财务数据和关键指标变化 - 第三季度2025年收入为760万美元，而去年同期为负770万美元，同比增长主要归因于与GSK合作协议下收入确认的时间点[22] - 第三季度2025年研发费用为4590万美元，去年同期为4120万美元，增长主要由快速推进的抑制素E项目和RNA编辑项目以及薪酬相关费用（包括股权激励）驱动[22] - 第三季度2025年行政管理费用为1810万美元，去年同期为1500万美元，增长主要与股权激励和其他外部费用相关[22] - 第三季度2025年净亏损为5390万美元，去年同期净亏损为6180万美元[23] - 截至第三季度2025年，现金及现金等价物为1.962亿美元，而截至2024年12月31日为3.021亿美元，季度结束后通过ATM融资和GSK里程碑付款获得7210万美元，预计现金可支撑运营至2027年第二季度[24] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-007（抑制素E galnac siRNA）在ENLIGHTEN临床试验中已招募超过70名参与者，预计2026年上半年将获得来自欧美试验点的超过100名参与者的数据[7] - WVE-007在75毫克、240毫克、400毫克和600毫克剂量组中显示出良好的安全性和耐受性，独立数据监测委员会已批准向第五个更高剂量组升级[7] - WVE-007单剂量给药后一个月，在ENLIGHTEN试验的前三个剂量组中观察到显著且持久的激活素E剂量依赖性降低：75毫克组降低56%，240毫克组降低75%，400毫克组降低85%[8][9] - 最低剂量组（75毫克）在六个月的随访期内持续显示激活素E降低，支持一年一次或两次给药的潜力[9] - WVE-006（用于AATD的GalNAc RNA编辑寡核苷酸）在RESTORATION II试验中达到关键治疗目标：观察到AAT水平高达近13微摩尔，64%的AAT为野生型，突变型ZAAT蛋白相应减少60%，效果在个体间高度一致和持久，支持每月或更低频率的给药[13] - WVE-006单剂量给药后两周，成功恢复了一名ZZ表型参与者对急性炎症事件的反应能力，总AAT水平超过20微摩尔[14] - WVE-008（用于PNPLA3I148M肝病的galnac结合RNA编辑项目）临床前数据显示能恢复功能性PNPLA3并减少脂质积累，计划在2026年提交临床试验申请（CTA）[15][17] - WVE-N531（用于外显子53 amenable DMD的治疗）在48周时观察到相对于自然史，起身时间有统计学显著且临床意义显著的3.8秒改善，并首次证明外显子跳跃可改善肌肉健康，计划在2026年提交新药申请（NDA）以寻求加速批准[18] - WVE-003（用于SNP3和亨廷顿病成年患者的等位基因选择性方法）在SELECT HD试验中显示出高达46%的突变亨廷顿蛋白 potent且持久的降低，并保留野生型亨廷顿蛋白，计划在今年下半年提交研究性新药申请（IND）[20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司利用其独特的化学和平台创新，推进RNAi和RNA编辑管线，包括新的双功能单寡核苷酸构建体，旨在沉默一个靶点同时编辑或上调另一个 distinct 靶点[5] - 在肥胖领域，WVE-007作为一种非肠促胰岛素治疗方法的潜力受到关注，特别是在作为维持疗法方面，可能使患者摆脱慢性肠促胰岛素疗法，同时防止体重反弹、保留瘦体重并维持心脏代谢健康[6] - 在AATD领域，WVE-006通过RNA编辑恢复生理性AAT生产，代表了与每周静脉增强疗法相比的重大范式转变[14] - 在HD领域，公司设计了WVE-003作为首个等位基因选择性方法，通过降低突变亨廷顿蛋白mRNA和蛋白水平来解决神经退行性变的根本驱动因素，同时保留对中枢神经系统健康至关重要的野生型亨廷顿蛋白[20] - 公司积极与潜在战略合作伙伴进行讨论，以加速HD等项目的研究[20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对WVE-007在临床中观察到的强劲且持久的靶点 engagement 以及支持其作用机制和专有化学影响的全面临床前数据感到鼓舞，计划在近期提供多个评估代谢健康、身体成分和体重减轻的血液生物标志物更新[11] - 对于WVE-006在RESTORATION