肥胖与癌症关联研究 - 全球肥胖人数已超过10亿，肥胖增加至少13种癌症风险，包括乳腺癌、肝癌和结直肠癌，并削弱抗肿瘤免疫反应[3] - 肥胖导致的全身系统性变化（如高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症）直接促进肿瘤细胞转化、生长和转移[5] - 肥胖通过抑制CD8 T细胞和NK细胞功能削弱抗肿瘤免疫，促进癌症进展[5][6] 膳食脂肪来源对抗肿瘤免疫的影响 - 动物脂肪（猪油、牛油、黄油）高脂饮食削弱肥胖小鼠抗肿瘤免疫并加速肿瘤生长[3][7] - 植物脂肪（椰子油、棕榈油、橄榄油）高脂饮食未削弱抗肿瘤免疫，棕榈油甚至增强免疫功能并减缓肿瘤生长[3][7] - 膳食脂肪来源（而非肥胖本身）是影响肿瘤生长的关键因素[5] 动物脂肪代谢机制研究 - 动物脂肪代谢衍生物（如长链酰基肉碱）强烈抑制NK和CTL细胞功能，导致线粒体代谢功能障碍[9] - 动物脂肪饮食降低c-Myc表达水平，而棕榈油饮食通过增强c-Myc活性防止NK细胞代谢障碍[9] - 肥胖人群NK细胞中c-Myc表达水平降低的现象与动物脂肪饮食小鼠一致[9] 饮食干预的潜在应用价值 - 用植物油替代动物油可能成为肥胖癌症患者的有效饮食干预措施[5] - 调整脂肪成分（植物脂肪替代动物脂肪）或改善肥胖癌症患者治疗结局[9] - 研究为肥胖人群癌症预防和治疗策略提供了新方向[5][7] 历史研究与新发现关联 - 1930年研究首次发现黄油添加饮食增加致癌物诱发肿瘤风险[6] - 新研究首次明确不同脂肪类型对肥胖者肿瘤生长及免疫功能的差异化影响[6][7] - 脂肪类型与癌症关联机制研究从心脏病领域延伸至肿瘤免疫领域[5]

研究核心发现 - 社会互动通过激活皮质杏仁核神经回路抑制乳腺癌进展 [6][8] - ACC Glu神经元对于社交互动的抗肿瘤效应至关重要 [8] - ACC Glu→BLA Glu回路介导了社交互动的抗肿瘤益处 [8] - 人工激活社交互动回路可增强抗肿瘤免疫反应 [8] 研究机制 - 社交互动通过激活前扣带回皮质到基底外侧杏仁核的谷氨酸能信号输入来抑制肿瘤生长 [6] - 社交互动阻断肿瘤内交感神经活性和去甲肾上腺素释放 [6] - 化学遗传学抑制ACC Glu神经元及其通路会消除社交互动的抗焦虑和抗肿瘤效应 [6] - 人工重新激活这些神经元及通路可重现社会互动的抗焦虑与抗肿瘤效果 [6] 研究意义 - 为临床开展社会支持辅助肿瘤治疗提供了潜在理论依据 [10] - 揭示了社交互动影响癌症进展的神经机制 [6] - 证实了社交互动可通过神经免疫调节影响肿瘤进程 [6]

运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]

白细胞介素-15（IL-15）与抗癌机制 - 白细胞介素-15（IL-15）是一种能够促进自然杀伤细胞（NK细胞）生成的细胞因子，有效保护人体免受癌症侵害 [1] - 癌细胞进化出抑制NK细胞等免疫细胞的策略，导致免疫逃逸，研究人员尝试使用IL-15受体激动剂激活免疫细胞，但毒性过大限制了临床开发 [2] UBE2F基因与NK细胞敏感性 - oNKo-innate公司与澳大利亚莫纳什大学合作研究发现，关闭NK细胞中的UBE2F基因可显著提高NK细胞对低剂量IL-15的敏感性，增强其抗癌功能 [2] - 全基因组CRISPR筛选揭示依赖泛素的IL-15R降解是抑制IL-15R信号转导的主要机制 [4] - UBE2F对于CUL5的泛素样化和激活是必需的，其缺失抑制了CRL5活性，从而增强NK细胞对IL-15的反应性 [5][6] 临床前模型与潜在治疗应用 - 小鼠模型研究显示UBE2F缺失可增强小鼠NK细胞和CAR-NK细胞对原发性和转移性肿瘤的体内抗肿瘤免疫能力 [6] - UBE2F作为一种酶，可能被小分子药物抑制，已有阻断UBE2F的药物在骨髓增生异常综合征患者身上进行试验 [7] - 研究团队有信心发现更多具有更优安全性的特异性抑制剂，在免疫疗法效果不佳的环境中测试 [7]

