撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 免疫检查点阻断 （ICB） 疗法改善了部分 头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 患者的临床结局。临床生物标志 物在识别哪些 HNSCC 患者可能从 ICB 治疗中获益方面的效用仍不明确，ICB 治疗响应背后的复杂过程凸 显了开展更深入的机制研究的必要性，以增强患者分层并优化免疫治疗策略。 尽管免疫检查点阻断 （ICB） 疗法在 头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 中展现出希望，但对其治疗反应的调 控机制却知之甚少。 为解决这一问题，研究团队在此对来自 CIAO 临床试验的样本进行了分析， 该试验评估了在可切除的口咽 部 HNSCC 患者中使用度伐利尤单抗 （抗 PD-L1） 联合或不联合特瑞普利单抗 （抗 CTLA4） 作为新辅 助治疗的效果。 越来越多的研究强调了 肠道微生物组 在决定免疫治疗效果方面所发挥的重要作用。特定肠道细菌的相对丰 度已被证明能促进癌症患者的抗肿瘤免疫、肿瘤特异性 T 细胞增殖以及对免疫治疗的响应。除了肠道之 外，在某些癌症中，细菌也已成为肿瘤微环境的一个固有组成部分。大量研究显示， 肿瘤内微生物组 在肿 瘤生物学和治疗结局方面具有相关性。 202 ...

文章核心观点 - 一项发表于《自然》期刊的研究，通过对超过34000人的肠道微生物进行深入分析，首次建立了一套全面的、可量化的肠道微生物健康评价体系——“2025 ZOE微生物健康排名”[1][2] - 该排名系统揭示了特定肠道微生物物种与多项健康指标（如BMI、血糖、胆固醇）之间的强烈且可重复的关联，并能有效预测肥胖和多种疾病状态[2][8][16][17] - 研究通过两项饮食干预临床试验（共746人）证实，个性化的饮食方案可以有效增加“好细菌”的丰度并减少“坏细菌”，证明了通过饮食干预定向优化肠道菌群、改善健康的可行性[19][23] 研究背景与挑战 - 心血管疾病和2型糖尿病等心血管代谢疾病是全球主要健康负担，与不良饮食习惯及肠道微生物组有关[1][6] - 肠道微生物组被视为连接饮食与健康的关键桥梁，但其组成因人口特征、饮食习惯等因素存在高度个体差异，定义普适的“健康肠道微生物”标准一直是个巨大挑战[1][6] 研究方法与数据 - 研究整合了五个大型队列（统称为ZOE PREDICT研究）的数据，共包含**34694名**参与者[8] - 收集了每个人的肠道微生物样本（宏基因组测序）、详细饮食记录及一系列健康指标（包括体重指数、血糖、胆固醇、炎症标志物等）[8] - 通过机器学习模型分析，发现肠道微生物组成能相当准确地预测个人的多项健康指标[8] “ZOE微生物组健康排名”系统 - 研究从检测到的物种中筛选出**661个**常见的物种级基因组箱，根据它们与**37项**健康标志物的关联程度进行系统性排名[11] - 排名越接近0，表示该物种与健康指标的正向关联越强（“好细菌”）；排名越接近1，则表示负向关联越强（“坏细菌”）[11] - 在排名最靠前的50种“好细菌”中，有**22种**是尚未被培养的未知物种，另外**24种**虽已知但功能未明，凸显了对肠道有益菌的认知存在巨大空白[12] - 已知的“好细菌”如普拉梭菌，具有抗炎、维持肠道屏障及调节代谢等关键功能[12] - 排名最靠后的50种“坏细菌”大多已有明确命名和研究，例如活泼瘤胃球菌，此前已被发现与肥胖、肠道炎症等相关[12] 排名系统的实践验证 - **与体重指数的关联**：排名靠前的“好细菌”在BMI正常人群中丰度更高，“坏细菌”则在肥胖人群中更占优势[16] - 对另外**27个**公共队列（涵盖**5348人**）的荟萃分析证实，健康体重者比肥胖者平均多携带**5种**“好细菌”，而肥胖者比健康体重者多携带**2种**“坏细菌”[16] - **在疾病人群中的印证**：分析了包括结直肠癌、炎症性肠病、2型糖尿病等在内的**25种**疾病的公开数据（共**4816个**样本），发现健康对照群体肠道中“好细菌”的数量和总丰度显著高于患病群体，而“坏细菌”则相反[17] 饮食干预的可行性 - 两项饮食干预临床试验（ZOE METHOD和ZOE BIOME研究，共**746人**）发现，通过个性化饮食方案或补充特定益生元，参与者肠道中“好细菌”（如一些产丁酸菌）的丰度显著增加，而“坏细菌”的丰度明显下降[19] - 在干预中丰度增加的细菌正是排名中靠前的“好细菌”，而被压制的则是排名靠后的“坏细菌”，强有力地证明了通过合理饮食可以有方向性地塑造更健康的肠道菌群[19] 研究意义与展望 - 首次在大规模人群中建立了一套可量化的肠道微生物健康评价体系，为科研和未来临床应用提供了重要工具[23] - 确认了许多尚未被充分认知的“好细菌”，为未来开发新的益生菌或疗法指明了方向[23] - 证明了通过改变饮食来优化肠道菌群是可行且有效的，为通过“饮食”管理健康提供了坚实科学依据[23] - 研究提示，进一步探索特定食物与特定肠道微生物及其健康效应的直接联系，有望最终实现根据个人肠道菌群特征量身定制饮食方案的“精准营养”[22]

