GIP与GLP-1的作用机制 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1一起被称为肠促胰素，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖 [2] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复这一功能对治疗至关重要 [2] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，GLP-1仅占22%，显示GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 [2] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂 [4] - 通过C20不饱和脂肪酸侧链修饰，半衰期达5天，支持每周一次给药 [4] - 受体亲和力主要偏向GIP受体，效价与天然GIP相当，对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍 [4] - 临床试验显示替尔泊肽在控制血糖和减重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽 [4] 替尔泊肽的减重机制与协同效应 - GIP受体激动剂能减少高脂饮食小鼠的食量并导致体重下降，与利拉鲁肽联用效果更佳 [5] - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂存在显著协同作用 [5] - GIP受体激动剂可通过抑制食欲减重，与中枢神经系统食欲抑制区域分布相关 [5] - GIP受体激动剂能提高GLP-1激动剂耐受性，增强白色脂肪组织缓冲能力，改善脂质代谢 [5] 替尔泊肽的临床疗效数据 - SURMOUNT-1研究显示，替尔泊肽（5mg/10mg/15mg）治疗176周后，患者平均体重分别减少15.4%/19.9%/22.9%，安慰剂组仅2.1% [6] - 停药17周后体重回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低88% [6] - SURMOUNT-2研究显示，较高剂量替尔泊肽72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg） [8] - SURMOUNT-3试验中，患者经12周生活方式干预和72周替尔泊肽治疗后体重减轻达26.6% [10] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0% [11] - SURMOUNT-5试验显示替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47% [11] 替尔泊肽的副作用与耐受性 - 约80%替尔泊肽使用者报告至少一种副作用，主要为恶心、腹泻、便秘或呕吐 [12] - 最高剂量替尔泊肽患者33%报告恶心，司美格鲁肽组为44%；腹泻发生率替尔泊肽组23%，司美格鲁肽组31% [12] - 替尔泊肽因GLP-1和GIP双重机制可能导致副作用频率更低且症状较轻 [14] - GIP可减轻GLP-1引起的中枢神经系统副作用如恶心和呕吐 [14][15]

替尔泊肽的作用机制 - 替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂 通过模拟GLP-1和GIP的作用降低血糖水平 其降糖作用是葡萄糖依赖性的 仅在血糖升高时促进胰岛素分泌 [2] - GLP-1和GIP是肠道激素 在血糖升高时促进胰岛素分泌 在血糖正常时抑制胰高血糖素分泌 从而维持血糖平衡 [2] - 对于血糖正常的健康人 替尔泊肽不会引起低血糖 因其不会在血糖正常时刺激胰岛素过量分泌 [4] 替尔泊肽的临床优势 - 在SURPASS系列试验中 替尔泊肽单药使用可使患者糖化血红蛋白(HbA1c)平均降幅达2 0%-2 5% [7] - SURPASS-2试验显示 替尔泊肽15mg剂量组较司美格鲁肽1mg剂量组在HbA1c降低方面有显著优势 替尔泊肽组平均HbA1c降低2 46% 司美格鲁肽组降低1 86% [7] - 替尔泊肽在空腹血糖和餐后血糖控制方面表现优于司美格鲁肽 [7] 双靶点机制的协同效应 - GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 口服葡萄糖后约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生 GLP-1仅占22% [8] - 2型糖尿病患者的GIP受体抵抗可通过GLP-1作用得到一定恢复 GIP受体激动剂可在GLP-1基础上进一步增强胰岛素分泌 [11] - GIP受体激动剂能抑制食欲 提高对GLP-1激动剂的耐受性 增强白色脂肪组织缓冲能力 改善脂质代谢 与GLP-1发挥协同效应 [11] 药物特性与给药优势 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰 半衰期可达5天 支持每周一次给药 [10] - 降低起始剂量和增加剂量幅度可有效减少替尔泊肽副作用 胃排空速率对餐后血糖影响被证明是重要因素 [11]