**涉及的公司和行业** * 公司：Alnylam Pharmaceuticals (ALNY) 及其合作伙伴 Roche [1][3][45] * 行业：生物制药行业 专注于心血管疾病、高血压治疗领域 [1][11] **核心观点和论据** **1 高血压治疗存在巨大未满足需求** * 心血管疾病是全球头号死因 每年导致约2000万人死亡 [11] * 高血压是心血管死亡的最主要可预防原因 约占所有心血管死亡的一半 [12] * 当前血压控制率极低 在发达医疗系统中 仅有不到40%的女性和不到30%的男性血压控制在140/90 mmHg以下 而指南建议的目标是低于130/80 mmHg [13] * 全球主要市场有2.19亿高血压患者 其中7700万为高风险患者 高达6200万患者血压未受控制 [40] **2 Zilebesiran (Zalviseran) 是一种潜在的重磅药物** * Zilebesiran是一种基于RNA干扰（RNAi）技术的疗法 靶向血管紧张素原（AGT）[4][7] * 其机制独特 能够从上游沉默致病基因 具有催化作用机制 药效强、特异性高且可逆 [4] * 关键优势在于给药频率低 每六个月皮下注射一次 有望解决慢性病治疗中的依从性问题 [4][22][24] * 该药物是Alnylam公司23年RNAi技术研发的成果 是其产品管线中的重要组成部分 [4] **3 CARDIA-3 期临床试验结果** * CARDIA-3是一项二期随机双盲安慰剂对照试验 针对高风险、血压未受控制的高血压患者（已服用2-4种降压药）[29][32] * 在整体人群中 300毫克和600毫克剂量组在3个月时 诊室收缩压的安慰剂校正降幅分别为-5.0 mmHg和-3.3 mmHg 未达到统计学显著性 [34] * 但在预设的亚组分析中 基线使用利尿剂的患者显示出更强的降压效果 安慰剂校正降幅达-6.6 mmHg（300毫克）和-5.1 mmHg（600毫克）[37] * 在基线使用利尿剂且收缩压≥140 mmHg的患者中（事后分析）降幅更大 达-9.2 mmHg（300毫克）和-7.0 mmHg（600毫克）[37] * 安全性良好 高钾血症、肾功能恶化和低血压的发生率低 与既往研究一致 [36][38] * 生物标志物显示积极信号：NT-proBNP（心衰风险标志物）降低21%-26% 尿白蛋白/肌酐比值（UACR 肾脏疾病和心血管风险标志物）降低32%-37% [36] **4 启动大规模三期心血管结局试验（ZENITH）** * 基于CARDIA-3数据 公司宣布启动名为ZENITH的三期心血管结局试验 [38][43] * ZENITH试验计划招募11,000名患者 入选标准与CARDIA-3类似 但要求基线诊室收缩压≥140 mmHg且必须使用利尿剂作为背景治疗之一 [43][71] * 试验为事件驱动型 主要复合终点为四点MACE（非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡）以及心衰住院或紧急心衰就诊 [44] * 将比较Zilebesiran 300毫克（每六个月一次）与安慰剂 最低随访期为两年 [44] * 试验将在全球约35个国家开展 首批试验点将在未来几周启动 预计在2025年底前给首例患者用药 [45] * 预计在2030年左右获得顶线结果 [127] **5 Zilebesiran的潜在巨大价值和市场定位** * Alnylam和Roche对该药物潜力充满信心 认为其可能成为高血压治疗的范式转变型疗法 [47][55][56] * 初期市场定位将是高风险、血压未受控制且已使用多种降压药（包括利尿剂）的患者群体 这是未满足需求最高的领域 [40][96][97] * 长期愿景是凭借其便利的给药方式和持续的血压控制优势 向更早期的治疗线推进 甚至作为心血管疾病的预防策略 [99][102][103] * 其每六个月一次的给药方式能保证治疗依从性 解决每日服药依从性差（约40%患者未完全遵医嘱服药）这一核心问题 [22][23][51] * 专家认为 持续平稳的血压控制（而非仅仅降低诊室血压数值）对改善预后至关重要 而Zilebesiran有望实现这一点 [18][19][20][25] **其他重要内容** **1 血压控制质量的重要性被强调** * 夜间血压是死亡风险的强力预测因子 其预测能力几乎是诊室血压的6倍 [16][17] * 血压变异性（分钟间、小时间、周间）是死亡和卒中风险的独立预测因素 [18] * 现实世界数据显示 血压控制时间占比达80%的患者 其心血管死亡、心梗或卒中风险比控制不佳者降低75% 全因死亡风险降低一半 效果优于SPRINT试验中强化降压至120 mmHg带来的25%风险降低 [19][20][21] **2 与利尿剂的协同作用** * 临床数据显示Zilebesiran与利尿剂联用效果更佳 机理可能是利尿剂引起容量收缩后会激活肾素-血管紧张素系统（RAS）从而增加了Zilebesiran的靶点（血管紧张素原）[60][63] * 因此 ZENITH试验将要求所有入组患者使用利尿剂背景治疗 [43][61] **3 生产与未来规划** * 