉再生并抑制肌肉萎缩 [2] 衰老巨噬细胞与肌肉萎缩的关系 - 研究发现衰老巨噬细胞诱导骨骼肌发生铁死亡并加速骨关节炎相关的股四头肌萎缩 [3] - 衰老巨噬细胞铁过载引起骨骼肌细胞线粒体损伤，导致天冬酰胺代谢物减少 [3] - 抑制mTORC1-HMGCR信号通路损害内源性辅酶Q10合成，增强脂质过氧化并促进骨骼肌细胞铁死亡 [3] 辅酶Q10的治疗潜力 - 外源补充辅酶Q10可通过抑制铁死亡减轻肌肉萎缩，减少骨关节炎关节的病理损伤 [3] - 辅酶Q10能够调节氧化还原状态，在质膜和线粒体内膜中发挥抗氧化作用，抑制脂质过氧化和铁死亡 [6] - 骨关节炎患者中辅酶Q10水平与抗氧化能力、肌肉质量、力量和耐力呈正相关 [6] 铁死亡在肌肉萎缩中的作用 - 铁死亡是一种以铁依赖性膜脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式，与骨骼肌再生或萎缩有关 [6] - 在骨关节炎进展过程中，巨噬细胞逐渐表现出衰老表型增强并通过旁分泌诱导铁死亡 [9] - 抑制铁死亡可有效保持肥胖小鼠在脂毒性作用下骨骼肌的完整性和质量 [6] 研究发现的分子机制 - 衰老巨噬细胞铁过载导致线粒体损伤，使天冬酰胺代谢物减少 [10] - 抑制mTORC1-HMGCR信号转导影响辅酶Q10合成，导致内源性辅酶Q10减少 [10] - 这种级联反应增强脂质过氧化并促进骨骼肌细胞发生铁死亡，最终导致肌肉萎缩 [10]

细胞衰老研究进展 - 细胞衰老（Cellular Senescence，CS）以不可逆的细胞周期停滞为特征，是衰老和年龄相关疾病的关键因素，通过分泌促炎蛋白等因子（如TGFβ、VEGF）影响免疫反应和细胞间通讯 [2] - 利用Senolytic药物清除衰老细胞或诱导肿瘤细胞衰老可改善疾病预后和健康寿命 [2] - 细胞衰老可由复制压力、癌基因激活、化疗药物等多种内外应激源诱导，但因其异质性导致体内识别困难 [2] 人类通用细胞衰老指数（hUSI）开发 - 复旦大学团队开发出基于转录组数据的hUSI指数，能可靠评估混合细胞及单细胞亚群的衰老程度 [3][7] - 研究整合了73项研究的770个衰老/非衰老细胞样本（34种细胞类型+13种衰老类型），构建目前最全面的学习数据集 [3] - hUSI技术克服了传统方法依赖有限标志物的局限性，展现出与衰老表型的高度关联性和预测稳健性 [6][9] hUSI的应用价值 - 成功识别COVID-19中不同细胞类型的衰老积累情况，并解码黑色素瘤肿瘤的异质性衰老状态 [9] - 发现与预后相关的信号通路，开源软件包（GitHub）便于推广使用 [10] - 该技术为衰老研究和临床实践提供通用工具，尤其在单细胞转录组技术普及背景下意义显著 [3][9] 研究团队信息 - 复旦大学倪挺教授团队主导，联合德国亥姆霍兹研究所等机构完成 [11] - 论文发表于《Nature Aging》，第一作者包括王靖、周小兰等 [11][12]

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]