II试验中的初步结果感到高度鼓舞，正在快速推进，并有望为AATD患者带来一种潜在的变革性新药[14] - 管理层认为，在肥胖领域，WVE-007作为一种每年一次或两次给药的galnac siRNA方法，具有颠覆当前以肠促胰岛素为主的格局的潜力，特别是在可及性和维持疗法方面[55] - 公司对2026年及以后在肥胖空间和维持疗法方面的进展持积极态度，并正在考虑资本配置和合作机会[43] 其他重要信息 - 公司于2025年10月29日举办了研究日活动，首次展示了临床试验中激活素E的降低数据[4] - 公司最近在Obesity Week上分享了WVE-007的数据，获得了患者社区、关键意见领袖以及对肥胖领域有深刻理解和战略兴趣的公司的显著关注[6] - 公司内部对自然史数据集（包括TRACK和PREDICT-HD）的分析显示，尾状核萎缩率仅降低1%就与残疾发作延迟超过七年半相关，这支持了将尾状核萎缩率作为有效临床试验的主要终点[21] - 与FDA的互动获得了关于在HD研究中使用尾状核体积作为主要终点的支持性反馈[21] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于WVE-007（抑制素E）治疗后胆固醇和脂肪代谢的担忧，以及亨廷顿病（HD）项目中FDA对MRI作为替代终点的看法[26] - 回答：临床前研究（包括DIO研究和毒理学研究）未观察到肝脏脂质沉积增加，临床遗传学显示患者MASH和肝病风险降低，已获FDA批准在美国开始600毫克剂量研究并审查了所有安全性数据，脂肪分解产生的游离脂肪酸被用作能量，未见担忧[26][27]；关于HD，已与FDA就MRI作为成像终点达成一致，将在安慰剂对照研究中将其作为主要终点，对尾状核萎缩与临床残疾延迟关联有信心[28][29][30] 问题: WVE-007相关代谢生物标志物变化的时机和重要性，以及体重减轻平台期[34][35] - 回答：靶点 engagement 和蛋白抑制发生迅速且持续，随时间推移驱动脂肪分解，将跟踪各种代谢健康生物标志物，但未具体说明哪些[34]；临床前数据显示脂肪减少（体重减轻）类似司美格鲁肽，但均由脂肪减少驱动，尚未观察到平台期设定点，研究设计将评估这一点[36] 问题: 对AATD领域DNA编辑项目的看法，以及DMD项目中其他外显子跳跃计划的更新[37] - 回答：需要观察DNA编辑的临床转化，重点是能否达到MZ表型水平而非更高，RNA编辑（如WVE-006）具有无脱靶编辑、低频给药的优点，符合慢性病治疗需求[38][39][40][41]；DMD外显子53项目是优先重点，将谨慎推进其他外显子项目，考虑资本配置和合作[42] 问题: 在AATD研究中获取更多急性期反应数据的可能性，以及ENLIGHTEN试验中美国与非美国患者比例和影响[44][45] - 回答：可通过CRP和AAT水平变化识别急性事件，但未前瞻性修改方案，冬季可能有机会捕获更多事件[44]；试验最初在美国以外开始，现获FDA批准在美国从600毫克剂量开始，纳入标准一致，便于跨队列分析[45][46][47] 问题: AATD急性期反应患者的更多信息，以及双功能单核苷酸构建体的优化情况[48] - 回答：该患者恢复良好，CRP与AAT反应对应，符合MZ表型预期反应[48]；双功能构建体利用各自内源酶的特异性， knockdown 和编辑互不干扰，未观察到脱靶插入缺失或错误蛋白[49][50] 问题: 对DMD领域近期exon skipper confirmatory研究失败的看法，以及FDA对肌营养不良蛋白作为加速批准终点的态度变化[51][52] - 回答：强调患者间肌营养不良蛋白表达的一致性分布和临床意义改善（如起身时间、肌肉纤维化改善）的重要性，将继续随访患者[52][53]；未观察到FDA态度变化，认为临床有意义反应是决策关键[54] 问题: 对肥胖市场定价动态的看法[54] - 回答：WVE-007一年一次或两次给药的潜力、可及性（尤其对无法获得GLP-1的患者）、健康脂肪减少和瘦体重保留特性，使其在定价和全球市场拓展方面具有独特优势[55] 问题: WVE-007体重减轻的动力学、剂量反应及更高剂量的必要性[57][58] - 回答：DIO小鼠模型显示脂肪减少动力学可能较GLP-1慢，重点关注六个月及更长时间的数据，人类遗传学支持从出生起保护性功能丧失的益处[58][59][60][61]；已获批准使用高于600毫克的剂量，将研究剂量对脂肪减少动力学的影响，但目前剂量已覆盖预期需求[62][63] 