核心观点 - RGX-202是唯一包含CT结构域的微肌营养不良蛋白基因疗法候选药物，其设计更接近天然肌营养不良蛋白，临床前研究显示其功能优于不含CT结构域的版本 [1][2][7] - 包含CT结构域的微肌营养不良蛋白在转导肌肉中维持更高水平，更有效招募肌营养不良蛋白相关复合物，并增加肌肉力量和抗损伤能力 [4][7] - 临床I/II期AFFINITY DUCHENNE试验的中期结果显示RGX-202能积极改变杜氏肌营养不良症患者的疾病轨迹，且安全性良好 [5][7] 产品特性 - RGX-202采用密码子优化等设计特征，可能提高基因表达、增加蛋白质翻译效率并降低免疫原性 [9] - 该疗法使用NAV® AAV8载体和肌肉特异性启动子(Spc5-12)，支持微肌营养不良蛋白在骨骼肌和心肌中的靶向表达 [9] - 采用专有的NAVXpress®悬浮平台工艺生产，具有高产特性 [9] 临床进展 - 正在开展I/II/III期AFFINITY DUCHENNE试验的关键部分，计划2026年中通过加速审批途径提交生物制品许可申请(BLA) [6] - 临床前研究结果支持I/II期试验中观察到的积极功能数据 [7] 疾病背景 - 杜氏肌营养不良症是一种严重的进行性肌肉退化疾病，全球每3,500-5,000名新生男婴中就有1例 [10] - 由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起，导致全身肌肉退化和虚弱，最终丧失运动能力、呼吸困难和心肌病 [10] 公司概况 - 专注于基因疗法开发，拥有包括RGX-202在内的后期产品管线 [11] - 与日本新药合作开发RGX-121(MPS II)和RGX-111(MPS I)，与艾伯维合作开发ABBV-RGX-314(湿性AMD和糖尿病视网膜病变) [11] - AAV平台已被数千名患者使用，包括接受诺华ZOLGENSMA®治疗的患者 [11]

患病率与基因影响 - FTD-GRN在欧盟和美国的患病率约为18,000人[7] - 由于GRN基因突变，FTD-GRN患者的脑内progranulin水平降低至正常水平的30-50%[7] 临床试验与药物效果 - PBFT02在非人灵长类动物(NHP)中实现了约10^4 GC/μg DNA的基因分布[43] - 在NHP中，PBFT02的剂量依赖性增加了脑脊液中的人progranulin，最高可达15 ng/mL[48] - PBFT02在NHP中经过90天的单次ICM给药后，未观察到严重不良事件(SAE)[49] - FTD-GRN的临床试验upliFT-D的第一阶段/第二阶段研究中，第一组的剂量为3.3 x 10^10 GC/g估计脑重[54] - Cohort 1的所有参与者在修订的免疫抑制方案下未出现SAE或显著免疫反应[57] - PBFT02在Cohort 1中导致脑脊液中progranulin的显著和持续增加，达到健康成人范围[58] - CSF中的PGRN水平在6个月（n=2）和12个月（n=1）持续升高，增速随时间减缓[60] - 所有五名接受治疗的患者均表现出一致的反应[60] - 血浆PGRN水平低于健康成人对照组水平[60] - PBFT02在Grn-/-小鼠中改善了溶酶体组织病理学和神经炎症[63] - 在非人灵长类动物中，经过CSF的ICM给药后，脑和脊髓的广泛转导[63] - 在非人灵长类动物中，PBFT02耐受良好，无临床不良反应[63] - 在6个月和12个月时，CSF PGRN水平持续且显著升高[63] - 第一剂量在所有接受修订类固醇方案的第一组患者中耐受良好[63] 未来展望 - 公司正在继续评估第一剂量在第二组中的效果，因其对PGRN表达的强大影响[63]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.72亿美元，较2024年12月31日的2.45亿美元有所增加，主要是由于与Nippon Shinyaku合作获得的1.1亿美元预付款，部分被2025年第一季度运营活动所用现金抵消 [24] - 2025年第一季度研发费用为5300万美元，而2024年同期为5480万美元，减少主要是由于RGX - 314和RGX - 202的临床试验费用 [25] - 预计截至2025年3月31日的2.72亿美元现金、现金等价物和有价证券可支持公司运营至2026年下半年，若考虑额外非稀释性融资，现金储备期可能远超2026年 [25] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 121（clomizogene Lamparvovec） - 用于治疗MPS II（Hunter综合征），预计FDA随时接受2025年3月按加速批准途径提交的生物制品许可申请（BLA），有望在今年下半年获得FDA批准 [8] - 今年初与Nippon Shinyaku建立战略合作伙伴关系以商业化神经退行性疾病产品线，目标是2026年上半年向患者提供该产品 [9] RGX - 202 - 用于治疗杜氏肌营养不良症（Duchenne）的下一代候选药物，关键试验已超过50%入组，预计2026年年中提交BLA，2027年商业推出 [10] - 今年上半年将分享更多1/2期功能数据，预计今年完成关键试验入组并在2026年上半年公布顶线数据 [15][28] - 今年第三季度将在马里兰州罗克维尔的制造创新中心开始生产商业供应产品，该中心每年可生产2500剂，纯度超80% [11] 视网膜项目（ABBV RGX - 314或serabgene lemparovac） - 用于治疗视网膜下湿性AMD的两项关键试验和脉络膜上腔湿性AMD的一项2期试验正在进行，糖尿病视网膜病变（DR）的关键项目准备工作正在进行，有望成为首个用于湿性AMD的基因疗法 [12] - 视网膜下的两项关键试验预计今年完成入组，2026年公布顶线数据 [19] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司与Nippon Shinyaku合作商业化神经退行性疾病产品线，与AbbVie合作推进视网膜项目，以抓住多个全球商业机会 [9][12] - 公司拥有美国内部商业化就绪的制造能力和获取非稀释性资金的广泛潜力，有望成功过渡到商业阶段 [7] - 公司资产为一次性治疗方案，有潜力改变患者疾病轨迹和管理方式，与标准治疗和现有疗法相比具有差异化优势 [29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，有望在未来几年为患者带来多种一流或同类最佳的基因疗法，对未来机会感到兴奋并做好交付准备 [6] - 公司资产具有改变疾病治疗的潜力，资产负债表使其能更好应对当前宏观环境并实现近期重要里程碑 [29][30] 其他重要信息 - 公司团队本周将在ASGCT会议上展示内部端到端能力和深度转化专业知识，包括支持RGX - 202新构建体的临床前研究、衣壳发现研究和制造工艺开发 [29] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于Hunter BLA的时间 - 公司认为很快会有BLA接受的消息，目前审查情况正常，未收到会影响结果的问题 [33][34] 问题2: 杜氏肌营养不良症（DMD）加速批准的可批准性标准及相关数据期望 - 公司从项目开始就计划走加速批准途径，与FDA的讨论积极，对自身数据有信心，随着项目进展机会增加，认为FDA会支持此类能为患者带来益处的项目 [36][37] 问题3: FDA对安全要求是否有变化、关键试验入组速度和患者类型是否改变以及新CBER主任对加速批准途径的影响 - 目前未看到加速批准途径有变化迹象，关键试验入组按计划进行，公司计划不变 [43] - 公司认为11月报告的功能数据和安全概况显示对Duchenne患者的风险受益比有潜在改善，免疫抑制方案创新，有利于患者治疗和后续监测 [44][45] - 认为Hunter项目BLA若近期被接受，将是加速批准途径仍可行的早期数据点 [51] 问题4: 与AbbVie合作的糖尿病视网膜病变3期试验规划过程、时间和里程碑确认概率的更新，以及与FDA互动是否有变化 - 与FDA的互动正常，审查团队稳定，Hunter项目BLA有望近期接受，确认项目进展正常 [54][55] - 在DR方面，正在收集最终反馈，确定最终关键方案后将开始站点激活，仍计划今年进行首例患者给药 [55][56] 问题5: 2025年DMD的增量更新、展示数据的场合、商业供应制造过程是否与当前试验相同以及与FDA的CMC过程和统计计划会议情况 - 预计通过新闻稿发布额外功能数据，重点是扩大1/2期试验中2剂量水平患者到12个月的数据，更新生物标志物数据 [62] - 商业生产过程与当前临床试验过程相同，公司CMC方法成熟，FDA已审查并现场参观过，预计风险低 [60][61] 问题6: 1/2期关键剂量患者是否会纳入2026年年中提交的关键数据集 - 符合关键项目纳入标准的患者将被纳入关键数据集 [64] 问题7: 基因疗法在非危及生命疾病（如视网膜疾病）中的监管难度以及RFK Jr.关于基因筛查的问题对DMD进入年轻人群的影响 - 视网膜项目非加速批准途径，已知监管路线并正在执行，所选给药途径安全性好，对视网膜项目安全情况有信心 [70][71] - 公司与MPS协会和Duchenne倡导组织密切合作推进新生儿筛查，即使部分团体不支持，其他团体也能推动进展 [72] 问题8: DMD试验患者基线特征（如年龄）是否有变化以及制造产品的纯度百分比 - 产品纯度为80%或更高，批次间一致性高，关键试验入组患者年龄范围广，有望支持广泛标签 [76][77] 问题9: 湿性AMD视网膜下治疗中，是否计划提交 fellow eye 数据以及初始标签是否反映双侧给药 - 公司有意将 fellow eye 数据纳入提交文件，告知临床医生可治疗双眼，该问题在2期结束会议时已与FDA前瞻性讨论并开展了相关研究 [81][82] 问题10: RGX - 121在Hunter综合征中是否预计有咨询委员会（AdCom）会议，以及RGX - 202的1/2期功能数据更新涉及的患者数量和数据截止时间 - 公司内部按需要AdCom会议进行准备，尚未收到FDA最终确认，初始讨论倾向于不需要 [86] - RGX - 202功能数据更新计划扩大到4 - 5名2剂量水平患者，至少随访9个月，数据正在整理中 [87] 问题11: RGX - 121在Hunter综合征中预计推出时的产品数量目标，以及314湿性AMD研究中PAVLU的可用性是否影响入组速度 - 公司正在评估商业战略，一年可生产2500剂，将在接近BLA审查时确定推出时的剂量数量，目标是快速满足5000 - 7000名患者的市场需求 [91][92] - 未看到市场上或研究中的药物影响314项目的招募，入组按计划进行，预计今年完成入组，明年获得顶线结果 [94] 问题12: 如何看待脉络膜上腔治疗湿性AMD的机会、所需剂量以及与视网膜下治疗的价值比较 - 视网膜市场巨大，公司和AbbVie对视网膜下治疗湿性AMD感到兴奋，同时认为脉络膜上腔一次性办公室治疗有更多选择和机会，尤其是对于非增殖性糖尿病视网膜病变患者 [99][100] 问题13: 近期关于品牌药潜在定价的公告对公司基因疗法定价能力的影响 - 目前判断影响还为时过早，初步认为对细胞和基因疗法的影响可能小于对更广泛品牌药的影响，公司会在接近批准时关注宏观环境 [104]