公司概况 * 公司为Adicet Bio，是γδ CAR-T细胞疗法领域的领导者[3] * 公司专注于开发用于自身免疫性疾病和实体瘤的γδ CAR-T细胞疗法[3] 核心业务与平台优势 * γδ CAR-T细胞的关键优势包括：可作为一种即用型疗法提供给患者、对组织的穿透性非常好、能在组织中发挥其活性[3] * 公司计划在明年提交一项针对前列腺癌的新项目的研究性新药申请[47][49] * 该实体瘤项目靶向PSMA，并增加了两种附加技术：敲除MET12以增强连续杀伤能力，以及膜结合IL-12以将免疫抑制性肿瘤环境转化为炎性环境[48] 自身免疫性疾病项目进展 * 公司正在为七种不同的自身免疫性疾病适应症招募患者[3] * 项目进展顺利，约一个半月前公布了提供重要概念验证的数据[4] * 预计明年将有多个适应症的数据读出，包括上半年和下半年[4] 狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮数据 * 最近公布了在狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮患者中的首批7名患者数据，随访时间为2至9个月[5][6] * 安全性优异：未观察到任何高级别细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，仅有两例1级细胞因子释放综合征[6][7] * 疗效与自体CAR-T疗法非常一致：系统性红斑狼疮疾病活动指数和医师总体评估评分持续下降[7] * 在5名狼疮性肾炎患者中，3名达到完全肾脏缓解，2名达到部分肾脏缓解[7] * 所有7名患者均完全停用了免疫抑制剂，并将类固醇减至泼尼松当量5毫克以下[7] * 所有缓解均在持续中[8][15] 其他自身免疫性疾病适应症 * 除了狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮，公司还看到对系统性硬化症的显著兴趣，并正在招募患者[19][29][31] * 其他适应症包括特发性炎症性肌病、ANCA相关性血管炎和类风湿关节炎[28][29] * 预计系统性硬化症的初步数据集将在明年上半年公布，可能在下半年有另一个数据集[32] 监管路径与临床试验计划 * 公司预计在明年第一季度与美国食品药品监督管理局会晤，目标在第二季度启动关键性研究[23] * 关键性研究可能针对狼疮性肾炎，可能扩展至狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮，研究规模可能在30-90名患者之间，采用单臂研究设计[24] * 主要终点可能是完全肾脏缓解[25][27] * 公司认为美国食品药品监督管理局将要求约100名患者的安全性数据库，这对公司而言不是问题[46] 制造与成本 * 制造过程使用合格的白细胞单采产品，制造过程约14天[43] * 公司内部具备制造能力，并已合格认定两个不同的合同开发生产组织，均能进行商业规模制造[43] * 制造成本预计将低于产品价格的10%，在定价方面具有很大灵活性[44] 财务状况 * 公司资金充足，截至9月30日拥有近1.8亿美元现金[51] * 现金预计可支撑运营至2027年下半年[51] 重要背景与比较 * 公司将其数据与百时美施贵宝等公司的自体CAR-T数据进行了比较，认为在患者数量、随访时间和疗效方面非常一致[16] * 免疫重置与持久缓解相关，公司数据显示了明确的免疫重置，包括血液和淋巴结中CD19 B细胞的完全耗竭[11][12] * 在类风湿关节炎研究中，公司正在探索使用或不使用氟达拉滨的淋巴细胞清除方案，但目前尚未计划完全不用淋巴细胞清除的研究[41]

研究核心发现 - 公司GraftAssure检测技术在针对一名33岁肾移植后并发淋巴瘤并接受新型CD19 CAR-T疗法患者的长期监测研究中被证明至关重要 该检测通过测量dd-cfDNA确认了患者在长达约两年的停用传统免疫抑制剂期间未出现移植器官排斥 同时移植物功能稳定且患者病情持续缓解[1][2][3] - 该病例研究表明 在移植护理领域引入CAR-T等新型免疫调节疗法后 对持续治疗效果进行分子诊断监测的需求预计将不断增长[4] - 这一独特病例提示了“免疫重置”的可能性 即在无需持续免疫抑制的情况下维持移植器官功能 这对于通常依赖免疫抑制药物的移植患者而言是一个意外发现[8] 