文章核心观点 - 文章核心观点是介绍并分析新型双重GIP和GLP-1受体激动剂替尔泊肽（商品名穆峰达）在减重和降糖方面的卓越临床效果及其双靶点作用机制的优势 [5][7] 减重效果 - 替尔泊肽在肥胖或超重的糖尿病前期患者中效果显著，SURMOUNT-1研究176周时，5mg、10mg和15mg剂量组患者平均体重分别减少15.4%、19.9%和22.9%，安慰剂组仅减轻2.1% [8] - 停药17周后患者体重开始回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88% [8] - SURMOUNT-2研究显示，在2型糖尿病肥胖患者中，较高剂量替尔泊肽在72周内使患者平均体重减少15.7%（15.6kg），较低剂量组减重13.4%（13.5kg）[10] - 在SURMOUNT-2研究中，10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，安慰剂组仅为30.5% [10] - SURMOUNT-3试验中，患者经过12周强化生活方式干预和72周替尔泊肽治疗后，体重减轻高达26.6% [12] - SURMOUNT-4试验显示，受试者在36周替尔泊肽导入期内平均体重减轻21.1%，随后52周持续治疗期间再减轻6.7%，88周内总平均体重减轻26.0% [12] - SURMOUNT-5临床3b期头对头试验显示，接受替尔泊肽治疗的受试者平均减重50.3磅（22.8kg）或20.2%，而接受活性对照药物（司美格鲁肽）的受试者平均减重33.1磅（15.0kg）或13.7%，替尔泊肽减重幅度高出47% [12] - 在SURMOUNT-5试验的一个关键次要终点中，31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而活性对照组中仅有16.1%的受试者达到此标准 [12] 降糖效果 - 全球约有4.63亿成年人患有糖尿病，其中90%以上为2型糖尿病 [13] - 替尔泊肽能显著改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性 [16] - 在SURPASS系列试验中，单药使用替尔泊肽后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达2.0%-2.5% [16] - 头对头SURPASS-2试验显示，替尔泊肽15mg剂量组平均HbA1c降低2.46%，而司美格鲁肽1mg剂量组降低1.86%，替尔泊肽在降低HbA1c方面有显著优势 [16] - 替尔泊肽在空腹血糖和餐后血糖控制方面也表现出比司美格鲁肽更好的效果 [16] 药物机制与优势 - 替尔泊肽是一种双重GIP和GLP-1受体激动剂，其独特的分子结构具有更长的半衰期和更强的受体亲和力，能发挥协同减重降糖作用 [5] - 肠促胰素（包括GIP和GLP-1）帮助清除大约80%饮食中吸收的葡萄糖，对于2型糖尿病患者，此功能几乎完全丧失 [17] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，而GLP-1仅占22% [17] - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂，其半衰期可达5天，支持每周一次给药 [19] - 替尔泊肽主要偏向于GIP受体，其GIP受体的效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍 [19] - 2型糖尿病患者的GIP受体抵抗可以通过GLP-1的作用得到一定恢复，因此GIP受体激动剂可以在GLP-1的基础上进一步增强胰岛素分泌，应对胰岛素抵抗 [20] - GIP受体激动剂能通过抑制食欲帮助减轻体重，提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，并改善脂质代谢，与GLP-1在降糖和减重方面发挥协同效应 [20] 药物上市与批准 - 替尔泊肽于2024年5月和7月在中国分别获得降糖、体重管理的适应症批准，并于2025年1月2日正式上市，商品名为穆峰达 [6] - 基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的优异数据，FDA于2023年11月批准替尔泊肽用于肥胖治疗 [11]

GIP的生理功能与重要性 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1并称为肠促胰素[5] - 肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖[5] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，而GLP-1仅占22%，表明GIP在肠促胰素中扮演最重要角色[5] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复此功能对治疗至关重要[5] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂[7] - 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，其半衰期可达5天，支持每周一次给药[7] - 在受体亲和力方面，替尔泊肽主要偏向GIP受体，其GIP受体效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍[7] 替尔泊肽的临床疗效 - SURMOUNT-1研究显示，治疗176周时，患者平均体重分别减少15.4%（5mg）、19.9%（10mg）和22.9%（15mg），安慰剂组仅减轻2.1%[10] - 停药17周后患者体重开始回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88%[10] - SURMOUNT-2研究证明，较高剂量替尔泊肽在72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）[12] - 10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，安慰剂组仅为30.5%[12] - SURMOUNT-3试验中，患者经干预和72周治疗后体重减轻高达26.6%[14] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0%[14] - SURMOUNT-5试验显示，替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47%[14] - 31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而活性对照组仅为16.1%[14] GIP与GLP-1的协同作用机制 - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂联合使用可实现更好的体重减轻效果，表明二者存在显著协同作用[8] - GIP受体激动剂能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢[9] - GIP受体在中枢神经系统与食欲抑制相关区域分布密切，意味着GIP受体激动剂可通过抑制食欲帮助减重[9] 替尔泊肽的安全性特征 - 约80%的替尔泊肽使用者报告经历过至少一种副作用，主要表现为恶心、腹泻、便秘或呕吐[15] - 使用最高剂量替尔泊肽的患者中，33%报告出现恶心，而使用司美格鲁肽的患者这一比例为44%[15] - 腹泻发生率在替尔泊肽和司美格鲁肽患者中分别为23%和31%[15] - 与司美格鲁肽相比，替尔泊肽由于双重作用机制可能导致副作用频率更低且症状较轻[17] - GIP在降低食欲的同时能够减轻GLP-1引起的不适症状，从而在一定程度上抵消GLP-1的副作用[17]

