整理 | GLP1减重宝典内容团队 GLP-1 药物最初用于控制血糖和体重，如今已显示出对多种慢性疾病具有治疗潜力，包括心血管疾病、慢性肾病、脂肪肝、关节炎和睡眠呼吸 暂停。这些益处部分源于其抗炎和代谢调节机制，其中一些疗效与体重减轻的程度并无直接关系。 ▍ 现代 GLP-1 药物的多重功效 现代 GLP-1 受体激动剂及其联合激动剂（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽，以及 GLP-1R/GIPR 双重激动剂替尔泊肽）最初用于治疗2型 糖尿病（T2D），通过作用于胰腺和中枢神经系统，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素，并延缓胃排空。此外，它们在大脑中还能降低食欲、 增强饱腹感，因此也被用于治疗肥胖症。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽已获批用于治疗肥胖或超重并合并至少一种相关疾病的人 群。 GLP-1 药物不仅能降低血糖和体重，还能显著减少慢性肾病（CKD）、心肌梗死、中风和心血管死亡的风险。对于伴有肥胖和/或T2D的射血分 数保留型心力衰竭（HFpEF）患者，该类药物也改善了症状和临床结局。其他研究亦表明其对代谢相关脂肪肝病（MASLD）、睡眠呼吸暂停 （OSA）、骨关节炎（OA）等疾病具有积极影响。 202 ...

GLP-1类药物核心观点 - GLP-1类药物最初用于治疗2型糖尿病和肥胖症，但现已证实对心血管疾病、慢性肾病、代谢性肝病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和神经退行性疾病等具有广泛益处[2][3][28] - 司美格鲁肽和替尔泊肽等GLP-1类药物通过多重机制发挥作用，包括减重、改善代谢、抗炎和器官保护等[24][26] - GLP-1类药物的临床适应症正在快速扩展，未来可能涵盖神经精神疾病和神经退行性疾病等领域[28] GLP-1类药物临床研究进展 心血管疾病 - 司美格鲁肽在SELECT试验中使主要不良心血管事件风险降低20%（6.5% vs 8.0%）[7] - 口服司美格鲁肽在SOUL试验中使主要心血管不良事件相对风险降低14%[11] - 司美格鲁肽改善HFpEF患者症状，使心血管死亡和心衰住院复合终点降低31%[10] 慢性肾病 - 司美格鲁肽在FLOW试验中使2型糖尿病合并CKD患者肾脏复合终点风险降低24%（18.7% vs 23.2%）[10] - 2025年FDA批准司美格鲁肽用于降低2型糖尿病合并CKD患者的肾脏疾病进展风险[10] 代谢性肝病 - 司美格鲁肽在MASH患者中提高脂肪性肝炎缓解率（63% vs 34%）并减少肝纤维化（37% vs 23%）[13] - Survodutide和替尔泊肽在2期试验中分别使62%和14%的MASH患者获得改善[14][15] 骨关节炎 - 司美格鲁肽在STEP 9试验中使膝骨关节炎患者WOMAC疼痛评分改善41.7分（vs 27.5分），同时减重13.7%[17] 阻塞性睡眠呼吸暂停 - 替尔泊肽在SURMOUNT-OSA试验中使呼吸暂停低通气指数显著降低（每小时减少20.0-23.8次）[19] 外周动脉疾病 - 司美格鲁肽在STRIDE试验中改善外周动脉疾病患者的步行距离，同时减重约4kg[21] 神经保护作用 - GLP-1类药物可降低中风风险，可能与抗炎和神经保护机制相关[23] - 正在进行EVOKE试验评估司美格鲁肽对阿尔茨海默病的疗效，预计2025年公布结果[23] GLP-1类药物作用机制 - GLP-1类药物通过多重机制发挥作用，包括减重、改善胰岛素敏感性、抗炎和器官保护等[24][26] - 抗炎作用表现为CRP、TNF-α等炎症标志物降低，部分独立于减重[26] - 具体机制包括直接作用于GLP-1R+细胞、改善代谢和器官间通讯等[26] 未来发展方向 - GLP-1类药物适应症可能扩展至神经精神疾病和神经退行性疾病[28] - 需要明确非代谢适应症的最佳剂量和治疗时长[28] - 探索独立于减重的治疗机制可能开辟新的应用领域[28]

