行业投资评级 - 投资评级：优于大市（维持）[1] 报告核心观点 - 从“不可成药”到“百花齐放”，RAS抑制剂赛道即将迎来收获期，近期迎来了新机制的突破[5] - 全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在胰腺癌（PDAC）二线治疗带来了历史性的生存获益，并在一线治疗中取得积极的早期临床结果，有望改写胰腺癌治疗指南[3] - 在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，二代KRAS-G12C抑制剂正被开发用于联合K药冲击一线治疗[4] - 在结直肠癌（CRC）领域，当前KRAS抑制剂单药疗法获益有限，期待新机制的联合治疗[4] - 建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档：劲方医药、加科思[5] 根据相关目录分别总结 RAS抑制剂：多种机制，三大瘤种 - RAS是一类小GTP酶，在细胞信号传导中处于核心枢纽地位，人类RAS家族主要包括KRAS、HRAS和NRAS[2] - KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）中的突变比例分别约**30%**、**40%** 和 **90%**，常见突变类型包括G12C、G12D、G12V[2] - 约**19–25%** 的肿瘤携带RAS突变，其中KRAS占约 **85%**，NRAS占约 **11%**，HRAS占约 **4%**[14] - RAS抑制剂类别众多，按覆盖范围可分为针对特定突变的KRAS抑制剂、pan-KRAS抑制剂和pan-RAS抑制剂[18] - RAS抑制剂的机制各异，包括共价结合的RAS(off)抑制剂、共价结合的RAS(on/off)抑制剂、非共价结合的RAS(on/off)抑制剂、RAS(on)非降解型分子胶以及RAS-PROTAC[18] PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南 - 胰腺癌（PDAC）是预后最差的实体瘤之一，全球每年新发病例约**50万例**（美国约**6万例**，中国约**12万例**），现有标准疗法中位总生存期（mOS）仅约**8–12个月**，5年生存率仅**3%–5%**[23] - 约**90%** 的PDAC携带KRAS驱动突变，其中G12D约占**40%–45%**，G12V约占**30%**[25] - 全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC二线治疗的3期临床（RASolute 302）中取得历史性生存获益：在RAS G12突变人群中，mOS达到**13.2个月**，是对照组（**6.6个月**）的2倍，风险比（HR）=**0.40**；mPFS为**7.3个月** vs **3.5个月**，HR=**0.45**；客观缓解率（ORR）为**33.2%** vs **11.8%**[36][41] - Daraxonrasib在PDAC一线治疗的早期临床数据同样优异：单药（n=38）ORR=**47%**，疾病控制率（DCR）=**92%**；联合化疗（GnP， n=40）ORR=**58%**（包含1例完全缓解），DCR=**90%**[49] - Daraxonrasib已开展多项全球3期临床，覆盖PDAC二线、一线及辅助治疗，以及RAS突变NSCLC二/三线治疗[51] - 另一款pan-RAS抑制剂ERAS-0015（JYP-0015）在中国临床试验中，对PDAC二线及以上患者，未确认的客观缓解率（uORR）达**36%**；对PDAC二线患者，uORR达**41%**[62] - Pan-RAS抑制剂daraxonrasib与PRMT5抑制剂vopimetostat联用，在MTAP缺失且RAS突变的PDAC/NSCLC患者中显示出突出疗效：在12位可评估PDAC患者中，ORR高达**92%**，6个月无进展生存率（PFS率）达**90%**[73] - 除pan-RAS抑制剂外，pan-KRAS抑制剂（如加科思的JAB-23E73）、KRAS-G12D抑制剂（如zoldonrasib）、KRAS-G12D PROTAC（如setidegrasib）等不同机制的产品也在胰腺癌适应症中快速推进临床[34][91][93] NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗 - KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的驱动基因之一，整体突变发生率约为**20%~25%**，在欧美人群发生率更高（约**25-30%**），在东亚人群约为**10-15%**[120] - 在KRAS突变亚型中，G12C是最常见的突变（约占**40~45%**），其次是G12V（**15~20%**）和G12D（约**15%**）[120] - KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的突变类型，sotorasib和adagrasib已获批用于二线治疗[120] - 二代KRAS-G12C抑制剂（如Divarasib、Calderasib、Olomorasib）正被开发用于联合K药（帕博利珠单抗）治疗NSCLC一线患者，旨在冲击一线治疗标准[4][129] - Roche的二代抑制剂divarasib在头对头一代产品的3期临床（Krascendo 1）中，于NSCLC二线治疗取得了有临床意义且统计学显著的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）优效结果[129] - 多项早期临床数据显示二代KRAS-G12C抑制剂联合K药在一线治疗中潜力巨大： - Divarasib + K药（PD-L1≥1%， n=59）：ORR=**72.9%**，mPFS=**19.3个月**[149] - Calderasib + K药（PD-L1≥1%， n=98）：ORR=**72%**，mPFS=**28.9个月**[150] - Olomorasib + K药（n=71）：ORR=**72.9%**，6个月PFS率=**78.0%**[164] - Elisrasib + K药（n=48）：ORR=**81.3%**，mPFS未达到（NR）[169] - Pan-RAS抑制剂daraxonrasib在RAS突变NSCLC二线及以上治疗中也显示出活性：单药治疗（n=40）ORR=**38%**，mPFS=**9.8个月**，mOS=**17.7个月**，并已启动针对非G12C突变患者的注册性3期临床[182] CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗 - RAS突变是结直肠癌（CRC）最常见的突变类型，约占所有患者的**40~45%**，其中G12D、G12V等是主要突变类型[4] - KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，但与EGFR单抗（如西妥昔单抗）联用可提升有效性[4] - 新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，新机制的联合治疗可能带来更大的临床获益[4] 相关公司及投资建议 - 报告建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档，具体提到了劲方医药和加科思[5] - 加科思与阿斯利康（AZ）达成协议，将其pan-KRAS抑制剂JAB-23E73的海外权益授权给AZ，协议对应**1亿美元**首付款，最高**19.15亿美元**的里程碑付款及销售分成[86] - 嘉越医药将pan-RAS抑制剂ERAS-0015的全球（除大中华区）权益授权给Erasca，交易对价为**2000万美元**首付款、最高**3.45亿美元**里程碑付款及销售分成[62]