结直肠癌肝转移的临床挑战与现有治疗局限 - 结直肠癌是全球第三大常见癌症，在癌症相关死亡中排名第二，约50%的结直肠癌患者最终会出现肝转移[2] - 对肝转移瘤进行手术切除可使15%至20%的患者获得总体生存率和无病生存率提高的机会[2] - 然而，50%至60%的结直肠癌肝转移患者在切除术后会在肝脏内复发，复发通常由未被发现的微小转移灶或手术中肿瘤细胞扩散引发[2] - 手术引起的免疫紊乱会改变宿主-肿瘤免疫环境，可能促进肿瘤复发，术后全身及局部炎症与较差的癌症预后直接相关[2] 术前运动预防肿瘤转移的最新机制研究 - 2026年2月9日，弗吉尼亚大学Zhang Hongji团队在Cell Reports Medicine发表研究，表明术前进行运动能够诱导抗肿瘤的肝脏Kupffer细胞，从而预防手术应激促进的结直肠癌肝转移[3] - 在小鼠模型中，术前运动4周时间，通过将肝脏Kupffer细胞向抗肿瘤表型转变来限制肿瘤生长[5] - 术前运动促进Kupffer细胞释放细胞毒性细胞因子，并通过CXCL9-CXCR3信号轴增强CD8+ T细胞的募集和活化[5] - 运动后在小鼠和患者的血清中观察到CXCL9水平升高，Kupffer细胞被确定为其主要来源[5] - 运动诱导的Kupffer细胞中丁酸盐积累会抑制组蛋白去乙酰化酶-3的活性，从而促进CXCL9的表达[5] 研究的核心发现与潜在应用 - 术前运动增强肝脏抗肿瘤免疫，防止手术应激促进的结直肠癌肝转移[6] - CXCL9+ Kupffer细胞募集CXCR3+ CD8+ T细胞，并在术前运动后增强其抗肿瘤活性[6] - 术前运动诱导的Kupffer细胞中丁酸盐积累，通过抑制HDAC3上调CXCL9表达[6] - 运动可提高结直肠癌肝转移患者Kupffer细胞和外周血中CXCL9的水平[6] - 研究表明，术前运动可作为一种非侵入式策略来降低癌症转移和复发率，并为模拟运动疗法提供了潜在靶点[8]

研究背景与范式转变 - 肿瘤微环境是决定肿瘤进展及治疗反应的关键调控层级，研究范式已从以肿瘤细胞为中心转向系统性解析恶性细胞与周围基质及免疫组分的动态互作[4] - 现有抗肿瘤治疗手段在直接作用于肿瘤细胞的同时，也重塑肿瘤微环境中的多种成分，从而改变“促肿瘤”与“抗肿瘤”免疫之间的平衡，最终决定治疗效果[4] - 既往研究表明，化疗除直接杀伤肿瘤细胞外，还可二次激活免疫反应，这是化疗疗效的重要组成部分，但化疗如何通过重塑肿瘤基质来调控抗肿瘤免疫仍缺乏系统性认识[4] 癌症相关成纤维细胞的功能与发现 - 癌症相关成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富、功能高度异质的基质细胞群体，具有显著的表型可塑性[5] - 研究团队此前在未经治疗的膀胱癌中鉴定出一类受干扰素信号调控的CAF亚群，其可通过增强肿瘤细胞干性促进肿瘤进展并介导不良预后[5] - 在治疗背景下，CAF是否发生功能重编程及其表型变化如何影响肿瘤免疫状态，是待阐明的关键问题[5] 核心研究发现：lipo-CAF亚群 - 研究团队在2026年2月12日于Cancer Cell发表论文，通过对化疗敏感的膀胱癌组织进行研究，鉴定出一个由化疗诱导的PTGER3+ CAF亚群，其特征是脂质氧化增强，被命名为lipo-CAF[2][5] - 该研究通过整合临床癌症样本、单细胞RNA分析和功能研究，揭示了这一代谢重编程通过抑制PTEN相关信号传导，促进CD8⁺ T细胞的活化和细胞毒性，从而增强抗肿瘤免疫[2] - 在临床上，治疗诱导的PTGER3+ CAF比例较高与改善的治疗响应和更好的患者预后相关[2] 作用机制：代谢信号调控轴 - 机制研究表明，lipo-CAF可特异性分泌脂质氧化产物11-HETE[6] - 11-HETE作为内源性脂质配体作用于CD8⁺ T细胞，通过抑制PTEN的功能，解除其对T细胞效应活性的负向调控，从而显著增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性和抗肿瘤免疫功能[6] - 通过这一“基质-免疫”细胞之间的代谢信号调控轴，lipo-CAF有效放大了化疗诱导的抗肿瘤免疫反应，并促进了免疫治疗的协同疗效[6] 研究意义与潜在应用 - 该研究揭示了一种先前未被认识的基质代谢适应机制，该机制支持CD8⁺ T细胞免疫[3] - 研究从代谢重编程层面深化了对CAF功能异质性的理解，揭示了化疗条件下基质细胞通过脂质信号精细调控T细胞功能的全新机制[8] - 这一发现为阐明化疗与抗肿瘤免疫应答之间的协同关系提供了重要理论依据，也为基于肿瘤微环境代谢特征的联合治疗策略提供了新的潜在干预靶点[3][8] - 具体而言，11-HETE补充剂被证明可增强化疗和免疫疗法的疗效[9]

