文章核心观点 - 代谢性细胞死亡作为新兴研究焦点，为克服肿瘤细胞对传统细胞死亡通路的抵抗提供了新的治疗策略[2][3] - 靶向铁死亡、铜死亡和双硫死亡等代谢性细胞死亡通路，已成为对抗肿瘤的前沿阵地，特别是在解决治疗抵抗和无限增殖问题方面[2][3] - 该领域综述系统性探讨了调控癌细胞中代谢性细胞死亡的分子机制和调控网络，并强调了其在癌症中的复杂性和双重作用[4][5] - 联合干预多条代谢性细胞死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击，并为肿瘤治疗提供方法学与策略层面的新框架[24][26] 代谢性细胞死亡概述 - 代谢性细胞死亡不依赖于特定的“执行蛋白”触发，而是源于代谢稳态的崩溃，最终共同导向不可逆的细胞死亡[2] - 铁死亡是研究最为深入的类型，铜死亡与双硫死亡等新型代谢性死亡方式也相继被提出[2] - 代谢性细胞死亡途径已被确认为癌症中的独特弱点，每种途径都是由不同的代谢紊乱所触发[3] 铁死亡 - 铁死亡是于2012年发现的一种铁依赖性的细胞死亡方式，其本质是铁催化脂质过氧化反应失控，导致膜结构破坏[8] - 肿瘤细胞因铁需求旺盛和脂质代谢异常，对铁死亡更为敏感[10] - 细胞通过SLC7A11-GSH-GPX4信号轴防御铁死亡，p53通过抑制SLC7A11增强敏感性[10] - CD8⁺ T细胞释放的IFNγ可协同下调SLC7A11并上调ACSL4，与免疫治疗形成正向循环[10] - 铁死亡诱导剂与放化疗、免疫治疗联用显示协同效应，但临床应用受限于组织毒性和缺乏精准生物标志物[10] 铜死亡 - 铜死亡是于2022年发现的一种铜依赖性的细胞死亡方式，其机制为过量铜离子在线粒体内与脂酰化蛋白结合并诱发聚集，同时耗竭铁硫簇蛋白，最终导致蛋白毒性应激[14] - 该过程依赖线粒体呼吸，关键调控基因FDX1和LIAS在过程中被消耗[14] - 铜离子载体可定向递送铜至肿瘤细胞，对氧化磷酸化活跃的肿瘤具有选择性杀伤作用，并在动物实验中显示与放疗的协同效应[16] - 临床转化面临的主要挑战在于精准控制铜分布以避免全身毒性，特别是对肝、脑等脆弱器官的潜在风险[16] 双硫死亡 - 双硫死亡是于2023年提出的一种全新代谢性细胞死亡方式，在SLC7A11高通量摄入胱氨酸的背景下，一旦葡萄糖缺乏或PPP受阻致NADPH枯竭，胱氨酸难以还原，二硫化物迅速积聚，使肌动蛋白骨架崩塌并快速致死[19] - 其不依赖脂质过氧化、亦非凋亡，因而对传统抑制剂不敏感[19] - 在治疗上，SLC7A11高表达肿瘤对葡萄糖转运抑制剂更敏感[21] - 联合作用如靶向TXNRD1或调控内质网应激可放大效应，且因正常组织SLC7A11较低，潜在毒性或更可控[21] 代谢性细胞死亡的交互网络 - 代谢性细胞死亡构成一个动态互联的代谢-氧化还原网络，铁死亡与线粒体呼吸及铁硫簇功能密切相关，铜死亡则由铜依赖的脂酰化蛋白聚集直接触发[24] - 谷胱甘肽在此网络中扮演双重角色：它既是抵抗铁死亡的核心屏障，又能通过螯合铜离子抑制铜死亡，反之其耗竭则会加剧双硫压力[24] - SLC7A11在铁死亡中发挥保护作用，却成为双硫死亡的致命弱点[24] - 联合干预多条死亡通路，有望对肿瘤产生协同增效的强大打击[24] 未来研究方向与策略 - 瞄准肿瘤特有的代谢失衡，作为选择性杀伤的靶点[26] - 借力铁死亡、铜死亡与双硫死亡的跨通路联动，以协同破局耐药、放大免疫疗效[26] - 将建立可验证的标志物体系视为临床推进的关键，以此实现精准的患者分层与治疗[26]

美国股市表现 - 标准普尔500指数上涨0.32%收于6466.59点 创历史新高 工业和金融股走强支撑涨势 科技股涨跌互现 [2] - 道琼斯工业平均指数上涨1.04%收于44922.27点 表现优于大盘 蓝筹股强劲盈利和基础设施支出乐观情绪提振 [3] - 纳斯达克100指数微涨0.04%收于23849.04点 半导体股涨幅被大型软件股疲软抵消 [4] - 罗素2000指数飙升1.98%收于2328.06点 小盘股受益于周期性行业反弹和地区银行盈利超预期 [5] 市场情绪与利率预期 - VIX波动率指数下降至14.49 创近一个月最低 反映投资者在降息预期中保持稳定信心 [6] - 10年期国债收益率下降至4.24% 因交易员预计美联储9月降息可能性上升 提振债券需求 [6] 商品市场动态 - WTI原油下跌至62.65美元/桶 连续第二天下跌 全球需求放缓和美国库存增加形成压力 [7] - 黄金期货上涨至3408.30美元/盎司 受国债收益率走软和美元走弱支撑 避险需求提升 [8] 欧洲股市表现 - 富时100指数上涨0.19%收于9165.23点 DAX指数上涨0.67%收于24185.59点 CAC 40指数上涨0.66%收于7804.97点 [9] - STOXX 600指数上涨0.54% 工业和奢侈品板块领涨 投资者情绪在美国经济数据公布前改善 [9] 个股表现 - 科尔(Kohl's)股价上涨9.55% 因季度销售强于预期且上调全年业绩指引 [10] - NEKTAR Therapeutics上涨9.49% 因癌症治疗管道获得阳性临床试验更新 [11] - 佩洛顿(Peloton)上涨7.02% 连续第二天上涨 因用户增长乐观和成本削减进展 [12] - 罗宾汉(Robinhood)下跌4.86% 因交易量下滑且分析师警告零售投资者活动放缓 [13] - 通用电气(GE)下跌3.74% 尽管盈利超预期 但因发布谨慎前瞻性指引而承压 [14] - 甲骨文(Oracle)下跌3.58% 因云收入增长放缓担忧且遭经纪商下调评级 [15] 亚太市场与期货走势 - 亚太市场多数下跌 因投资者押注美联储下月降息 [16] - 标准普尔500指数期货下跌0.17% 纳斯达克100指数期货下跌0.19% 道琼斯指数期货下跌0.12% [15] - 欧洲指数期货开盘积极 富时100指数期货上涨0.15% CAC 40和DAX指数期货持平 [16]