文章核心观点 - 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队与Fred Hutchinson癌症研究中心团队合作，在《自然》杂志发表研究，确定E3泛素连接酶KLHL6是调控T细胞耗竭和线粒体功能障碍的关键负向调控因子[4][5] - 增强T细胞中KLHL6的表达，能显著提高其抗肿瘤和抗病毒效力，表明KLHL6是一个有前景的、可临床应用的靶点，有助于推动CAR-T、TCR-T等细胞免疫疗法突破“耗竭瓶颈”[5][8] 研究背景与问题 - 基于T细胞的癌症免疫疗法（如CAR-T、TCR-T）在相当一部分患者中持久性有限，肿瘤微环境中T细胞功能障碍是主要障碍，原因包括T细胞耗竭、线粒体功能障碍及免疫抑制因子[3] - 尽管对T细胞功能障碍的转录组学和表观基因组学有广泛了解，但翻译后修饰如何通过影响蛋白质稳态来调控这一过程的理解仍然有限[3] - 泛素连接酶在控制蛋白质降解和稳态方面发挥重要作用，但该蛋白家族在抗肿瘤T细胞生物学中的基本作用仍不完全清楚，限制了其作为治疗策略的潜力[3] 研究发现与机制 - 研究团队将计算分析与体内CRISPR筛选相结合，确定E3泛素连接酶KLHL6是慢性抗原刺激期间T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子[5][7] - 从机制上，KLHL6的表达促进了耗竭核心调控因子TOX的多聚泛素化及随后的蛋白酶体降解，从而抑制前体耗竭T细胞向终末耗竭T细胞的转变[7] - 同时，KLHL6通过翻译后调控PGAM5-Drp1信号轴，限制慢性T细胞受体刺激期间发生的过度线粒体分裂，从而维持线粒体健康[7] - 当T细胞通过其表面的T细胞受体识别到抗原时，会自然降低KLHL6的表达水平，这限制了其在慢性TCR刺激期间的有益活性，从而解释了慢性刺激导致T细胞耗竭的原因[8] 治疗潜力与策略 - 研究指明了一个治疗新思路：恢复或增强T细胞中KLHL6的表达水平以逆转T细胞耗竭[8] - 在过继转移的T细胞中增强KLHL6表达，可显著提高体内抗肿瘤和抗病毒感染的疗效及长期持久性[5][8] - 鉴于KLHL6在调控T细胞耗竭的多方面作用，开发增强KLHL6活性的小分子激动剂可能代表了一种有前景的治疗策略，以恢复T细胞功能并提高基于T细胞的癌症免疫疗法的治疗效果[10] 补充研究与意义 - 李贵登团队同期在《Immunity & Inflammation》期刊发表论文，进一步解析了KLHL6的表达受到TCR信号的精密调控，揭示了一条此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6调控轴[9][10] - 该研究补充了《自然》论文中关于KLHL6介导的T细胞耗竭的上游分子机制，并为长期以来关于慢性TCR信号如何驱动T细胞耗竭的问题提供了部分机制见解[10] - 这些发现突显了调控蛋白质稳态和泛素化修饰以改善免疫治疗的潜力[9]

文章核心观点 - T细胞耗竭是慢性感染和肿瘤微环境中普遍存在的现象，严重削弱了抗肿瘤和抗病毒免疫的有效性[2] - 靶向T细胞耗竭的新兴疗法旨在恢复免疫功能并增强抗肿瘤和抗病毒免疫力，包括免疫检查点抑制、细胞因子疗法、代谢重编程以及细胞疗法[2] - T细胞耗竭是一种复杂且多方面的现象，通过促进或逆转此状态进行免疫调节，对于改善癌症、慢性感染、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢失调和自身免疫性疾病等患者的预后具有重大潜力[6] T细胞耗竭的机制与影响 - T细胞耗竭的特征是功能逐渐丧失，其过程复杂且多面，涉及免疫微环境中的外在因素以及细胞内在的变化[4] - 在慢性感染和癌症等病理条件下，长期的抗原暴露会导致T细胞受体及其相关共刺激通路持续发出信号，造成T细胞内基因表达改变和代谢功能障碍[4] - 肿瘤微环境会营造免疫抑制性环境，分泌各种细胞因子、代谢产物以及免疫抑制细胞，积极抑制T细胞功能[5] - 在自身免疫疾病中，T细胞耗竭可能是一种适应性机制，试图限制过度的自身反应性免疫反应，但在某些情况下，耗竭的T细胞可能无法有效控制自身免疫过程[5] 新兴疗法与干预策略 - 治疗策略包括基于T细胞表面受体的增强免疫反应激活策略[12] - 治疗策略包括肿瘤新抗原发现方法及疫苗设计策略[15] - 治疗策略包括基于新抗原的治疗性癌症疫苗[16] 未来研究方向 - 未来的研究可以着眼于阐明T细胞耗竭的剩余谜团，尤其是在复杂疾病微环境的背景下，并开发更精准和个性化的疗法[6] - 研究方向旨在改善T细胞功能和增强免疫反应[20]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在胶质母细胞瘤等实体瘤中疗效不佳，主要障碍是长期抗原暴露导致的T细胞耗竭[2] - T细胞耗竭表现为增殖能力下降、效应功能受损、细胞因子生成减少以及多种抑制性受体的上调，且不能完全通过免疫检查点阻断疗法逆转[2] NR4A3基因在T细胞耗竭中的关键作用 - 单细胞RNA测序技术发现NR4A家族基因与T细胞耗竭密切相关，并与功能失调基因HAVCR2和TIGIT共同表达[4] - 敲低NR4A3的CAR-T细胞对肿瘤表现出更强的细胞毒性活性，在体内提高了肿瘤清除率并延长了生存期[4] - NR4A3在抗原暴露早期阶段对人类T细胞细胞毒性、记忆形成以及抗耗竭能力发挥关键调控作用[6] FOS基因在逆转T细胞耗竭中的补偿机制 - 敲低NR4A3带来的CAR-T细胞抗耗竭表型会因持续抗原暴露诱导的FOS补偿性下调而减弱[5] - 过表达FOS并敲低NR4A3的双重修饰能将CAR-T细胞表型和转录谱从耗竭状态转向增强的效应功能状态[5] - 增强FOS表达能够逆转T细胞功能耗竭，从而维持CAR-T细胞清除肿瘤能力[3] 联合基因修饰策略的治疗潜力 - NR4A3敲低和FOS过表达的联合基因修饰策略可保护CAR-T细胞免于耗竭，实现对实体瘤的持久清除[6] - 这种双重修饰显著增强了CAR-T细胞抗肿瘤效果，为改进CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供了新策略[5][6] - 该发现为CAR-T细胞的临床治疗优化提供了新思路，有望提高对恶性胶质瘤等实体瘤的治疗效果[3][8]