美国药价形成机制 - 美国药品价格远高于其他国家，同一药品在美国售价是欧洲的5-10倍[2][22] - 药品定价涉及政府医保(B部分和D部分)、商业保险和自费三个渠道，不同渠道定价机制不同[23][35] - 药企设定挂牌价(公开价格)和实际净价(保密折扣价)，GLP-1类药品毛价和净价差距可达50%[28][30] - 政府医保B部分(医疗机构用药)价格保护强，折扣少；D部分(处方药)外包给商业保险公司，折扣较大[35][36] - 商业保险渠道通过产品包(bundle pricing)谈判，议价权取决于药企产品优势和竞争状况[34][35] 药价改革困境 - 特朗普2023年5月签署行政命令要求药品降价30%-80%，但因缺乏法律授权和具体方案，药企股价不降反升[9][10][12] - 2003年立法规定美国政府不能直接与药企谈判药价，基于保护商业独立运作的哲学[12][17] - 药企通过政治捐献在国会保持强大影响力，保护药价以维持美国医疗创新高地地位[20] - 医药行业支撑庞大产业体系和就业，全球收入占比35%-80%，美国人口仅占世界5%[20] - 拜登政府IRA法案首次引入药品谈判机制，但仅针对上市9-13年的药品[71][77] 全球药价对比 - 欧洲药价平均比美国低30%，部分药品如GLP-1在欧洲仅50-100欧元，是美国价格的5-10%[51][53][55] - 中国通过带量采购大幅降低仿制药价格，创新药谈判使肿瘤药价格降至15-20万人民币/年[64][66][67] - 美国学习中国医保谈判系统，但选择已上市药品而非新药进行谈判[71] - 药企采用全球区别定价策略，如吉利德丙肝药在美国8万美元/疗程，在中国降至2000美元[95] - 罕见病药和肿瘤药欧美价差较小，如Zolgensma基因疗法在欧洲和美国价格相近[58] 药品福利管理机构(PBM)角色 - 三大PBM(CVS、UnitedHealth、Cigna)控制约80%美国处方药市场[140] - PBM作为中间商获取30-50%的药品价格差价，成为药价体系中最强势但最不透明的环节[133][141] - PBM存在的商业逻辑是整合分散的医保需求，提高与药企的议价权[137] - PBM与上下游(医保、药店)整合产生潜在利益冲突问题[140] - 部分大公司(沃尔玛、亚马逊)尝试直采模式绕过PBM，加州等州立法要求PBM披露回扣[148][149] 医药行业特点 - 研发新药平均成本约10亿美元，折算失败项目后行业平均回报率约20%[73][88] - 药品收入曲线呈爬坡形态，最赚钱阶段在上市后期，价格谈判影响投资回报[76] - 美国拥有全球最大医药市场(规模是中国的2倍)、顶尖生命科学学术体系和FDA监管体系[105][110] - 中国生物医药崛起得益于庞大患者基数、高水平临床资源和"干净"的患者群体[113] - 丙肝治愈药和GLP-1减肥药等案例显示药品定价需平衡短期患者利益和长期创新动力[45][91]

公司业务布局 - 联邦制药以抗生素制剂产品起家，已形成中间体、原料药及制剂三大基础业务版图 [1] - 中间体包括6APA、G钾盐等，原料药包括阿莫西林、氨苄西林等，制剂涵盖动保、胰岛素、仿制制剂 [1] - 动保业务产能限制解除，胰岛素续约量增覆盖价减冲击，难仿生物类似物上市放量推动基础业务增长韧性 [1] 创新转型进展 - 创新品种UBT251（GLP/GIP/GCG三靶点药物）与诺和诺德达成合作，已完成国内Ⅰb期临床实验，最高剂量组（6mg）12周减重15.1% [2] - UBT251已启动国内超重/肥胖Ⅱ期临床，预期2028年获批上市 [2] - 在研管线包括多肽口服、Lp(a)降血脂、小分子GLP-1和抗IL-4Ra/TSLP双抗等产品，创新转型潜力显著 [2] 制剂业务发展 - 预期24-27年制剂业务收入CAGR为8.0% [3] - 动保业务：25年河南联牧、珠海联邦动保两大基地投产，产品进入出海新阶段 [3] - 胰岛素：存量品种续约集采全线A组中标，基础量增速达52.5%，增量品种德谷/德谷利拉/德谷门冬预期26-27年获批 [3] - 仿制制剂：存量品种倍能安、强力阿莫仙未集采，24年合计销售额4.7亿元，生物类似物利拉鲁肽已上市，司美格鲁肽预计26年获批 [3] 中间体及原料药业务 - 预期24-27年中间体及原料药业务收入CAGR为-7.0% [3] - 中间体：G钾盐及6APA短期价格回落，但政策卡位巩固寡头格局，中长期高价周期有望延续 [3] - 原料药：前端6APA为半合成青霉素类原料药母核，价格企稳背景下将贡献稳定现金流 [3] 财务预期 - 预期25-27年归母净利润分别为27.8亿元、21.3亿元、22.7亿元，同比增长4.5%、-23.4%、6.9% [4] - 对应PE倍数依次为10倍、13倍、12倍 [4]