产品组合与市场机会 - GraftAssure产品系列是公司的旗舰技术 包括已获Medicare报销的实验室开发检测GraftAssureCore 仅供研究使用的GraftAssureIQ 以及正在开发中、计划于2025年提交FDA授权的临床分子诊断试剂盒GraftAssureDx[5][15] - 公司预计其临床试剂盒版本的检测产品将在价值约10亿美元的移植排斥试剂盒检测潜在市场中创造新价值[5] - 该技术通过量化移植排斥的成熟生物标志物dd-cfDNA来发挥作用 公司科学家在过去十年中在确立该生物标志物的科学基础方面发挥了关键作用[11] 技术应用与临床意义 - 研究背景为移植后淋巴增殖性疾病 这是一种因免疫抑制而可能发生的淋巴瘤 其治疗本身需要强大的免疫反应 这与预防器官排斥的免疫抑制方案相矛盾[6] - 在本病例中 患者在接受前三线治疗失败后 接受了CD19 CAR-T疗法作为第四线治疗 通过纵向监测dd-cfDNA确认无排斥 使得CAR-T治疗得以成功实施 并观察到移植物健康维持至观察期的第23个月[7][8] - 该案例证明 在治疗期间及治疗后使用GraftAssure等非侵入性生物标志物监测器官排斥 对于指导治疗、避免过度治疗并保护患者免疫系统具有重要工具性作用[9][10]

文章核心观点 - Kyverna Therapeutics公司公布了其CAR-T细胞疗法KYV-101在治疗进行性多发性硬化症的1期研究者发起试验的积极数据 显示疗法具有良好的安全性和令人鼓舞的临床活性 包括CAR T细胞成功渗透入中枢神经系统以及患者残疾状况评分的改善 这凸显了KYV-101在神经免疫学自身免疫疾病领域的广阔潜力 [1][2] 临床试验数据总结 - **斯坦福大学口头报告**：一项开放标签、单中心1期研究 入组6名非复发性进行性多发性硬化症患者 其中4名已接受输注 剂量为3300万CAR+T细胞或1亿CAR+T细胞 最长随访12个月 [3] - **加州大学旧金山分校海报展示**：一项开放标签、单中心1期研究 针对难治性进行性多发性硬化症患者 展示了两名已入组并接受3300万CAR+T细胞输注患者的数据 最长随访48周 [6] 安全性数据 - KYV-101在所有试验中均表现出良好的耐受性 未出现严重不良事件、高级别细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 [3][6] - 安全性特征与先前接受KYV-101治疗的前100名患者的观察结果一致 [1] 生物活性数据 - 数据显示CAR T细胞在血液中强劲扩增并能渗透入中枢神经系统 在输注后第14天即可在脑脊液中检测到CAR T细胞 [4][7] - 在随访期达到6个月的三名患者中 观察到B细胞重建为初始表型 支持了CAR T诱导的免疫重置 [4] - 在UCSF研究中 一名患者的数据显示在24周随访时B细胞重建为初始表型 [7] 疗效数据 - 在具有6个月随访数据的患者中 观察到扩展残疾状态量表评分稳定或改善 [5] - 在三名患者的末次随访时观察到疲劳评分的临床意义改善 其中两名患者疲劳评分有显著临床改善 [5] - 在UCSF研究中 两名患者均表现出EDSS评分稳定或改善 一名在24周随访时 另一名在48周随访时 [8] 公司及产品背景 - Kyverna Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发针对自身免疫疾病的细胞疗法 [11] - KYV-101是一种全人源、自体、靶向CD19的CAR T细胞疗法 旨在实现深度B细胞清除和免疫系统重置 以达到持久的无药、无病缓解 [10] - 公司正在推进KYV-101的后期临床开发 包括针对僵人综合征和重症肌无力的注册试验 以及针对狼疮性肾炎的两项多中心1/2期试验 [11]

