文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

文章核心观点 - 树突状细胞在淋巴结中充当先天免疫与适应性免疫功能的调控中枢 通过协调先天免疫细胞的动态组织 在感染或免疫接种后驱动快速免疫反应重塑 并在后期清除中性粒细胞以恢复组织结构 从而平衡两种免疫反应以实现最佳宿主防御 [2][3][4] 研究背景与发现 - 淋巴结既能启动先天免疫防御限制病原体扩散 又能驱动适应性免疫 但某些先天免疫反应可能抑制适应性免疫进程 表明两者需要被精准调控 [1] - 研究发现 在感染或免疫接种后 淋巴结结构会发生快速重塑 中性粒细胞和单核细胞从炎症血管大规模极性化募集至淋巴结 同时自然杀伤细胞在淋巴结内发生空间重排 [3] - 树突状细胞通过表达炎症趋化因子和整合素配体来驱动这一先天免疫细胞募集过程 [3] 免疫反应机制与平衡 - 树突状细胞驱动的先天免疫反应对于有效控制病原体是必需的 但这些反应会限制早期适应性免疫 因为浸润的中性粒细胞会排挤淋巴细胞 并减少用于T细胞激活的淋巴结区域 [3] - 在感染威胁解除后 树突状细胞及其募集的单核细胞会吞噬中性粒细胞 从而恢复组织结构并形成极性化区域 为下游适应性免疫细胞的激活创造条件 [3] - 树突状细胞发挥着变阻器的作用 平衡淋巴结的先天免疫功能与适应性免疫功能 [4]