肿瘤代谢与免疫调节 - 免疫抑制性肿瘤微环境在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎驱动的肝细胞癌（MASH-HCC）中常见，但肿瘤代谢对免疫原性的影响机制尚不明确 [2] - 癌细胞通过重编程代谢过程（如增强糖酵解和脂质生成）支持生长并逃避免疫监视，同时代谢副产物（如乳酸、琥珀酸）进一步抑制免疫微环境 [5] - MASH-HCC发生在独特的免疫抑制性微环境中，对免疫治疗具有抗性，其免疫反应性受肿瘤内脂肪变性、B细胞浸润减少及CXCL13表达下调等特征影响 [5] ACLY的生物学作用与抑制剂开发 - ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）连接底物供应、线粒体代谢与脂质生物合成及基因调控，抑制ACLY在多种肿瘤中显示抗增殖作用，但临床转化受限于抑制剂开发挑战和代偿性代谢途径 [2] - 研究团队开发新型ACLY小分子抑制剂EVT0185，其在肝脏中转化为EVT0185-CoA，直接结合ACLY的辅酶A位点，通过结构分析确认相互作用机制 [6] ACLY抑制剂的抗肿瘤效果 - 在MASH-HCC小鼠模型中，基因抑制ACLY使肿瘤病变减少70%以上 [6] - EVT0185单药治疗显著降低三种MASH-HCC小鼠模型的肿瘤负荷，并增强现有标准治疗方案（如酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法）的疗效 [7] - ACLY水平降低与CXCL13水平升高、肿瘤浸润B细胞增多及三级淋巴结构形成相关，B细胞耗竭会阻断ACLY抑制剂的抗肿瘤作用 [7] 研究意义与潜在应用 - ACLY是肿瘤-免疫相互作用的关键代谢调控因子，针对肿瘤代谢的干预可重塑免疫功能并抑制MASH-HCC癌变进程 [8] - 该研究为MASH-HCC提供了新的治疗策略，结合代谢干预与免疫调节可能改善现有疗法效果 [3][8]