疾病概况与市场潜力 - 克罗恩病是一种常见的炎症性肠病，影响整个消化道，目前尚无治愈方法，术后复发率高达约80% [2] - 截至2020年，全球炎症性肠病患病率为0.75%，预计到2030年将增至1.0%，其中约37%-59%的病例为克罗恩病 [2] - 克罗恩病患者出现艰难梭菌感染的风险增加，这会显著加重疾病症状 [8] 最新研究成果核心机制 - 研究发现口腔共生菌韦荣球菌属的肠道定植会促进克罗恩病患者的艰难梭菌感染 [3][9] - 小韦荣球菌通过抑制胆汁酸转运蛋白ASBT的表达，阻止胆汁酸再吸收，导致其在肠道异常积聚 [9] - 韦荣球菌通过表达高度促炎的脂多糖，触发调控ASBT的转录因子c-Jun和c-Fos，从而激活信号级联反应以抑制胆汁酸转运蛋白 [9][12] - 肠道腔内胆汁酸可用性的增加会触发艰难梭菌孢子萌发，从而引发感染 [9][12] 研究意义与可视化呈现 - 该研究阐明了特定微生物如何在炎症性肠病环境中影响其他微生物，为肠道微生物组的动态变化提供了新见解 [7] - 研究通过前瞻性观察性临床研究结合动物模型，揭示了韦荣球菌属干扰胆汁酸代谢从而为病原微生物创造有利环境的机制 [9]

运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

PI3K抑制剂与生酮饮食协同抗癌机制 - PI3K信号通路是胰岛素作用通路和癌症中常被激活的通路 已有PI3K抑制剂获批用于治疗白血病、淋巴瘤和乳腺癌等癌症 [2] - 生酮饮食通过减少葡萄糖利用 促使肝脏将游离脂肪酸转化为酮体供能 临床前研究显示其能显著增强PI3K抑制剂的抗癌效果 [2] - 最新Cell研究推翻原有猜想 发现协同作用与碳水化合物无关 而是肠道微生物代谢植物化学物质调控了PI3K抑制剂血药浓度和活性 [2][3] 饮食干预与抗癌药物协同作用 - 生酮饮食与化疗及PI3K抑制剂协同可减缓胰腺癌小鼠肿瘤生长并延长生存期 但单独使用对肿瘤生长影响有限 [5] - 传统认为机制是生酮饮食缺乏碳水化合物 避免胰岛素反馈激活PI3K通路 但新研究证实实际机制涉及植物化学物质-微生物组-肝脏互作 [5][7] - 纯化饲料(模拟加工食品)与标准饲料在植物化学物质含量等层面存在多维差异 不仅是宏量营养素组成不同 [6] 植物化学物质与微生物代谢的核心发现 - 日常饮食含超过26000种化合物 多数具有生物活性但研究仅覆盖极小比例 微生物群可将其转化为独特代谢物 [6][7] - 生酮饮食缺乏大豆皂苷等植物化学物质 而标准饲料中的大豆皂苷经微生物转化会生成CYP酶诱导剂大豆甾醇 降低PI3K抑制剂活性 [7][9] - 抗生素抑制微生物群或采用低植物化学物质饮食 都能与PI3K抑制剂产生协同抗癌效果 证实关键因素是植物化学物质而非碳水化合物 [8] 相关延伸研究发现 - 禁食或生酮饮食期间 eIF4E因子会改变代谢使身体燃烧脂肪 临床试验药物eFT508可阻断该过程 与生酮饮食联用能切断胰腺癌细胞能量来源 [12] - 该发现揭示了饮食疗法与现有癌症治疗联合的可能性 通过精确调控代谢通路可增强肿瘤消除效果 [13]