胶质母细胞瘤疾病现状与未满足的临床需求 - 胶质母细胞瘤是成年人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者在确诊后通常只能存活12-18个月 [3] - 尽管经过几十年研究，该疾病尚无治愈方法，已批准的治疗方法在延长预期寿命方面效果有限 [3] 肿瘤微环境与关键代谢机制 - 胶质母细胞瘤的肿瘤微环境复杂，以胶质母细胞瘤干细胞为主，并有肿瘤相关巨噬细胞浸润，且存在异常的代谢途径 [3] - 乳酸是一种关键的糖酵解代谢物，可促进肿瘤进展，但其在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的转运和乳酸化修饰作用机制此前仍不清楚 [3] 最新研究发现的核心机制 - 研究发现，乳酸通过MCT4-MCT1从肿瘤相关巨噬细胞转运至胶质母细胞瘤干细胞 [7] - 肿瘤相关巨噬细胞提供的乳酸促进胶质母细胞瘤干细胞的增殖，并诱导非同源末端连接蛋白KU70在赖氨酸317位点发生乳酸化修饰 [7] - KU70的乳酸化修饰会抑制cGAS-STING信号转导并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境 [7] 潜在的治疗策略与协同效应 - 抑制巨噬细胞来源的乳酸转运，可恢复cGAS-STING信号转导，并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫 [4] - 在免疫功能正常的异种移植模型中，抑制乳酸转运或靶向KU70的乳酸化修饰，与免疫检查点阻断疗法相结合，显示出协同的治疗益处 [7] 研究的学术价值与产业意义 - 该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞产生的乳酸和乳酸化修饰是维持胶质母细胞瘤免疫抑制性肿瘤微环境的关键调控因子 [9] - 这一发现为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了新途径 [9]

CAR-T细胞疗法当前面临的挑战 - 尽管在血液类癌症中疗效显著，但约30%-50%的患者在治疗后1年内会出现疾病复发[2] - 疗法常引起严重毒性，主要包括细胞因子释放综合征和神经毒性[2] - T细胞的持久性与疗效和长期癌症消退密切相关，其依赖于干细胞样记忆T细胞的百分比、体内增殖能力及对抗耗竭的能力[2] 新型ZAP327 CAR-T技术的研发突破 - 南加州大学王荣福教授团队于2025年12月10日在《Science Translational Medicine》发表相关研究[3] - 研究开发了一种由ZAP70激酶域截短形式（ZAP327）信号结构域驱动的新型CAR结构[3][5] - 与传统CAR-T细胞相比，ZAP327 CAR-T细胞减少了细胞因子释放和T细胞耗竭标志物的表达，同时保持相似或更好的肿瘤细胞溶解活性[5] ZAP327 CAR-T技术的机制与优势 - 该技术能够调低TCR信号，增加干细胞样记忆T细胞库，并利用氧化磷酸化途径表现出记忆T细胞的代谢特征[6] - 在共刺激结构域辅助下，ZAP327结构域能实现最佳的激酶折叠、功能及信号传导[5] - 在小鼠模型中，该技术产生了强大且持久的抗肿瘤免疫反应，显著延长了生存期[3][5] - 在抗原低表达的肿瘤模型及实体瘤模型中表现出色，优于传统及近期几种改进的CAR-T细胞[5] 对CAR-T行业发展的潜在影响 - 代表了CAR-T细胞疗法一个有前景的改进方向[3] - 为克服当前CAR-T疗法在血液癌复发和实体瘤疗效方面的局限性提供了解决方案[5][8] - 突显了增强抗肿瘤T细胞反应在实体瘤中的效力和持久性的潜力[8]