问题: WVE-007阳性数据后的后续开发计划及GSK合作的影响[64] - 回答：WVE-007为公司全资资产，不受GSK合作限制[65]；计划在肥胖患者和维持疗法中推进研究，不一定要等ENLIGHTEN试验完成，正与KOLs积极规划2026年研究更新[66][67] 问题: DMD项目与FDA的互动以及月度给药数据包内容，HD项目是否会在没有合作伙伴的情况下推进[68][69] - 回答：已与FDA讨论申报计划，有足够新患者和现有患者数据支持申报，将继续沟通[69]；HD项目倾向于与合作者共同推进已与FDA对齐的安慰剂对照研究，确保试验设计满足加速甚至完全批准标准[70][71] 问题: 对WVE-007近期体重减轻数据的预期（基于司美格鲁肽基准），以及启动第五剂量组的考虑[72][74] - 回答：基准参考六个月数据，初期三个月数据将重点观察激活素E降低的持续性、代谢健康生物标志物和身体成分，而非特定减重目标[72][73]；已在高剂量下实现高靶点抑制，将评估更高剂量的效用，但从安全角度可继续提高剂量，并已规划后续二期研究[74][75] 问题: ENLIGHTEN试验美国与非美国患者数据发布时间点[76] - 回答：试验点包括英国、摩尔多瓦、欧洲和美国，美国从600毫克剂量开始，因此美国患者数据将来自600毫克及更高剂量组，贡献将在后续更新中体现[76][77] 问题: WVE-007减少巨噬细胞的机制，以及FDA对DMD中肌肉含量调整与未调整的肌营养不良蛋白的看法[78][79] - 回答：巨噬细胞减少涉及从促炎表型向抗炎表型的转变，RNA-seq数据也支持脂肪组织炎症减少，可能与脂肪分解相关[78]；FDA继续关注肌肉中肌营养不良蛋白的产生，考虑脂肪浸润因素，但态度未变[79]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度收入为870万美元，相比2024年同期的1970万美元有所下降，主要由于与GSK合作收入确认时间差异[28] - 研发费用为4350万美元，相比2024年同期的4040万美元增加，主要投入于抑制素E项目和RNA编辑项目[28] - 行政费用为1800万美元，相比2024年同期的1430万美元增加，主要与股权激励相关[28] - 净亏损为5050万美元，相比2024年同期的3290万美元有所扩大[28] - 截至2025年第二季度末，现金及现金等价物为2.085亿美元，预计可支持运营至2027年[29] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA编辑项目WVE006（AATD） - 在RESTORATION 2临床试验中，单次200mg剂量后观察到平均6.9微摩尔循环m AAT和10.8微摩尔总AAT[7] - 已完成第一队列8名患者的多次给药（7次200mg剂量），并完成第二队列400mg单次给药[9] - 预计2025年第三季度公布200mg单次和多次给药完整数据，秋季公布400mg单次给药数据[9] siRNA项目WVE007（肥胖症） - INLIGHT临床试验第二队列从8名患者扩展至32名患者，已完成240mg剂量给药[10] - 第三队列400mg剂量给药已开始[11] - 预计2025年第四季度公布240mg和75mg剂量数据，2026年公布400mg剂量数据[11] DMD项目WVE-N531 - 48周治疗后观察到时间改善3.8秒，具有统计学和临床意义[13] - 计划2026年提交NDA申请加速批准[15] HD项目WVE003 - 计划2025年下半年提交IND申请，开展全球性注册性2/3期研究[17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - RNA编辑技术通过GalNAc递送系统实现皮下给药，避免复杂递送载体[6] - 抑制素E siRNA项目通过靶向脂肪减少实现健康减重，与GLP-1激动剂机制不同[22][24] - 计划2026年启动PLMP3 RNA校正项目的CTA申请[25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - RNA编辑临床数据转化良好，有望成为AATD领域首个解决疾病根源的治疗方法[5][6] - 