文章核心观点 - 西湖大学董晨院士团队在Nature Reviews Immunology发表综述，系统总结了调控CD8⁺ T细胞耗竭的关键因子[2] - 深入理解CD8⁺ T细胞耗竭的发生机制对开发针对癌症和慢性感染的免疫治疗策略具有重要参考价值[2][14] - T细胞耗竭是一种在慢性感染和癌症中因持续抗原刺激而出现的独特T细胞功能障碍状态[2][5] 抗原特异性CD8⁺ T细胞的分化轨迹 - T细胞耗竭的发展由转录、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用所协调[5] - 耗竭T细胞前体细胞（Tpex）是一类独特细胞群，保留了增殖能力并对免疫检查点阻断疗法有响应[5] CD8⁺ T细胞耗竭的微环境调控 - T细胞耗竭的进展受到共刺激和抑制分子信号以及细胞因子、代谢物和神经因子等微环境因素的调控[2] - 环境信号如细胞因子和代谢物会调控耗竭T细胞的功能和命运[5] Tex细胞发育和分化的转录调控 - 转录因子如NFAT、TOX和NR4A1在确立和维持耗竭T细胞表型方面发挥关键作用[5] - 关键内在细胞调控因子通过重塑T细胞的转录组使其进入耗竭状态[2] CD8⁺ T细胞耗竭的表观遗传调控 - 外在细胞因素通过关键内在细胞调控因子重塑T细胞的表观基因组，使其进入耗竭状态[2] - T细胞耗竭的发展由表观遗传因素与环境因素之间的复杂相互作用所协调[5]

研究核心发现 - 研究首次发现由大量错误折叠蛋白质堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应是驱动T细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，该机制被命名为Tex-PSR [4] - 该发现将行业对T细胞耗竭的理解从转录组学层面深入到了蛋白质组学和细胞稳态层面 [5] - 研究证实蛋白质毒性应激反应与T细胞耗竭之间存在因果关系，仅向正常效应T细胞引入错误折叠蛋白质就足以诱导其转变为耗竭T细胞 [9] - Tex-PSR特征存在于人类癌症患者的耗竭T细胞中，且与临床免疫治疗响应不良有关 [9] T细胞耗竭的生物学机制 - T细胞耗竭是一种功能减退状态，由持续抗原暴露和不利微环境导致，其特征为效应功能减弱及抑制性受体表达增加 [3] - 耗竭T细胞产生异质性细胞群，其中祖细胞耗竭T细胞保留干性并对免疫检查点阻断疗法有响应，而终末耗竭T细胞则对免疫检查点阻断疗法响应不佳 [3] - Tex-PSR的主要特征包括整体蛋白质合成异常升高，以及特异性分子伴侣如gp96和BiP选择性上调 [8] - 该过程由持续AKT信号驱动，导致蛋白质聚集体积累，从而破坏细胞功能 [13] 对癌症免疫治疗行业的影响 - T细胞耗竭是癌症患者对免疫疗法产生抗性的关键机制，并限制了CAR-T细胞疗法对实体瘤的治疗效果 [3] - 研究结果表明靶向蛋白质稳态通路可作为癌症免疫治疗的一个新方向 [5] - 该研究为开发下一代免疫疗法开辟全新方向，即除了靶向细胞表面的PD-1/PD-L1，还可靶向细胞内部的Tex-PSR通路，例如抑制AKT、调控分子伴侣或清除蛋白聚集体 [10]