研究核心发现 - 饮食限制通过酮体代谢重编程肿瘤微环境中的CD8+ T细胞命运与功能，从而增强抗肿瘤免疫和免疫治疗响应[1] 实验设计与关键结果 - 将小鼠分为自由进食组和50%饮食限制组，限制组肿瘤生长明显减缓，生存期延长了30%-80%[4] - 在缺乏T细胞的小鼠模型中，饮食限制的抗癌效果完全消失，证明CD8+ T细胞是其发挥作用的免疫关键[4] 作用机制 - 饮食限制状态下，肝脏产生更多的β-羟基丁酸等酮体，这些酮体作为CD8+ T细胞的“燃料”，增强其线粒体功能和能量代谢[8] - β-羟基丁酸通过促进三羧酸循环和氧化磷酸化，为T细胞提供更多能量并增加乙酰辅酶A产生，维持T细胞效应功能[9] - 饮食限制重塑CD8+ T细胞命运，促进强抗癌能力的效应T细胞亚群扩增，同时限制终末耗竭T细胞的积累[7] 与现有疗法的协同潜力 - 在对抗PD-1单抗耐药的黑色素瘤小鼠模型中，饮食限制与抗PD-1单抗联合治疗显著提高疗效，甚至使部分小鼠肿瘤完全消退[9] - 研究提出使用GLP-1类药物模拟饮食限制代谢效应，或在CAR-T细胞体外扩增阶段模拟饮食限制环境，作为潜在的临床转化策略[11]

研究核心发现 - 维生素B6或其活性形式磷酸吡哆醛（PLP）能够增强小鼠和人类CD8+ T细胞的持久性、干细胞样表型及清除肿瘤能力[6] - 磷酸吡哆醛（PLP）治疗在临床前肿瘤模型中可提高抗PD-1单抗治疗效果[7] - 维生素B6/PLP可诱导肿瘤消退并增强肿瘤浸润淋巴细胞效应表型[8] 作用机制 - PLP通过直接与p70S6激酶（p70S6K）结合并抑制其活性来维持T细胞功能[6] - PLP通过限制p70S6K介导的BACH2磷酸化增加BACH2在细胞核内滞留和功能激活促进干细胞基因表达同时抑制耗竭基因表达[6] - 阻断BACH2在S520位点磷酸化可增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能[11] 细胞功能影响 - 肿瘤浸润淋巴细胞通常功能失调但通过尚不明确机制表现出干细胞样行为[2][6] - 通过吡哆醛激酶（PDXK）杂合性降低PLP水平会导致肿瘤中T细胞干细胞样特性减弱并增强其耗竭表型[6] - PLP保留了CD8+ T细胞干性特征和效应功能[11]

研究核心发现 - 研究证实cDC1细胞中Ms4a7的表达对于启动有效的抗肿瘤CD8+ T细胞免疫至关重要[2] - Ms4a7的表达上调是cDC1细胞获得交叉呈递能力所必需的环节[4] - 在人类癌症中MS4A7的表达与cDC1和T细胞间的稳健相互作用及良好的临床结局相关[6] 分子机制 - Ms4a7在cDC1摄取肿瘤抗原或暴露于外源刺激后表达上调[4] - Ms4a7定位于抗原加工囊泡促进抗原呈递过程中的关键步骤而不改变上游的摄取或降解[6] - Ms4a7缺陷会损害靶向肿瘤的抗原特异性CD8+ T细胞反应并削弱细菌和病毒感染期间的T细胞免疫及免疫记忆形成[2] 临床相关性 - 对人类数据的分析表明表达MS4A7的cDC1细胞浸润与增强的CD8+ T细胞肿瘤免疫和改善的患者生存率相关[2] - 在人类癌症中MS4A7在cDC1的一个亚群中表达且在引流淋巴结中富集且与患者生存相关[4]

研究核心发现 - 化疗诱导乳腺癌产生富含CA重复序列的DNA片段 这些片段优先以强亲和力与cGAS结合 通过细胞质中的相分离形成生物分子凝聚体 从而触发抗肿瘤免疫反应 [4][7] - 从MSH2高表达肿瘤细胞释放的缺乏CA的DNA片段会激活AIM2 通过上调PD-L1和IDO导致免疫抑制 [7] - 瘤内注射富含CA的DNA片段可增强PyMT同种异体移植瘤的抗肿瘤免疫 [7] 临床相关性 - 化疗后乳腺癌中富含CA的DNA片段含量增加与肿瘤抗原响应性T细胞增多相关 [7] - 富含CA的DNA片段含量增加与患者对化疗的更好响应相关 [7] 机制意义 - 研究揭示了基因组不稳定性与免疫调控之间的新机制联系 [7] - 不同肿瘤DNA片段通过对不同传感器的偏好引发相反的免疫反应 [7] - 富含CA的DNA片段在增强抗肿瘤免疫方面显示出治疗潜力 [7]

