研究核心发现 - 西湖大学研究团队通过对2865个人类大脑皮层样本的RNA测序数据分析，鉴定出38441个长链非编码RNA和23548个环状RNA，其中27453个lncRNA和全部circRNA未被GENCODE数据库收录[3] - 研究确定了15362个lncRNA和1312个circRNA的顺式表达数量性状基因座，并发现lncRNA或circRNA的eQTL与其相邻蛋白编码基因的eQTL具有相对独立性且平均效应更大[3] - 研究发现lncRNA-eQTL与大脑相关复杂性状的遗传力存在富集关联，并与72个共定位的全基因组关联研究信号相关[3] - 研究展示了可能通过非编码RNA遗传调控影响复杂性状的特定lncRNA和circRNA，为ncRNA的遗传调控机制及其在大脑相关复杂性状中的作用提供了新见解[3] 研究背景与意义 - 全基因组关联研究已确定大量与人类复杂性状相关的遗传变异，但大多数位于非编码区，可能通过基因调控影响性状，破译其分子机制仍具挑战[4] - 非编码RNA在人类大脑中大量存在并在基因表达调控中起关键作用，其紊乱可能导致严重神经功能障碍，但针对大脑中ncRNA的遗传关联研究因样本量有限而存在不足[5][6] - 该研究构建了lncRNA和circRNA的广泛eQTL目录，其中7005个eLncRNA对应于GENCODE中未收录的lncRNA，在先前基于这些注释的eQTL研究中无法评估[6] 研究数据与结果 - 研究利用来自2443名无血缘关系欧洲裔个体的2865个大脑皮层样本，发现了15362个lncRNA的1519782个独特的顺式eQTL单核苷酸多态性，以及1312个circRNA的101203个独特的顺式eQTL单核苷酸多态性[7] - lncRNA-eQTL和circRNA-eQTL分别占14种大脑相关复杂性状基于SNP遗传力的平均11.14%和3.20%，相比之下，蛋白质编码基因-eQTL估计占17.19%[7] - 通过整合eQTL数据与全基因组关联分析的汇总统计数据，研究发现了795个与大脑相关性状存在关联的lncRNA和8个circRNA[7] - 该研究提供了大脑皮层中大量的lncRNA和circRNA及其相应的顺式eQTL，有助于更深入理解大脑皮层中基因表达的遗传调控，并弥合大脑相关疾病遗传关联与其病理生理机制之间的差距[12]

环状寡核苷酸概述 - 环状寡核苷酸（包括circRNA和CssDNA）凭借闭环结构和生物稳定性成为生物医学研究热点，在疾病诊断和治疗中展现广阔前景 [2] - 环状结构使其具有更高稳定性（抗核酸酶降解）和构象灵活性，例如circRNA在细胞内存在时间达24小时，远超线性RNA的4-7小时 [4] 环状RNA（circRNA）应用 - circRNA具有高稳定性和抗降解特性，在基因调控、疾病诊疗中潜力显著 [6] - 四大应用方向： 1) 疫苗开发：通过脂质纳米颗粒封装circRNA编码抗原蛋白，引发免疫应答 [8] 2) 基因表达调控：合成具有miRNA海绵、蛋白海绵等功能的circRNA进行靶向调控 [8] 3) 细胞治疗：编码CAR/TCR蛋白实现体内原位生成工程化免疫细胞，效率提升成本降低 [8] 4) 蛋白翻译：表达肿瘤免疫调控因子、高强度结构蛋白或PROTAC复合物 [8] - 通过RNA编辑和干扰技术可实现更复杂基因功能调控 [9] 环状单链DNA（CssDNA）应用 - CssDNA凭借稳定性与可扩增性成为基因治疗核心驱动力 [10] - 三大应用场景： 1) 适配体筛选：双特异性环状适配体具有强核酸酶抗性和结合亲和力 [11][12] 2) 滚环扩增（RCA）：生成DNAzyme进行信号放大，构建治疗性纳米结构 [13] 3) miRNA海绵：比RNA海绵更稳定高效，可抑制致癌miRNA激活抑癌基因 [13] 合成技术突破 - 赛索飞生物开发化学合成circRNA与CssDNA工艺，实现高纯度、高稳定性及精准修饰 [15] - 案例验证：成功合成80nt环状DNA，质谱检测分子量减少37，符合理论脱水量（~36），且抗线性消化酶降解 [17][18][19] - 服务能力覆盖≤60nt环状RNA/DNA（7天周期）至>200nt IVT circRNA（2周周期） [20] 公司技术定位 - 赛索飞生物作为全球核酸合成技术领导者，其环状核酸合成技术标志着行业进入"环状时代"，赋能基因治疗、RNA疫苗等前沿领域 [23] - 提供定制化合成服务，支持不同长度、纯度需求的研究与产业化应用 [25]