撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 免疫检查点阻断 （ICB） 疗法，包括靶向 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体，被用于多种癌症类型的治疗。PD-1/PD-L1 阻断疗法显著提高了一些癌症患者的无进 展生存期 （PFS） 和总生存期，但完全缓解率仍然较低。因此，需要能够预测临床疗效的生物标志物以及克服耐药机制的新方法。 在肠道微生物中，某些细菌的丰度与免疫检查点阻断疗法的临床疗效相关。还有研究显示，从健康个体中分离出的一组细菌能够刺激树突状细胞，从而激活效应 CD8 + T 细胞。然而，然而，肠道微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中肿瘤抗原特异性 PD-1 + CD8 + T 细胞活化之间关联的具体机制，目前尚未完 全阐明。 2025 年 7 月 14 日，日本国家癌症中心研究所、名古屋大学、 理化研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration 的研究论文。 该研究 发现了一种 人体肠道细菌 ， 其通过加速一种 树突状细胞 的成 ...

运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

免疫检查点抑制剂疗法现状 - 免疫检查点阻断疗法在多种实体瘤治疗中取得突破，但仍面临耐药性问题 [2] - 晚期和复发性卵巢癌患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅为5%-15% [2] PPP2R1A基因突变的发现 - 携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者接受PD-1/PD-L1与CTLA-4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者 [3] - PPP2R1A突变可提高肿瘤对免疫疗法的响应，并在多种癌症类型的临床队列中得到验证 [3][8] 联合免疫疗法的效果 - PD-1/PD-L1与CTLA-4联合疗法在复发性上皮性卵巢癌中的缓解率为31.4%，显著高于单药治疗的12.2% [5] - 卵巢透明细胞癌（OCCC）患者的治疗响应概率是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的5倍，但应答率仍仅为15% [5] PPP2R1A的机制研究 - PPP2R1A突变型肿瘤中观察到增强的IFNγ信号转导、三级淋巴结构形成及免疫细胞浸润 [8] - 靶向抑制PPP2R1A（通过药物或基因编辑）在临床前模型中与CAR-T、免疫检查点阻断疗法的生存率提高相关 [8] 潜在治疗策略 - 靶向抑制PPP2R1A可能成为改善免疫检查点阻断或其他免疫疗法预后的有效策略 [9]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]

学科建设与临床专科发展 - 公司已形成以血液病、心血管疾病及创伤为重点的学科群，并实施"三个聚焦"策略：聚焦区域健康需求（如血液病、心血管疾病高发领域）、聚焦疾病全周期管理（预防-治疗-康复链条化）、聚焦区域辐射能力（技术输出带动基层）[1] - 在血液病内科领域，公司通过高精尖技术（基因靶向治疗、双特异性抗体等创新疗法）提升诊疗能力，同时推行门诊日间诊疗模式（"白天治疗，晚上回家"）及慢性病管理服务[1] 医保支付改革与运营管理 - 公司通过跨部门协作实施DRG精细化管理，核心目标是提升CMI（病例组合指数）并平衡成本控制与医疗质量[1] - 结合DRG支付改革，公司创新服务模式：对诊断明确的患者（如免疫治疗、化疗）采用门诊日间诊疗，并将部分血液疾病纳入慢性病管理，提供门诊和社区延续服务[1] 医联体建设与资源下沉 - 公司采取四种医联体模式：紧密型托管医院（"1+N"模式，选派管理者参与决策）、"5G+AI"智慧云平台（整合互联网诊疗、远程影像等功能）、专科联盟及人才联合培养（专项培训高需求专科）、双向转诊（疑难病例转入/康复期转出）[1] - 通过技术联动与数据互通（如混合现实手术指导），实现优质资源向基层医院下沉[1] 人才战略与培养机制 - 公司以研究生留院及国内外双向引才为核心，实施"三名一优育才工程"（名医、名师、名家、优秀管理者）和分层培育体系（"登峰工程启航计划"覆盖战略领军与青年人才）[2] - 构建"引育用留"全链条机制，强化人才发展体系[2]