文章核心观点 - Lexicon Pharmaceuticals公布两项新临床前研究结果，进一步揭示索格列净（sotagliflozin）作为首创双SGLT1/SGLT2抑制剂的差异化生物学效应，显示其对肥厚型心肌病（HCM）相关关键通路及血栓性心血管事件具有有利影响 [1] - 两项由研究者发起、公司资助、独立学术研究者开展的研究，分别证实索格列净改善HCM小鼠模型心脏结构与功能，以及在抑制血小板活化和血栓形成方面优于选择性SGLT2抑制剂恩格列净 [1][2][3] - 研究结果支持双SGLT1和SGLT2抑制的差异化生物学机制，并为索格列净在HCM等重大未满足需求领域开展进一步评估提供科学依据 [1][3] 研究一：索格列净对肥厚型心肌病心脏功能与结构的影响 - 该研究发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》，发现索格列净在HCM小鼠模型中改善心脏结构与功能，同时减少氧化应激并上调心肌组织中与能量产生相关的线粒体基因集 [2] - 研究者报告索格列净使舒张功能指标恢复正常、逆转心脏肥厚进展并减少心脏纤维化，支持进一步评估其在HCM中的潜力 [2] 研究二：索格列净对血小板活性与血栓形成的抑制作用 - 该研究发表于《Journal of Clinical Investigation》，证明索格列净（而非选择性SGLT2抑制剂恩格列净）在离体人血和动物模型（包括SGLT1基因敲除小鼠模型）中减少血小板活化和血栓形成，且不不良影响正常止血 [3] - 上述发现为双SGLT1和SGLT2抑制的差异化生物学提供新见解，并可能为索格列净在心力衰竭和2型糖尿病临床研究中先前观察到的心肌梗死和卒中风险降低提供支持 [3] 公司管理层评论与研发进展 - 公司高级副总裁兼首席医疗官Craig Granowitz医学博士、博士表示，这些研究丰富了索格列净在心血管疾病相关多条通路上广泛生物学效应的证据，从心脏重构和线粒体功能到血小板活化和血栓形成，持续拓展对双SGLT1和SGLT2抑制差异化生物学的理解，并进一步支持在HCM等重大未满足需求领域评估索格列净的科学合理性 [3] - 公司目前正在进行的3期SONATA-HCM试验中评估索格列净用于有症状的梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病患者，预计2027年第一季度获得顶线结果 [3] 索格列净产品概况 - 索格列净是利用公司独特基因科学方法发现的口服药物，抑制两种负责血糖调节的蛋白——钠-葡萄糖协同转运蛋白2型和1型（SGLT2和SGLT1） [4] - SGLT2负责肾脏对葡萄糖和钠的重吸收，SGLT1负责胃肠道对葡萄糖和钠的吸收 [4] - 索格列净已在涵盖心力衰竭、糖尿病和慢性肾脏病的多个患者人群中开展临床研究，涉及约20,000名患者，目前还在研究用于肥厚型心肌病（HCM） [4] 公司概况 - Lexicon Pharmaceuticals是一家生物制药公司，致力于为严重心血管代谢疾病患者寻求新药 [5] - 依托在遗传靶点发现方面的过往积累，公司正在推进针对重大且常被忽视需求领域的临床管线，包括肥厚型心肌病（HCM）、1型糖尿病（T1D）、肥胖及其他相关代谢疾病 [5] - 公司致力于开发可广泛整合进临床实践的差异化疗法，目标是扩大患者治疗选择，能力覆盖从早期靶点发现到临床开发及商业化，并战略性地与高影响力合作方配对以最大化药物的全球可及性 [5]