CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在胶质母细胞瘤等实体瘤中疗效不佳，主要障碍是长期抗原暴露导致的T细胞耗竭[2] - T细胞耗竭表现为增殖能力下降、效应功能受损、细胞因子生成减少以及多种抑制性受体的上调，且不能完全通过免疫检查点阻断疗法逆转[2] NR4A3基因在T细胞耗竭中的关键作用 - 单细胞RNA测序技术发现NR4A家族基因与T细胞耗竭密切相关，并与功能失调基因HAVCR2和TIGIT共同表达[4] - 敲低NR4A3的CAR-T细胞对肿瘤表现出更强的细胞毒性活性，在体内提高了肿瘤清除率并延长了生存期[4] - NR4A3在抗原暴露早期阶段对人类T细胞细胞毒性、记忆形成以及抗耗竭能力发挥关键调控作用[6] FOS基因在逆转T细胞耗竭中的补偿机制 - 敲低NR4A3带来的CAR-T细胞抗耗竭表型会因持续抗原暴露诱导的FOS补偿性下调而减弱[5] - 过表达FOS并敲低NR4A3的双重修饰能将CAR-T细胞表型和转录谱从耗竭状态转向增强的效应功能状态[5] - 增强FOS表达能够逆转T细胞功能耗竭，从而维持CAR-T细胞清除肿瘤能力[3] 联合基因修饰策略的治疗潜力 - NR4A3敲低和FOS过表达的联合基因修饰策略可保护CAR-T细胞免于耗竭，实现对实体瘤的持久清除[6] - 这种双重修饰显著增强了CAR-T细胞抗肿瘤效果，为改进CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供了新策略[5][6] - 该发现为CAR-T细胞的临床治疗优化提供了新思路，有望提高对恶性胶质瘤等实体瘤的治疗效果[3][8]

文章核心观点 - 西湖大学董晨院士团队在Nature Reviews Immunology发表综述，系统总结了调控CD8⁺ T细胞耗竭的关键因子[2] - 深入理解CD8⁺ T细胞耗竭的发生机制对开发针对癌症和慢性感染的免疫治疗策略具有重要参考价值[2][14] - T细胞耗竭是一种在慢性感染和癌症中因持续抗原刺激而出现的独特T细胞功能障碍状态[2][5] 抗原特异性CD8⁺ T细胞的分化轨迹 - T细胞耗竭的发展由转录、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用所协调[5] - 耗竭T细胞前体细胞（Tpex）是一类独特细胞群，保留了增殖能力并对免疫检查点阻断疗法有响应[5] CD8⁺ T细胞耗竭的微环境调控 - T细胞耗竭的进展受到共刺激和抑制分子信号以及细胞因子、代谢物和神经因子等微环境因素的调控[2] - 环境信号如细胞因子和代谢物会调控耗竭T细胞的功能和命运[5] Tex细胞发育和分化的转录调控 - 转录因子如NFAT、TOX和NR4A1在确立和维持耗竭T细胞表型方面发挥关键作用[5] - 关键内在细胞调控因子通过重塑T细胞的转录组使其进入耗竭状态[2] CD8⁺ T细胞耗竭的表观遗传调控 - 外在细胞因素通过关键内在细胞调控因子重塑T细胞的表观基因组，使其进入耗竭状态[2] - T细胞耗竭的发展由表观遗传因素与环境因素之间的复杂相互作用所协调[5]

研究核心发现 - 研究首次发现由大量错误折叠蛋白质堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应是驱动T细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，该机制被命名为Tex-PSR [4] - 该发现将行业对T细胞耗竭的理解从转录组学层面深入到了蛋白质组学和细胞稳态层面 [5] - 研究证实蛋白质毒性应激反应与T细胞耗竭之间存在因果关系，仅向正常效应T细胞引入错误折叠蛋白质就足以诱导其转变为耗竭T细胞 [9] - Tex-PSR特征存在于人类癌症患者的耗竭T细胞中，且与临床免疫治疗响应不良有关 [9] T细胞耗竭的生物学机制 - T细胞耗竭是一种功能减退状态，由持续抗原暴露和不利微环境导致，其特征为效应功能减弱及抑制性受体表达增加 [3] - 耗竭T细胞产生异质性细胞群，其中祖细胞耗竭T细胞保留干性并对免疫检查点阻断疗法有响应，而终末耗竭T细胞则对免疫检查点阻断疗法响应不佳 [3] - Tex-PSR的主要特征包括整体蛋白质合成异常升高，以及特异性分子伴侣如gp96和BiP选择性上调 [8] - 该过程由持续AKT信号驱动，导致蛋白质聚集体积累，从而破坏细胞功能 [13] 对癌症免疫治疗行业的影响 - T细胞耗竭是癌症患者对免疫疗法产生抗性的关键机制，并限制了CAR-T细胞疗法对实体瘤的治疗效果 [3] - 研究结果表明靶向蛋白质稳态通路可作为癌症免疫治疗的一个新方向 [5] - 该研究为开发下一代免疫疗法开辟全新方向，即除了靶向细胞表面的PD-1/PD-L1，还可靶向细胞内部的Tex-PSR通路，例如抑制AKT、调控分子伴侣或清除蛋白聚集体 [10]