美国药品定价机制与行业现状 - 美国药品价格显著高于欧洲市场 同种药品在美国售价是欧洲的5-10倍[1][15] - 特朗普签署行政命令要求降低药品价格30%-80% 但因缺乏具体执行方案 药企股价不降反升[3][4][5] - 美国法律限制政府与药企直接谈判价格 源于保护商业独立运作的哲学理念[6][10] 药品定价形成机制 - 药品定价采用挂牌价与净价双重体系 实际支付净价往往比挂牌价低30%-50%[20][25] - 定价参考历史同类药品价格 疗效更优药品可获得更高定价权[19] - 不同销售渠道定价差异显著： - 政府医保B部分(医疗机构用药)价格保护最好 折扣极少[30][31] - 政府医保D部分(家庭用药)通过商业保险公司谈判 折扣较大[30] - 商业保险渠道议价权取决于药企产品包优势[29] - 自费渠道支付全额挂牌价 但销量极低[30] 行业特殊现象与案例 - 罕见病药物定价极高 如诺华基因疗法Zolgensma定价212万美元一针[37] - 药企研发投入巨大 平均每个成功药品研发成本约10亿美元(含失败成本)[38] - 吉利德丙肝药定价案例：初期定价8万美元/疗程 后因竞争降价[81][85] - 老药提价现象：部分投资者收购独家老药后大幅提价50倍[104][105] 全球药价对比 - 欧洲药价普遍比美国低30%左右 部分药品如GLP-1差价达5-10倍[51][53][55] - 中国通过带量采购使仿制药价格大幅下降 创新药价格趋于合理[62][65] - 美国IRA法案引入药品价格谈判机制 针对上市9-13年的药品[67] PBM中间环节 - 三大PBM控制约80%美国处方药市场 中间环节佣金高达30%-50%[118][123] - PBM通过整合需求获得议价权 但存在利益冲突和透明度问题[121][125] - 部分企业尝试直采模式绕过PBM 部分州立法要求提高PBM透明度[134] 行业生态与创新 - 美国医药行业全球领先 支撑庞大产业链和就业[14] - 行业平均投资回报率约20% 考虑风险后处于合理水平[68] - 创新药体系与保护药价政策密切相关 促进医疗技术进步[47][50]

公司违规处罚 - 诺泰生物因2021年年报虚假记载被中国证监会处罚 公司证券简称将变更为ST诺泰 自2023年7月22日起实施其他风险警示 [1] - 公司2021年12月向浙江华贝转让药品技术并确认3000万元收入 但浙江华贝不具备支付能力和实际运营能力 导致2021年年报虚增营业收入3000万元 虚增利润总额2595.16万元 占当期披露利润总额的20.64% [2] - 公司在2023年发行的可转债《募集说明书》中涉及的2021年度财务数据也存在重大虚假信息 [3] - 证监会拟对公司罚款4740万元 对实际控制人及相关人员合计罚款2880万元 [3] 公司财务表现 - 公司预计2025年上半年归母净利润3亿元至3.3亿元 同比增长32.06%至45.27% 扣非后净利润同比增长30.78%至43.86% [6] 公司业务布局 - 公司专注于多肽药物及小分子化学药物 战略布局寡核苷酸业务 结合自主研发与定制化研发生产 [5] - 作为中国多肽原料药领域龙头企业 公司在GLP-1类药物产业链中占据重要地位 拥有利拉鲁肽、司美格鲁肽、醋酸兰瑞肽等产品管线 [8] - 国内已有6家企业完成司美格鲁肽原料药登记注册 6家完成利拉鲁肽原料药注册 公司是少数同时布局这两类药物的企业之一 替尔泊肽原料药也在申报中 [9]

