**公司概况与业务支柱** * Alnylam Pharmaceuticals是一家成立于2002年的生物技术公司，基于诺贝尔奖获奖科学，已成为RNA干扰（RNAi）领域的全球领导者，并拥有六款已获批药物[4] * 公司确立了驱动长期增长和创造价值的三大支柱：在转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）领域的领导地位、通过创新的增长以及卓越的商业表现[5][6] **Amvutra (vutrisiran) 的商业表现与市场动态** * Amvutra在报告季度实现了4.92亿美元的收入，超出市场共识34%[8] * 其上市表现超预期，关键指标是优先医疗系统的准入设置速度快于预期，原预计需要2025年大部分时间完成，但在第一季度（上市约5-6周后）已有50%的优先账户将Amvutra列入药品目录，到第二季度财报时市场已基本设置完成[9][10][11][12] * 全球估计有超过30万名ATTR心肌病患者，其中约80%未被确诊，美国患者数约占一半，约15万人，绝大多数患者未接受治疗[13][14] * 患者群体主要分为三类：每年新增的初治患者（美国约1万/年，全球约1.8万/年）、使用稳定剂但病情仍在进展的患者（全球约4.5万，美国约占一半，其中30-50%会进展），以及大量未被诊断的患者[15][16][19] * 在竞争格局中，Amvutra是首个且唯一获批用于遗传性ATTR多发性神经病和ATTR心肌病两种适应症的RNAi沉默剂，其HELIOS-B研究数据显示了对全因死亡率的显著影响，并提供每年四次皮下给药的便利性[21][22][23] * 对于使用稳定剂后病情进展的患者，Amvutra被视为一个明显的替代选择；目前治疗模式以单药治疗为主，但在2028年他法米定（tafamidis）专利失效后，联合治疗可能增多[19][20] * 面对未来的潜在竞争对手（如另一种沉默剂Plonterson或基因编辑疗法），公司相信其强大的数据包和先发优势能确立Amvutra的一线治疗地位，并正推进下一代药物Zilebesiran（每年给药两次）以保持竞争力[24][28][29] **国际扩张与政策风险** * 公司已获得欧洲、巴西和日本的监管批准，但国际上市主要是一个2026年的故事，因为大多数国家需要在监管批准后进行定价和报销谈判，这个过程可能很漫长[30] * 对于美国的“最惠国”（MFN）政策，公司认为存在巨大不确定性，难以预测其影响，但会继续推进国际上市计划并根据最新信息保留决策自由度[31][32][33] **研发管线进展** * **Zilebesiran (高血压项目)**：针对高血压的巨大未满足需求（约80%接受治疗的患者未达到血压目标），该药物旨在通过每年两次给药实现血压的强效、持久控制[35][36][37] * 从合作伙伴诺华（Novartis）的inclisiran（针对血脂异常）的早期商业化经验中学习到，对于高血压这样普遍的适应症，带着结局数据上市至关重要，因此计划在今年启动心血管结局试验[40] * 其II期CARDIA-3研究的结果将在几周后的ESC大会上公布，该结果将确认III期试验的剂量并为结局试验的设计提供信息[41][42] * **CNS项目 (Cerebral Amyloid Angiopathy - CAA)**：Melvasiran靶向淀粉样前体蛋白（APP），用于治疗脑淀粉样血管病（CAA），这是脑内出血或中风的主要原因之一，目前尚无获批疗法，患者再次出血的风险极高[44][45] * 正在进行的I期CAPRICORN试验针对散发性患者和遗传性荷兰型CAA患者[46] * 针对阿尔茨海默病（同样靶向APP）的项目，计划在年底前启动II期试验[49] * **代谢性疾病项目**： * MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）项目已授权给Regeneron，公司不予置评[52] * 在2型糖尿病方面，有一个针对GRB14（一种新型胰岛素增敏剂）的持续项目，旨在避免其他增敏剂相关的体重增加[53] * 在肥胖症方面，计划在年底前启动针对ARC1（一种脂肪组织靶点）的研究，旨在不仅关注减重数量，更关注减重质量（保留瘦体重），以期在现有肠促胰岛素疗法基础上进行改进和补充[53] **公司战略与未来展望** * 公司主要专注于内部研发和管线的增长，虽然会持续关注外部机会，但重点在于内部建设[54][55]

核心观点 - 2025年是小核酸药物投资重要年份，技术、适应症、商业化和临床数据等方面有催化，行业迎来重大投资机会，建议关注国内外相关企业 [2] - 看好双抗迭代PD - 1产业趋势，中长期建议关注Biopharma、一/二线龙头标的创新药及产业链CRO板块 [4] 周专题：三大产业趋势下，小核酸行业迎来重大投资机会 产业趋势与股价表现 - 2025年是小核酸大年，技术上GalNac递送成熟、肝外平台验证，应用从罕见病到常见病，迎来商业化和数据读出催化 [12] - 美股小核酸企业近期涨幅高，Alnylam、Arrowhead和Ionis从4月股价最低点到7月18日分别上涨39.6%、63.9%、59.9%，跑赢xbi指数（26.4%） [12] 