药物机制 - 替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂 通过模拟GLP-1和GIP作用降低血糖水平[5] - 降糖作用具有葡萄糖依赖性 仅在血糖升高时促进胰岛素释放 血糖正常时作用减弱或停止[5] - 对血糖正常健康人不会引起低血糖 因不会刺激胰岛素过量分泌[7] - 半衰期达5天 支持每周一次给药频率[14] 临床效果 - 显著改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性[10] - 单药使用使糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达2.0%-2.5%[10] - 在SURPASS-2试验中 替尔泊肽15mg组平均HbA1c降低2.46% 优于司美格鲁肽1mg组的1.86%[11] - 空腹血糖和餐后血糖控制效果优于司美格鲁肽[11] 双靶点优势 - GIP在肠促胰素中起主要作用 口服葡萄糖后44%胰岛素分泌由GIP刺激产生 GLP-1仅占22%[12] - GIP受体抵抗可通过GLP-1作用恢复 GIP受体激动剂可增强胰岛素分泌应对胰岛素抵抗[14] - GIP受体在中枢神经系统食欲抑制区域分布密集 可通过抑制食欲帮助减重[14] - GIP受体激动剂提高GLP-1激动剂耐受性 增强白色脂肪组织缓冲能力改善脂质代谢[14] - 双靶点机制在降糖和减重方面产生协同效应 增强GLP-1益处[14] 安全性特征 - 治疗2型糖尿病和肥胖患者相对安全 不会导致低血糖风险[7] - 副作用包括恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 与同类药物相似[15] - 通过模拟身体内置减肥系统 安全性较高[15]

GIP与GLP-1的作用机制 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1一起被称为肠促胰素，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖 [2] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复这一功能对治疗至关重要 [2] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，GLP-1仅占22%，显示GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 [2] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂 [4] - 通过C20不饱和脂肪酸侧链修饰，半衰期达5天，支持每周一次给药 [4] - 受体亲和力主要偏向GIP受体，效价与天然GIP相当，对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍 [4] - 临床试验显示替尔泊肽在控制血糖和减重方面优于GLP-1单一受体激动剂司美格鲁肽 [4] 替尔泊肽的减重机制与协同效应 - GIP受体激动剂能减少高脂饮食小鼠的食量并导致体重下降，与利拉鲁肽联用效果更佳 [5] - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂存在显著协同作用 [5] - GIP受体激动剂可通过抑制食欲减重，与中枢神经系统食欲抑制区域分布相关 [5] - GIP受体激动剂能提高GLP-1激动剂耐受性，增强白色脂肪组织缓冲能力，改善脂质代谢 [5] 替尔泊肽的临床疗效数据 - SURMOUNT-1研究显示，替尔泊肽（5mg/10mg/15mg）治疗176周后，患者平均体重分别减少15.4%/19.9%/22.9%，安慰剂组仅2.1% [6] - 停药17周后体重回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低88% [6] - SURMOUNT-2研究显示，较高剂量替尔泊肽72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg） [8] - SURMOUNT-3试验中，患者经12周生活方式干预和72周替尔泊肽治疗后体重减轻达26.6% [10] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0% [11] - SURMOUNT-5试验显示替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47% [11] 替尔泊肽的副作用与耐受性 - 约80%替尔泊肽使用者报告至少一种副作用，主要为恶心、腹泻、便秘或呕吐 [12] - 最高剂量替尔泊肽患者33%报告恶心，司美格鲁肽组为44%；腹泻发生率替尔泊肽组23%，司美格鲁肽组31% [12] - 替尔泊肽因GLP-1和GIP双重机制可能导致副作用频率更低且症状较轻 [14] - GIP可减轻GLP-1引起的中枢神经系统副作用如恶心和呕吐 [14][15]

替尔泊肽的作用机制 - 替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂 通过模拟GLP-1和GIP的作用降低血糖水平 其降糖作用是葡萄糖依赖性的 仅在血糖升高时促进胰岛素分泌 [2] - GLP-1和GIP是肠道激素 在血糖升高时促进胰岛素分泌 在血糖正常时抑制胰高血糖素分泌 从而维持血糖平衡 [2] - 对于血糖正常的健康人 替尔泊肽不会引起低血糖 因其不会在血糖正常时刺激胰岛素过量分泌 [4] 替尔泊肽的临床优势 - 在SURPASS系列试验中 替尔泊肽单药使用可使患者糖化血红蛋白(HbA1c)平均降幅达2 0%-2 5% [7] - SURPASS-2试验显示 替尔泊肽15mg剂量组较司美格鲁肽1mg剂量组在HbA1c降低方面有显著优势 替尔泊肽组平均HbA1c降低2 46% 司美格鲁肽组降低1 86% [7] - 替尔泊肽在空腹血糖和餐后血糖控制方面表现优于司美格鲁肽 [7] 双靶点机制的协同效应 - GIP在肠促胰素中扮演最重要角色 口服葡萄糖后约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生 GLP-1仅占22% [8] - 2型糖尿病患者的GIP受体抵抗可通过GLP-1作用得到一定恢复 GIP受体激动剂可在GLP-1基础上进一步增强胰岛素分泌 [11] - GIP受体激动剂能抑制食欲 提高对GLP-1激动剂的耐受性 增强白色脂肪组织缓冲能力 改善脂质代谢 与GLP-1发挥协同效应 [11] 药物特性与给药优势 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰 半衰期可达5天 支持每周一次给药 [10] - 降低起始剂量和增加剂量幅度可有效减少替尔泊肽副作用 胃排空速率对餐后血糖影响被证明是重要因素 [11]