GLP-1受体激动剂的作用机制 - GLP-1受体激动剂通过促进胰岛素分泌、抑制升糖素分泌、推迟胃排空实现血糖控制[4] - 作用于下丘脑产生饱腹感抑制食欲具有减重效果[4] - 糖尿病和肥胖患者普遍存在GLP-1分泌不足和作用减弱现象[4] GLP-1药物发展历程 - 首个GLP-1药物exenatide源自希拉毒蜥唾液成分exendin-4结构相似度53%[5] - 利拉鲁肽采用重组DNA技术结构相似度97%每日注射一次[5] - 司美格鲁肽与天然GLP-1氨基酸序列同源性达94%[5] - 国内已上市产品包括exenatide/lixisenatide/利拉鲁肽/dulaglutide/司美格鲁肽[5] 利拉鲁肽临床数据 - LEAD研究证实利拉鲁肽3.0mg剂量使非糖尿病患者20周减重7.2kg[7] - 延长至52周时利拉鲁肽组比安慰剂组多减重5.8kg[7] - SCALE研究显示56周时利拉鲁肽组平均减重8.4kg显著高于安慰剂组2.8kg[8] - 63.2%使用者减重超5%33.1%减重超10%[8] 司美格鲁肽突破性进展 - STEP1研究显示司美格鲁肽使患者体重平均下降14.9%超20%减重比例达1/3[12] - STEP2针对糖尿病患者实现10.6%减重效果[12] - STEP3联合行为治疗减重达16%75.3%患者减重超10%[12] - STEP4持续用药减重幅度提升至18.2%[13] - STEP5验证108周长期疗效维持15.2%减重效果[13] 口服剂型拓展 - PIONEER PLUS试验显示50mg口服司美格鲁肽组HbA1c降幅2.2%体重减少9.2kg[18][19] - OASIS 4研究证实口服司美格鲁肽25mg组平均减重13.6%潜在效果可达16.6%[19] 行业应用前景 - 司美格鲁肽成为2014年后首款获批普通肥胖症治疗新药[15] - 口服剂型III期临床覆盖11,505例患者验证多代谢调节作用[16] - 中国新诊断糖尿病患者使用后HbA1c达标率高达92.3%[16]

行业动态 - 国产胰岛素行业在集采后持续分化，甘李药业和通化东宝表现差异显著[1] - 胰岛素集采导致行业格局重塑，甘李药业因激进报价在2022年出现营收利润双降，通化东宝曾短暂反超[3][6] - GLP-1受体激动剂成为糖尿病治疗领域新热点，2019年国内市场规模达11亿元[9] 公司业绩 - 通化东宝2024年上半年营收7.4亿元(同比下降45.84%)，归母净利润2.17亿元(实现扭亏)[1] - 甘李药业2024年上半年营收约6亿元，2023-2024年经营状况持续好转[1][6] - 2024年一季度通化东宝营收6.5亿元，销售净利率16.38%；甘李药业营收超10亿元，销售净利率31.67%[7][8] 产品表现 - 通化东宝胰岛素类似物产品销量显著增长，带动国内销售收入大幅提升[1] - 通化东宝新产品利拉鲁肽、恩格列净等获批上市，正在加快市场放量[8] - 甘李药业业绩有望在2024年达到历史巅峰，按季度趋势推算年营收可达40亿元[6] 市场表现 - 截至7月15日，通化东宝股价7.99元/股(涨0.5%)，市值156.49亿元；甘李药业股价57元/股(涨1.79%)，市值342.61亿元[3] - 2019-2024年数据显示甘李药业营收从17.12亿元增至36.12亿元，通化东宝从27.77亿元降至20.1亿元[4] 公司治理 - 通化东宝2023-2024年高管变动频繁，包括董事长辞职、三名副总职务调整、董秘离职[8] - 通化东宝因两次修改2024年度业绩预告收到上交所《问询函》[8] 产品技术 - GLP-1受体激动剂与胰岛素适应症不同但可联合使用，前者适合2型糖尿病，后者适用范围更广[9] - 联合使用GLP-1受体激动剂和胰岛素可能疗效更好、副作用更小，但需专业医生指导[9]