双硫死亡的发现与机制 - 2023年2月甘波谊教授团队在《Nature Cell Biology》首次鉴定了一种新型细胞死亡类型——双硫死亡（Disulfidptosis），由SLC7A11蛋白高表达的细胞在葡萄糖饥饿条件下触发 [1] - 临床前模型显示葡萄糖转运体抑制剂可选择性诱导SLC7A11高表达癌细胞发生双硫死亡，抑制肿瘤生长且对正常组织无显著毒性 [1] - 双硫死亡由细胞内二硫化物异常积累驱动，最初发现于癌细胞中 [11] 双硫死亡在抗肿瘤免疫中的新作用 - 2025年6月邹强团队研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）促进肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的双硫死亡和耗竭，导致抗肿瘤免疫功能受损 [2][6] - SLC7A11介导的胱氨酸摄取诱导CD8⁺ T细胞双硫死亡，在T细胞耗竭发展中起关键作用 [6] - LDHB通过与G6PD相互作用限制其活性，导致NADPH耗竭从而引发双硫死亡 [6] 分子机制与治疗潜力 - STAT3调控LDHB表达，进而限制G6PD活性并介导CD8⁺ T细胞双硫死亡 [7] - T细胞中LDHB缺失可阻止双硫死亡依赖的CD8⁺ T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫 [6] - 研究揭示了双硫死亡与铁死亡在驱动CD8⁺ T细胞耗竭中的不同作用，提示靶向LDHB可能是癌症免疫治疗新策略 [9] 研究意义与扩展 - 邹强团队研究扩展了双硫死亡的生物学认知，揭示了其在抗肿瘤免疫中的新作用 [11] - 《Nature Cell Biology》同期配发甘波谊教授评论文章《双硫死亡遇上抗肿瘤免疫》，强调该发现的学术价值 [10]

卡介苗（BCG）的免疫治疗作用 - 卡介苗是一种由减毒牛分枝杆菌悬浮液制成的活菌疫苗，用于预防肺结核，并具有增强巨噬细胞活性和杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能，可作为治疗膀胱癌的免疫疗法[1] - 当通过静脉注射给药时，卡介苗会重新编程骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPC），从而对感染产生异源性保护作用[1] 卡介苗对造血干细胞/祖细胞（HSPC）的重编程作用 - 膀胱内给药卡介苗可定植于骨髓，在小鼠和人类中能重新编程造血干细胞/祖细胞（HSPC），改变并增强髓系造血[3] - 经卡介苗重编程的HSPC通过生成中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞来增强抗肿瘤免疫，这些免疫细胞能广泛重塑肿瘤微环境，驱动T细胞依赖性抗肿瘤反应，并与免疫检查点阻断疗法（抗PD-1单抗）发挥协同作用[3] 研究的核心发现 - 膀胱内给药卡介苗可全身性重编程造血干细胞/祖细胞（HSPC）[4] - HSPC的重编程依赖于INFγ，并增强髓系细胞的抗原呈递功能[4] - 重编程的髓系细胞增加了T细胞浸润，并与PD-1阻断发挥协同抗癌作用[4] - BCG处理的HSPC产生的中性粒细胞能够抵抗促肿瘤转化[4] 研究结论 - 膀胱内给药的卡介苗通过造血作用发挥全身性作用，突显了造血干细胞/祖细胞（HSPC）重编程在增强T细胞依赖性肿瘤免疫的先天驱动因素方面的广泛潜力[6]

免疫检查点阻断疗法研究进展 - 基于PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法改变了癌症治疗格局 但总体应答率不足30% 需识别更多调节T细胞功能的免疫检查点 [2] - 研究发现肿瘤细胞表达的PILRα通过与T细胞表面蛋白CD99相互作用 抑制抗肿瘤免疫 阻断该相互作用可显著增强T细胞抗肿瘤应答并抑制肿瘤生长 [2] - 抗PILRα抗体与抗PD-1抗体联合使用表现出协同肿瘤抑制作用 [2] PILRα的作用机制 - PILRα通过靶向T细胞表面抗原CD99抑制T细胞的活化、增殖和效应功能 抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号转导 [3] - 茎区内的O-糖基化丝氨酸和苏氨酸残基簇对PILRα与CD99的相互作用至关重要 [3] PILRα的临床意义 - PILRα在多种人类癌症中高表达 并预示着不良预后 [4] - PILRα是一种具有临床癌症免疫治疗潜力的免疫检查点 [5]