研究背景与意义 - 饮食成分在调节抗肿瘤免疫方面的详细机制在很大程度上仍不清楚[2] - 尽管有大量流行病学研究，但由于免疫系统复杂性及饮食成分种类繁多，对不同饮食如何影响人体免疫系统的机制性理解仍然非常有限[5] - 关于饮食-免疫调控轴的新兴研究揭示了源自饮食的营养素具有免疫调节功能，能够影响多种免疫细胞群[5] 研究方法与平台 - 研究团队开发了一种专注于单个营养素生物活性的方法，以在食物种类繁多的情况下进行机制性研究[6] - 研究团队汇集了一个可市售的“血液营养素”库，包括膳食补充剂、无机物、有机代谢物、多肽和脂质，用于筛选能影响CD8+ T细胞功能的循环血液营养素[6] - 利用该“血液营养素”库，采用共培养筛选方法，鉴定能作为免疫调节剂影响小鼠CD8+ T细胞对黑色素瘤细胞细胞毒性的循环营养物质[8] 核心研究发现 - 研究发现绿叶蔬菜及玉米种子中富含的营养素玉米黄素（Zeaxanthin）是一种免疫调节剂，能够增强CD8+效应T细胞的功能，从而提高体内抗肿瘤免疫能力[3][8] - 玉米黄素可增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，而其结构异构体叶黄素（LUT）则无此效果[8] - 玉米黄素通过促进CD8+ T细胞表面的T细胞受体（TCR）刺激，从而改善效应T细胞功能的细胞内TCR信号转导[9] - 口服补充玉米黄素可增强体内抗肿瘤免疫功能[10] 临床转化潜力 - 补充玉米黄素在体内增强了抗PD-1免疫检查点抑制剂的疗效[3][9] - 玉米黄素在体外增强了人类TCR基因工程CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性作用[9] - 该研究揭示了玉米黄素之前未知的免疫调节功能，其作为膳食成分在增强免疫治疗方面具有转化潜力[12]

肥胖与癌症关联研究 - 全球肥胖人数已超过10亿，肥胖增加至少13种癌症风险，包括乳腺癌、肝癌和结直肠癌，并削弱抗肿瘤免疫反应[3] - 肥胖导致的全身系统性变化（如高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症）直接促进肿瘤细胞转化、生长和转移[5] - 肥胖通过抑制CD8 T细胞和NK细胞功能削弱抗肿瘤免疫，促进癌症进展[5][6] 膳食脂肪来源对抗肿瘤免疫的影响 - 动物脂肪（猪油、牛油、黄油）高脂饮食削弱肥胖小鼠抗肿瘤免疫并加速肿瘤生长[3][7] - 植物脂肪（椰子油、棕榈油、橄榄油）高脂饮食未削弱抗肿瘤免疫，棕榈油甚至增强免疫功能并减缓肿瘤生长[3][7] - 膳食脂肪来源（而非肥胖本身）是影响肿瘤生长的关键因素[5] 动物脂肪代谢机制研究 - 动物脂肪代谢衍生物（如长链酰基肉碱）强烈抑制NK和CTL细胞功能，导致线粒体代谢功能障碍[9] - 动物脂肪饮食降低c-Myc表达水平，而棕榈油饮食通过增强c-Myc活性防止NK细胞代谢障碍[9] - 肥胖人群NK细胞中c-Myc表达水平降低的现象与动物脂肪饮食小鼠一致[9] 饮食干预的潜在应用价值 - 用植物油替代动物油可能成为肥胖癌症患者的有效饮食干预措施[5] - 调整脂肪成分（植物脂肪替代动物脂肪）或改善肥胖癌症患者治疗结局[9] - 研究为肥胖人群癌症预防和治疗策略提供了新方向[5][7] 历史研究与新发现关联 - 1930年研究首次发现黄油添加饮食增加致癌物诱发肿瘤风险[6] - 新研究首次明确不同脂肪类型对肥胖者肿瘤生长及免疫功能的差异化影响[6][7] - 脂肪类型与癌症关联机制研究从心脏病领域延伸至肿瘤免疫领域[5]