核心观点 - 科兴制药自主研发的I类创新药GB08（Fc融合蛋白长效生长激素）I期临床试验结果显示其安全性、耐受性良好，药效动力学指标与已上市长效、短效生长激素可比，并为后续儿科剂量选择提供科学依据 [1] - GB08采用Fc融合蛋白长效化技术，具有免疫原性低、半衰期长（81.7-110.0小时）、每两周给药一次等优势，适合儿童生长激素缺乏症治疗 [3] - GB08的分子设计实现高产量生产（10.1g/L），具备产业化优势，未来市场竞争力强 [4] - 中国儿童生长激素缺乏症市场规模预计以15.7%年复合增长率增长至2030年的48亿美元，全球生长激素市场规模预计2032年达73亿美元 [5] - 公司在内分泌领域布局创新药管线并引进多款产品，同时通过出海平台拓展国内外市场 [5][6] 产品与技术 - GB08主要用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），采用Fc融合蛋白长效化技术，通过DNA重组技术将人生长激素与IgG4亚型Fc段基因连接表达 [3] - 与已上市长效化产品不同，GB08采用人体天然存在的Fc蛋白，免疫原性低，安全性高，适合儿童使用 [3] - GB08半衰期长达81.7-110.0小时，可实现每两周给药一次，显著提高治疗依从性 [3][4] - GB08通过稳定的连接器设计实现高产量生产（10.1g/L，分子量103kDa），具备产业化优势 [4] 临床试验结果 - GB08 I期临床试验入组48例健康成人受试者，其中36名单次给药，12名进行阳性对照试验 [4] - 试验结果显示GB08安全性、耐受性良好，药代动力学/药效学（PK/PD）和免疫原性表现优异 [4] - GB08能够持续维持体内IGF-1高水平，与其Fc融合设计目标一致 [4] 市场与行业 - 中国儿童生长激素缺乏症市场规模预计从2018-2030年以15.7%年复合增长率增长，2030年达48亿美元 [5] - 2022年中国公立医疗机构终端重组人生长激素销售规模约67亿元 [5] - 全球生长激素市场规模2022年约34亿美元，预计2032年达73亿美元，年复合增长率8.1% [5] - 目前中国长效生长激素市场仅有一款上市产品，竞争格局良好 [5] 公司战略 - 公司在内分泌领域布局创新药管线，并引进利拉鲁肽、司美格鲁肽等多款产品 [5] - 公司通过出海平台拓展新兴市场，未来将同步开发国内外生长激素市场 [6]

中国肥胖现状 - 中国是全球肥胖和超重人数最多的国家 2021年数据显示超过一半成年人口超重或肥胖 其中16.4%为肥胖 34.3%为超重 总人数达5.32亿 肥胖人数近1亿 [2] - 预测到2030年中国成年超重人数将达5.4亿 肥胖人数增至1.5亿 较2000年分别增长2.8倍和7.5倍 [2] - 预计2035年全球四分之一人口将被归为肥胖人群 2020年该比例仅为14% [2] GLP-1类药物市场表现 - 司美格鲁肽在减肥药物中依从性最高 三个月后用药比例为63% 六个月为56% 一年为40% 显著高于其他减肥药 [5] - 被开具减肥药的肥胖患者中 三个月后仍在用药比例为44% 六个月为33% 一年后仅19% [5] - 司美格鲁肽自2022年以来一直供不应求 [9] - 用于减肥时通常不在医保范围内 需自费购买 [10] 司美格鲁肽临床效果 - 20周治疗期间结合生活方式干预 参与者平均减重10.6% [6] - 停药48周后体重平均回升6.9% 持续用药组进一步减重7.9% [6] - 68周持续用药并坚持生活方式干预 平均减重17.3% [6] - 停药近一年后减掉体重的三分之二被重新增回 [6] - 持续2年用药配合生活方式干预 平均减重15.2% 77.1%患者减重至少5% [19] - 连续4年用药平均减重约10% 体重减轻持续65周未见反弹 腰围减少7.7厘米 [19] 停药原因与副作用 - 常见不良反应包括恶心(17%低剂量)、腹泻(12.2%)、呕吐(6.4%) 随剂量增加发生率上升 [8] - 2型糖尿病患者中约4%因副作用停药 [8] - 停药可能因达到目标体重或进入减肥平台期 [11] - 体重减轻进入平台期是正常现象 误以为药物失效 [14] 用药与停药建议 - 建议从最低剂量开始 几个月内逐步增加剂量 减少副作用 [12] - 突然停药不会引发戒断反应 但可能饥饿感增强 [14] - 逐步减少剂量比突然停药更合适 减少饥饿感反弹 [14] - 停药后应监测食欲和体重变化 必要时重新使用低剂量 [14] - 肥胖被视为慢性疾病 需要长期管理 类似高血压或心脏病 [19] 生活方式干预重要性 - 单靠药物很难实现有效减重 生活方式改变至关重要 [15] - 应避免高脂肪、反式脂肪、高糖、高钠和精制碳水化合物食物 [16] - 规律运动有助于防止体重反弹 提升心肺功能和免疫力 [18]