**公司概况与业务重点** - 公司为Cullinan Therapeutics 专注于识别和开发同类最佳或首创的分子 最初聚焦肿瘤学 现已扩展至肿瘤学和自身免疫疾病领域[2] - 当前产品组合围绕多个高优先级项目 包括自身免疫疾病领域的领先项目CLN-978（CD19 x CD3双特异性抗体）以及肿瘤学领域的zipalertinib（针对EGFR外显子20非小细胞肺癌的TKI）[2][4] - 自身免疫疾病领域：CLN-978已开展针对系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（Sjogren's disease）的1期临床研究 所有研究均在全球站点积极招募患者[2] - 肿瘤学领域：与Taiho Oncology合作 计划在2025年底前提交zipalertinib的上市申请（待监管反馈）[4] **核心项目进展与数据预期** - CLN-978的SLE和RA研究初步临床数据预期从2025年底推迟至2026年上半年发布 干燥综合征研究于2025年夏季启动并快速推进站点激活[3][25] - SLE研究设计分为两部分：Part A为改良单次剂量递增研究 旨在确定深度B细胞耗竭剂量并维持治疗指数（针对CRS或ICANS等不良事件）；Part B将采用重复给药方案 以追求更深响应和持久性[14][15] - 剂量范围：SLE研究从10微克起始 预计最高疗效剂量在30-45微克范围（基于非霍奇金淋巴瘤研究经验）[16][17] - 已对SLE研究协议进行修改 放宽入选标准（如允许仅接受小分子免疫抑制剂治疗的患者入选 并将SLEDI评分 cutoff从8分降至6分）以扩大患者池[20][21][22] - 目前SLE和RA研究已有患者给药 干燥综合征研究筛查活动增加但尚未给药[24] **差异化优势与科学依据** - CLN-978分子设计特点：高亲和力结合CD19（皮摩尔级）和典型亲和力结合CD3（纳摩尔级） 形成细胞因子窗口以平衡B细胞耗竭与细胞因子释放风险[8] - 分子尺寸小（65 kd） 可能增强组织渗透性；通过抗体结合域实现半衰期延长 具备类抗体动力学[9] - SLE选择依据：CAR-T研究显示深度B细胞耗竭可实现免疫重置和治疗无药缓解（部分病例超过2年） 证明B细胞在病理生理中的核心作用[10][11] - RA证据基础：已有T细胞衔接器数据（如Erlangen合作者研究）显示B细胞耗竭可带来临床获益 但现有疗法（如利妥昔单抗）响应欠佳[29][30] - 干燥综合征证据：B细胞浸润是诊断标准之一 患者患非霍奇金淋巴瘤风险高40倍 且抗CD20单抗已用于超说明书治疗[32] **补充性项目与风险管控** - 新增BCMA靶向双特异性T细胞衔接器belanatamab 专注于浆细胞耗竭 用于自身抗体驱动的疾病 与中国合作伙伴Genrex Bio共同开发[3][36] - BCMA机制感染风险高于CD19（因影响体液免疫记忆） 但通过预防措施和风险缓解策略可管理（借鉴多发性骨髓瘤经验）[34][35] - Genrex Bio计划在2025年底前启动belanatamab研究并治疗患者 Cullinan正积极准备自身主导的研究[38] **财务与战略规划** - 截至Q2末 公司现金储备超过5亿美元 预计现金流可支撑至2028年 支持优先项目推进和后续开发启动[39][41] - 现金规划相对保守 基于关键决策点和新阶段开发的启动[41] **其他重要细节** - T细胞衔接器在自身免疫疾病中的优势：可能实现无需持续免疫抑制的治疗获益 且响应持久性可克服安慰剂效应（安慰剂难以在6-9个月内维持疗效）[6] - 监管考量：因疗效幅度显著 可能需要与传统安慰剂对照不同的疗效验证方式[7] - 中国数据作用：自身免疫疾病患者数据（而非肿瘤数据）有助于平滑国际监管路径 并为剂量方案探索提供指导[37]

公司概况 * Artiva Biotherapeutics 是一家专注于自然杀伤（NK）细胞疗法的生物技术公司 成立于2019年 [2] * 公司的核心平台是同种异体、非基因修饰的NK细胞疗法 其NK细胞来源于脐带血单位 [2] * 从一个脐带血单位可以生产出数千个冷冻小瓶 每瓶含有10亿个冷冻保存的NK细胞 产品保质期达3至4年以上 [2] * 其NK细胞疗法与单克隆抗体联用 单抗负责靶向 NK细胞则增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC） 从而实现比单用单抗更强大的B细胞杀伤效果 [2] * 疗法以输液即用型培养基分装 通过5至10分钟的静脉推注给药 是细胞疗法中最接近生物制剂的形态 [3] * 公司最初在肿瘤学领域进行了大量临床工作 目前业务重点已转向自身免疫领域 正在进行多项不同适应症的试验 [3][4] 技术平台与作用机制 * 该NK细胞疗法的关键优势之一是其安全性优于基于T细胞的疗法（如自体或异体CAR-T、T细胞衔接器） 