公司正有策略地提升制造能力以降低生产成本（COGS）因为高血压是常见病且目标在全球商业化 [47] * 公司正在开发逆转剂（Reversian）作为预防措施 尽管在近千名患者中症状性低血压发生率极低 [128][129] * 正在评估Zilebesiran用于其他适应症的潜力 [47] **4 与同类药物的比较与行业前景** * 专家指出高血压领域创新匮乏数十年 现在多种新机制药物（如Zilebesiran和BAX试验中的Baxdrostat）的出现对患者是好事 提供了更多选择 [123][124][125] * Zilebesiran的RNAi机制与每日口服药完全不同 代表了心血管疾病预防的新范式 [102][125]

**公司概况与业务支柱** * Alnylam Pharmaceuticals是一家成立于2002年的生物技术公司，基于诺贝尔奖获奖科学，已成为RNA干扰（RNAi）领域的全球领导者，并拥有六款已获批药物[4] * 公司确立了驱动长期增长和创造价值的三大支柱：在转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域的领导地位、通过创新的增长以及卓越的商业表现[5][6] **Amvutra (vutrisiran) 的商业表现与市场动态** * Amvutra在报告季度实现了4.92亿美元的收入，超出市场共识34%[8] * 其上市表现超预期，关键指标是优先医疗系统的准入设置速度快于预期，原预计需要2025年大部分时间完成，但在第一季度（上市约5-6周后）已有50%的优先账户将Amvutra列入药品目录，到第二季度财报时市场已基本设置完成[9][10][11][12] * 全球估计有超过30万名ATTR心肌病患者，其中约80%未被确诊，美国患者数约占一半，约15万人，绝大多数患者未接受治疗[13][14] * 患者群体主要分为三类：每年新增的初治患者（美国约1万/年，全球约1.8万/年）、使用稳定剂但病情仍在进展的患者（全球约4.5万，美国约占一半，其中30-50%会进展），以及大量未被诊断的患者[15][16][19] * 在竞争格局中，Amvutra是首个且唯一获批用于遗传性ATTR多发性神经病和ATTR心肌病两种适应症的RNAi沉默剂，其HELIOS-B研究数据显示了对全因死亡率的显著影响，并提供每年四次皮下给药的便利性[21][22][23] * 对于使用稳定剂后病情进展的患者，Amvutra被视为一个明显的替代选择；目前治疗模式以单药治疗为主，但在2028年他法米定（tafamidis）专利失效后，联合治疗可能增多[19][20] * 面对未来的潜在竞争对手（如另一种沉默剂Plonterson或基因编辑疗法），公司相信其强大的数据包和先发优势能确立Amvutra的一线治疗地位，并正推进下一代药物Zilebesiran（每年给药两次）以保持竞争力[24][28][29] **国际扩张与政策风险** * 公司已获得欧洲、巴西和日本的监管批准，但国际上市主要是一个2026年的故事，因为大多数国家需要在监管批准后进行定价和报销谈判，这个过程可能很漫长[30] * 对于美国的“最惠国”（MFN）政策，公司认为存在巨大不确定性，难以预测其影响，但会继续推进国际上市计划并根据最新信息保留决策自由度[31][32][33] **研发管线进展** * **Zilebesiran (高血压项目)**：针对高血压的巨大未满足需求（约80%接受治疗的患者未达到血压目标），该药物旨在通过每年两次给药实现血压的强效、持久控制[35][36][37] * 从合作伙伴诺华（Novartis）的inclisiran（针对血脂异常）的早期商业化经验中学习到，对于高血压这样普遍的适应症，带着结局数据上市至关重要，因此计划在今年启动心血管结局试验[40] * 其II期CARDIA-3研究的结果将在几周后的ESC大会上公布，该结果将确认III期试验的剂量并为结局试验的设计提供信息[41][42] * **CNS项目 (Cerebral Amyloid Angiopathy - CAA)**：Melvasiran靶向淀粉样前体蛋白（APP），用于治疗脑淀粉样血管病（CAA），这是脑内出血或中风的主要原因之一，目前尚无获批疗法，患者再次出血的风险极高[44][45] * 正在进行的I期CAPRICORN试验针对散发性患者和遗传性荷兰型CAA患者[46] * 针对阿尔茨海默病（同样靶向APP）的项目，计划在年底前启动II期试验[49] * **代谢性疾病项目**： * MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）项目已授权给Regeneron，公司不予置评[52] * 在2型糖尿病方面，有一个针对GRB14（一种新型胰岛素增敏剂）的持续项目，旨在避免其他增敏剂相关的体重增加[53] * 在肥胖症方面，计划在年底前启动针对ARC1（一种脂肪组织靶点）的研究，旨在不仅关注减重数量，更关注减重质量（保留瘦体重），以期在现有肠促胰岛素疗法基础上进行改进和补充[53] **公司战略与未来展望** * 公司主要专注于内部研发和管线的增长，虽然会持续关注外部机会，但重点在于内部建设[54][55]