小核酸优势 - 小核酸药物长度小于30nt，作用于mRNA干预靶标基因表达，相比抗体和小分子有研发周期短、靶点丰富、效果持久、成功率高优势 [13] 趋势1：平台价值 - GalNac用于靶向肝脏，有高效肝细胞靶向性等优势，Alnynam是先驱，已有6款siRNA药物商业化 [21] - Alnylam的C16、Arrowhead的TrimTM、Avidity的AOC等肝外递送平台有部分适应症数据读出预期 [24] 趋势2：重磅产品商业化 - 诺华inclisiran销量上升，2025Q2销售额2.98亿美元，同比增长61%，全年有望超10亿美金 [27] - Alnylam核心产品amvuttra获批新适应症，TTR赛道有数十亿美金市场潜力 [27] 趋势3：大适应症数据 - 诺华pelacarsen预计2026年披露数据，若阳性将为lp（a）靶点赛道带来投资机会 [31] - Alnylam预计2025H2披露Zilebesiran第三项临床2期试验数据 [31] - Arrowhead重点布局减肥增肌产品，CNS领域多家企业有项目进展 [34] 小核酸行业特点 - MNC如礼来、诺华等入局，关注降血脂、代谢等领域，很多项目临床1期甚至临床前就授权交易 [37] - Alnylam创新药研发成功率高，递送技术平台化，后续研发速度加快 [38] 投资建议 - 关注恒瑞医药等积极布局的大Pharma企业 [46] - 关注成都先导等有差异化布局或产品进度领先的公司 [46] 周专题：OS终点失败的3期临床试验有哪些潜在原因 - 报告未提及该专题具体内容 行情回顾 上周组合表现 - 周度组合算数平均涨跌幅18.2%，相对A股创新药指数收益率12.1%，相对港股创新药指数收益率5.1%，相对大盘收益率17.1% [51] 本周A股创新药 - 总市值TOP20中，百利天恒涨幅14.1%较高，恒瑞医药总市值3900亿元居前 [53] - 涨幅前三为奥赛康（+32.8%）、昂利康（+29.5%）、首药控股（25.1%） [57] 本周H股创新药 - 总市值TOP20中，康方生物涨幅24.3%较高，恒瑞医药总市值4303亿港元居前 [55] - 涨幅前三为乐普生物 - B（+62.0%）、德琪医药（+47.0%）、开拓药业 - B（+42.0%） [60] 每周更新 本周创新药对外交易授权 - 涉及青光眼、非小细胞肺癌等多种疾病，交易权益包括研发、生产、商业化等 [67] 本周批准上市/申请上市的创新药 - 中国NMPA有塔拉妥单抗等申请上市，OsrHSA等批准上市 [69] - 有多个药品申报临床，涉及子宫内膜异位、癌症等疾病 [73]

财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度总营收2150万美元，其中产品营收980万美元，研发营收1160万美元 [29] - 2024年全年剔除PAXLOVID后营收5930万美元，上一年为6200万美元 [31] - 2024年第四季度产品毛利率63%，剔除PAXLOVID后较2023年第四季度的71%有所下降；2024年全年产品毛利率56%，剔除PAXLOVID后较上一年的63%下降，主要受产品组合影响 [34] - 2024年第四季度研发费用1210万美元，上一年为1120万美元；全年研发费用4630万美元，上一年为5890万美元，全年减少主要因人员成本、外部服务成本和租赁设施成本降低 [36] - 2024年第四季度销售、一般和行政费用（SG&A）为1300万美元，2023年第四季度为1220万美元；全年SG&A费用为5510万美元，上一年为5330万美元，全年增加主要因股票薪酬费用和外部服务费用增加 [36] - 2024年第四季度净亏损1040万美元，2023年第四季度为1530万美元；全年净亏损6530万美元，上一年为8440万美元 [37] - 公司预计2025年总营收在6400万 - 6800万美元之间，第一季度营收在800万 - 1000万美元之间，下半年营收将加速增长 [38][40] - 公司预计到2026年底实现现金流转正，2024年底公司现金、现金等价物和短期投资共7350万美元，足以支持公司运营至实现现金流转正 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 传统制药制造业务 - 公司努力使传统制药制造业务重回健康增长轨道 [6] 酶促寡核苷酸合成业务 - 公司在酶促siRNA合成方面取得显著进展，将其从想法变为现实，ECO合成平台预计2025年实现商业起飞 [7] - 公司在TIDES Europe会议上展示了工程化RNA连接酶和ECO合成平台的能力，吸引了更多客户关注，已与多家领先siRNA创新公司完成可行性研究，预计Q2开始执行创收合同 [8][9] - 公司在siRNA制造服务方面有多个潜在客户，包括大型制药公司和小型药物创新公司，正在与一些客户进行后期合作协议讨论 [14][15] 生物催化业务 - 公司专注于拓展中型制药和大型生物技术公司客户群体，在该领域取得了良好进展，已完成多个筛选项目，并为部分客户生产了少量酶 [13][113] 各个市场数据和关键指标变化 - 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于将传统制药制造业务恢复增长，降低成本，加强资产负债表，实现盈利 [6][7] - 公司计划通过ECO合成平台实现酶促寡核苷酸合成能力的价值，提供包括工艺开发、分析方法开发、定制服务等在内的全套服务 [17][21] - 公司计划在2025年确保一个CDMO扩大生产合作伙伴，并建立自己的千克级GMP设施，以支持临床和商业生产 [21] 行业竞争 - 公司的RNA连接酶和ECO合成平台具有独特优势，能够提高传统化学siRNA合成效率，可合成多种siRNA药物，与竞争对手形成差异化 [8] - 公司能够根据客户需求定制酶，解决不同阶段siRNA结构和核苷酸修饰问题，保持竞争优势 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对过去一年的进展感到满意，认为已为实现酶促寡核苷酸合成能力的价值奠定基础 [6][7] - 公司预计2025年ECO合成平台将实现商业起飞，随着各项业务的发展，公司将实现盈利 [7][10] - 公司认为ECO合成平台是一项颠覆性技术，能够解决行业面临的纯度和产量问题，具有广阔的市场前景 [43][46] 其他重要信息 - 公司与辉瑞签署了新的长期协议，将继续合作，公司的酶已用于辉瑞多款药物的生产过程 [29][30] - 公司计划在TIDES美国和欧盟会议上展示ECO平台的纯度、产量和功能扩展，与主要siRNA药物创新公司和CDMO进行联合展示，推动业务发展 [25][26] 问答环节所有提问和回答 问题1: 罕见病市场的驱动力是什么 - 公司认为是验证平台和监管先例，以及酶促方法在化学方法难以实现的领域的应用，且公司需从CDMO转变为创新疗法的真正合作伙伴 [57][58][59] 问题2: 签署协议时如何向市场传达信息 - 公司表示需谨慎平衡沟通进展和维护合作伙伴的机密性，因合作伙伴希望通过合作获得竞争优势，可能不愿公开合作信息 [60][61][62] 问题3: 如何看待七个潜在客户的分类及转化为收入的时间 - 公司称客户关系会随时间变化，通常是多方面的，不能简单分类，且这只是一个时间点的快照，重要的是业务进展 [68][71][73] 问题4: 2025年营收指引是否包含ECO业务贡献 - 公司预计下半年营收增长将由上半年签署的合同推动，ECO业务将在其中发挥催化作用 [69][70] 问题5: 可行性研究的内容及后续进展 - 可行性研究包括使用ECO顺序合成片段、连接特定短片段或结合连接和ECO顺序合成等多种方式，目前公司正在处理实际分子构建，为开发和商业化做准备 [78][80][83] 问题6: 2025年毛利率是否会同比上升，以及剥离低毛利项目的进展 - 公司希望提高全年和每个季度的毛利率，2023年毛利率受特殊资产影响被人为抬高，目前正在通过多种方式改善产品组合的毛利率 [84][85] 问题7: 2026年底实现现金流转正的商业贡献和费用情况，以及GMP设施投资对现金流的影响 - GMP设施仍在规划阶段，公司将在夏季有更清晰的模型；公司预计随着营收增长，净亏损将减少，盈利能力将提高 [89][91][92] 问题8: 如何向市场传达业务进展和合作成果 - 公司会谨慎传达进展，在获得合作伙伴同意的情况下，可能会透露有合作伙伴和销售产能等信息，但不会透露具体公司名称和合作项目 [96][98] 问题9: 与客户沟通耗时的原因 - 这是因为客户需求多样，公司的工具盒可提供多种服务，并非耗时超出预期 [102][103][104] 问题10: 2025年大型公司对材料的需求变化 - 目前无法确定2025年的具体需求，公司关注3 - 5年的需求，且业务模式正从大宗酶和试剂供应向药物供应和服务转变 [105][107][108] 问题11: 生物催化业务的业务发展趋势 - 公司在中型制药和大型生物技术公司客户群体拓展方面取得良好进展，这些客户对生物催化的接受度较高，合作意愿较强 [111][112][113] 问题12: 与辉瑞的新协议是否与PAXLOVID或非COVID项目有关 - 新协议与非COVID项目有关，是辉瑞希望从公司获得许可并在内部开展的项目 [114][115] 问题13: 与CDMO和制药公司合作是否存在先后顺序 - 对于大型制药公司，他们通常有指定的CDMO合作名单，公司可与其共同开展开发对话；对于小型药物创新公司，他们更关注公司的GMP扩大生产计划和自身能力，目前不需要看到实际成果 [119][121][122] 问题14: 是否考虑与小型创新制药公司采用非现金支付方式 - 公司愿意接受合理的预付款，换取后端经济回报，这对双方都有价值，也有助于小型公司通过大型公司的尽职调查 [124][125][126] 问题15: 确保GMP扩大生产合作伙伴的进展及对未来支出的影响 - 公司正在进行选择和谈判，并进行可行性测试；与合作伙伴合作不会增加公司成本，反而可能带来后端经济收益，同时为公司建设自己的GMP设施争取时间 [131][132][135]