后者有细胞因子释放综合征（CRS）的报道 而NK细胞可实现强效杀伤且无此类副作用 [3] * 疗法采用CYFLU（环磷酰胺Cyclophosphamide + 氟达拉滨Fludarabine）方案进行淋巴细胞清除 其作用一是防止免疫系统排斥攻击异体细胞疗法 二是显著降低B细胞负荷 为NK细胞存活并发挥作用创造条件 [10][11] * 在联用方案中 利妥昔单抗（Rituxan）按标签建议使用（相隔14天给予1克） NK细胞则作为外源性高剂量添加 以增强单抗的活性 [16][17] * 公司认为其疗法的目标产品特征是兼具高效力（实现深度B细胞耗竭）和安全性（允许在社区环境中给药） [7] 临床开发与试验设计 * 公司近期更新显示 其试验已超过12个临床中心 入组并治疗了超过12名患者 [26][29] * 与自体CAR-T不同 其现货型（off-the-shelf）产品使得患者入组后无需等待即可在一周内接受治疗 [29] * 公司计划在年底前分享 pooled 数据 重点展示B细胞耗竭程度和安全性特征 因为这两点在所有适应症中具有可比性和意义 [30] * 公司还计划在年底前宣布其主攻的首选适应症（lead indication） 以期在竞争中脱颖而出 [31] * 在2025年上半年 公司计划分享在该首选适应症中一组患者的疗效数据 以便与标准护理（standard of care）进行对比 [32] * 当前试验包含两个剂量水平 起始剂量为每次10亿个细胞 最高剂量为每次40亿个细胞 这两个剂量在肿瘤学试验中已显示出相似的效果 [46] 安全性数据与CYFLU方案解读 * 公司认为市场对CYFLU方案存在大量误解 其安全性风险被夸大 因为过去无法将CYFLU的影响与细胞疗法本身的影响区分开 [10] * 其使用的环磷酰胺剂量（约1.5克）仅为风湿病学中Eurolupus方案最低推荐剂量（约3克）的一半 氟达拉滨的剂量也有文献支持曾在数十名患者中每月使用一次 持续6个月 且耐受性良好 [11][12] * CYFLU对免疫系统的影响是短暂的 通常持续2至4周 在此期间 大多数试验患者会使用预防性抗生素、抗病毒和抗真菌药物 [12][13] * 评估安全性的关键将是与现有生物制剂相比的严重感染发生率和住院率 例如 已知单用利妥昔单抗的严重感染发生率为5%至10% [21] * 公司正在努力生成可支持其在真正的社区环境中应用的安全性数据 其目标是患者出现发热等状况时 社区医生可以像处理利妥昔单抗反应一样 先尝试泰诺等简单处理 而非必须召回患者或立即使用托珠单抗（tocilizumab） [23][24] 疗效预期与竞争格局 * 疗效评估将不再过分强调B细胞耗竭和免疫重置（immune reset）作为早期生物标志物 而是更关注实际的应答率（response rates）和可用于FDA审批的临床终点 并与最佳标准护理进行对比 [34][35] * 公司不认为其疗效需要与自体CAR-T相匹配 其治疗范式（treatment paradigm）侵入性更低 且因其现货型特性及对淋巴细胞清除方案的接纳 允许进行多次给药（例如当前方案允许在6个月时进行第二个周期治疗） 这为其提供了灵活性 [43][44] * 其信心源于在肿瘤学领域的成功经验：其NK细胞与利妥昔单抗联用治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL） 实现了与自体CAR-T相当的完全缓解率（complete response rate） 且中位缓解持续时间（median duration of response）已达19.4个月（尚未达到中位数） [39] * 同样 与CD30单抗（Afumed）联用治疗霍奇金淋巴瘤 也显示出高完全缓解率和良好的持久性 [40] * 公司认为深度B细胞耗竭领域是一个巨大的市场浪潮 多种模态都有机会 竞争的关键在于在所选的首选适应症中 展现出相对于该适应症最佳标准护理更优的疗效和安全性 [37] 未来发展路径 * 公司希望凭借其展示的进展和数据 能够在竞争中脱颖而出（break out） [33] * 由于起步剂量已在肿瘤学中验证有效 且安全性良好 公司认为不需要进行大量剂量优化 有望在当前的治疗指数（therapeutic index）内直接推进到关键性试验（pivotal trial） [46]