抑制素E项目安全性良好，有望实现每年1-2次给药频率[22] - DMD项目显示出改善肌肉健康的独特能力，优于现有外显子跳跃疗法[13] 其他重要信息 - 新任首席医学官Chris Wright加入，拥有丰富的药物开发和监管经验[5] - 计划2025年秋季举办研发日活动，更新临床前管线进展[12][26] 问答环节所有的提问和回答 关于抑制素E项目(WVE007) - 扩展第二队列至32名患者是基于良好的安全性和Activin E降低数据，而非体重变化数据[35][38] - 240mg剂量预计可达到与semaglutide相当的减重效果[36] - 目标Activin E降低约50%，基于人类遗传学数据[36] 关于RNA编辑项目(WVE006) - 多次给药200mg预计比单次400mg产生更高的肝脏暴露量[47][82] - 目标是将ZZ表型转化为MZ表型，已观察到超过60%的M蛋白转化[77] - GSK合作可能带来2025-2026年的里程碑付款[98] 关于DMD项目(WVE-N531) - FDA新部门设置不影响当前加速批准路径[55] - 开放标签扩展研究按计划进行，支持2026年NDA提交[144] 关于HD项目(WVE003) - 1%的尾状核萎缩率降低与残疾发作延迟7.5年相关[17] - 计划使用尾状核体积作为主要终点进行高效临床试验[17]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度收入为920万美元，较去年同期的1250万美元有所下降，主要因与GSK合作协议下收入确认时间不同 [34] - 2025年第一季度研发费用为4060万美元，高于2024年同期的3340万美元，主要用于抑制素E项目、RNA编辑项目及薪酬相关费用 [34] - 2025年第一季度G&A费用为1840万美元，高于去年同期的1350万美元，主要与股份支付和专业费用有关 [35] - 2025年第一季度净亏损4690万美元，去年同期净亏损为3160万美元 [35] - 截至2025年第一季度末，公司现金及现金等价物为2.431亿美元，低于2024年12月31日的3.021亿美元，预计当前资金足够支持运营至2027年 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 肥胖症业务 - WVE - 7在InLight临床试验中进展显著，其通过独特机制实现健康可持续减肥，可避免GLP - 1常见副作用，单剂量已显示出与司美格鲁肽相当的减肥效果 [9][10] - 目前已完成前两个单剂量队列给药，预计今年下半年公布包括安全性、耐受性、体重变化及生物标志物等数据 [11] AATD业务 - WVE006在RESTORATION 2试验中，200mg单剂量组两名患者用药两周后，平均循环MAAT达6.9微摩尔，总AAT达10.8微摩尔，且从第3天到第57天AAT均有增加 [13] - 第一季度启动200mg多剂量给药，400mg单剂量队列也在进行中，预计今年第三季度公布200mg多剂量和单剂量完整队列数据，秋季公布400mg单剂量完整队列数据 [14] DMD业务 - WVN531的FWD53临床试验48周数据显示，与自然病史相比，起身时间改善3.8秒，是48周时所有获批抗肌萎缩蛋白恢复疗法中效果最大的 [17] - 其他功能指标也有改善，肌肉活检显示肌肉健康显著改善，纤维化减少，CK和循环炎症生物标志物降低，还观察到肌源性干细胞摄取WVE N531 [18] - 抗肌萎缩蛋白表达在24 - 48周平均为7.8%，88%的男孩平均抗肌萎缩蛋白高于5%，且药物安全耐受性良好 [19] HD业务 - SELECT HD试验中，WVE003三次给药后可使突变亨廷顿蛋白降低达46%，并保留野生型蛋白，还观察到突变亨廷顿蛋白降低与尾状核萎缩减缓有显著相关性 [23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于挖掘RNA药物潜力，通过独特平台构建多模式管线，开拓RNA编辑领域，并将寡核苷酸推进到肥胖等常见疾病治疗中 [7] - 肥胖症领域，GLP - 1虽成为标准治疗方法，但存在频繁给药、肌肉流失、耐受性差等问题，WVE - 7有望凭借独特机制和优势开辟新的治疗前沿 [9][10] - DMD领域，目前市场上已上市疗法存在局限性，公司的WVN531有望成为最佳治疗选择，计划2026年提交NDA申请加速批准 [17][20][21] - HD领域，目前尚无疾病修饰疗法，公司的WVE003采用一流的等位基因选择性方法，计划今年下半年提交临床试验申请，开展全球潜在注册性2/3期研究 [22][24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去12个月临床管线取得进展，过去两个月积极势头持续，有望实现通过RNA药物改善人类健康的愿景 [7][8] - 2025年公司将实现多个关键里程碑，包括首次证明抑制素E实现健康减肥和RNA编辑的多剂量数据 [38] 问答环节所有提问和回答 问题1: 抑制素E项目数据披露的触发条件是什么？ - 目前前两个队列已给药，为数据披露奠定基础，披露将根据时间点（1个月、3个月、6个月）和内部预设的截止点进行，但具体时间点尚未确定 [40][41][42] 问题2: 用于DMD和亨廷顿病的药物是否都在CDER审批，加速批准过程有无风险？ - 药物由CDER审批，非CBER。公司与监管机构沟通节奏未变，加速批准途径仍开放。公司综合考虑临床数据和生物标志物，数据将支持申请和对话 [43][44][46] 问题3: 如何看待亨廷顿病项目中，近期照片计划的香料调节剂数据显示尾状核MRI可能不一致的情况？ - 从TRACK和PREDICT HD研究及其他分析来看，MRI成像质量和一致性较高。公司项目与其他泛沉默方法不同，有更多突变亨廷顿蛋白降低和尾状核相关性数据 [47][48][49] 问题4: 对于α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），达到11微摩尔阈值后是否还有额外益处，RNA编辑与DNA编辑在该疾病中有何优缺点？ - 达到11微摩尔阈值后仍有机会进一步改善蛋白水平，200mg多剂量数据将是重要转折点，关注M蛋白水平对改善肝脏清除功能很关键。DNA编辑存在旁观者编辑和插入缺失问题，可能产生不同功能的异构体，且脂质纳米颗粒递送可能导致肝损伤，而公司的RNA编辑药物采用GalNAc共轭，无旁观者异构体问题 [53][56][57] 问题5: AATD项目报告为何分两个时间公布数据，不合并为更全面的数据集？ - 200mg多剂量数据时间确定且全面重要，会按时公布。400mg队列数据若进展快也可能提前公布，不会为等另一组数据而推迟 [70][71] 问题6: DMD项目是否会将每月给药数据纳入NDA提交文件？ - 计划将每月给药数据纳入NDA提交文件，根据与监管机构讨论，标签中会有每月给药方案，扩展队列数据也将支持申请 [74] 问题7: 抑制素E项目未确定数据切割时间点是未做决定还是未披露，是否能获取盲态数据，DMD项目加速批准以抗肌萎缩蛋白表达为终点的计划是否锁定，有无风险？ - 未披露数据切割时间点，未观察盲态数据，有预设查看机会。监管机构认为抗肌萎缩蛋白是加速批准的临床替代终点，但新负责人可能会重新审视，不过推翻先例可能性不大，公司会继续支持该终点并完成确证性研究 [80][83][86] 问题8: 每月DMD队列预计招募多少额外患者，招募过程中医生是否重新评估基因疗法在DMD中的风险效益？ - 预计扩展队列患者数量与其他外显子53项目申请时相当。医生在有外显子跳跃治疗机会时，可能更倾向选择该方法 [91][93][95] 问题9: AATD项目中血清Z蛋白增加和减少如何解释，DNA编辑和RNA编辑对肝脏中Z蛋白聚集体有何影响？ - Z蛋白增加是肝脏中聚集体分解的副产品，这与临床前模型结果相符。RNA编辑格式对肺和肝脏应用有积极意义，而DNA编辑是否会导致肝脏中蛋白聚集增加有待进一步研究 [96][97] 问题10: 现有AMERs在肺组织中的分布情况如何，是否有新的修饰或共轭方法优化药代动力学，对抑制素E项目，Arrowhead的季度给药方案看法如何，是否仍对WAVE - 7的半年或年度给药策略有信心？ - 可参考研发日资料，公司通过PN变体和特定细胞递送活动优化分布，将在后续会议和研发日分享更新。对WAVE - 7策略有信心，其临床前数据显示效力和持久性优于同行 [103][104][110] 问题11: 抑制素E项目成功的数据读出标准和基准是什么？ - 参考GLP - 1在不同时间点的减肥数据，若抑制素E能在相同时间内实现类似减肥效果且全为脂肪而非肌肉，则为理想结果，临床前数据对此有积极提示 [114][115][116] 问题12: InLIGHT研究中WAVE003计划报告哪些生物标志物？ - 除体重外，将报告激活素E生物标志物，其可反映靶点参与情况和药物效果持久性，还有其他探索性生物标志物待评估 [121][122][123] 问题13: 抑制素E的生物学和减肥的多效性信号通路如何，与fazixiran在AAT项目上有何区别？ - 抑制素E生物学与遗传学有良好一致性，配体 - 受体对特异性高，无主要多效性，但靶向ART7会有下游积极代谢效应。在AAT项目中，公司认为siRNA虽有效但可能有害，而编辑是更好的方法 [126][128][136] 问题14: AAT项目进入2期试验需要达到什么标准，监管批准路径如何，是否需要与inhibrix的长效增强疗法进行头对头研究？ - 完成当前研究后确定2期试验计划，目标是提高α - 1抗胰蛋白酶水平至11 - 20微摩尔，同时明确给药频率和目标产品概况。若α - 1抗胰蛋白酶水平和健康蛋白有差异且达到治疗阈值，仍有加速批准途径，还可考虑将肝脏和肺部治疗纳入联合标签 [141][143][145] 问题15: 200mg单剂量MAT转化率超60%，200mg多剂量和400mg单剂量能否将转化率推至80%以上，招募情况如何，对于Rett综合征，如何跨越血脑屏障，N531试验扩展开放标签队列将招募多少男孩，何时重新与FDA沟通？ - 招募情况良好。200mg多剂量数据将有助于了解编辑上限，400mg单剂量可用于绘制药代动力学曲线。公司正在研究多种递送方法跨越血脑屏障，将在研发日分享进展。扩展队列包括11名继续每月给药的男孩和额外招募的患者，数量与其他外显子53项目申请时相当，将根据48周数据和确证计划与FDA沟通 [152][153][158]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度收入为920万美元，2024年同期为1250万美元，同比下降归因于与GSK合作协议下收入确认的时间安排 [35] - 2025年第一季度研发费用为4060万美元，2024年同期为3340万美元，增长主要因抑制素E项目、RNA编辑项目支出及薪酬相关费用增加 [35] - 2025年第一季度G&A费用为1840万美元，2024年同期为1350万美元，主要与股份支付薪酬和专业费用有关 [36] - 2025年第一季度净亏损为4690万美元，2024年同期净亏损为3160万美元 [36] - 截至2025年第一季度末，现金及现金等价物为2.431亿美元，2024年12月31日为3.021亿美元，预计当前现金及现金等价物足以支持运营至2027年 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 肥胖业务线 - WVE - 7在InLight临床试验中持续取得进展，已完成前两个队列给药，预计今年下半年公布数据，包括安全性、耐受性、健康减肥生物标志物及早期体重变化 [7][10] - 与GLP - 1相比，WVE - 7能实现可持续健康减肥，保留肌肉且无常见负面副作用，其作用机制独特，通过诱导脂肪燃烧实现减肥，且与GLP - 1有协同作用，还可作为GLP - 1的替代方案实现长期健康体重维持 [8][9] AATD业务线 - RESTORATION 2研究中，已在第一个队列启动多剂量给药（每两周200mg），第二个单剂量队列（400mg）也在进行给药 [13] - 去年在RNA药物领域取得突破，首次在人体中证明RNA编辑，单剂量200mg队列的前两名患者在给药两周后，观察到平均6.9微摩尔循环MAAT和10.8微摩尔总AAT，且从第3天到第57天AAT均有增加，显示出WVE006的持久效果 [12] - 预计今年分享RESTORATION 2的全面更新，200mg多剂量和单剂量队列数据预计在第三季度公布，400mg单剂量队列数据预计在秋季公布 [13] DMD业务线 - 过去两个月公布了WVE N531的FORWARD 53临床试验48周结果，为首次NDA申请奠定基础 [7] - 治疗48周后，与自然史相比，起身时间有3.8秒的统计学显著且临床有意义的改善，是48周时相对于任何已批准的肌营养不良蛋白恢复疗法观察到的最大效果 [15] - 其他结果指标包括NSAA也有额外功能益处，肌肉活检显示肌肉健康有实质性改善，包括纤维化显著减少、CK和循环炎症生物标志物降低 [16] - 观察到肌源性干细胞摄取WVE N531的临床证据，肌营养不良蛋白表达在24 - 48周时间点平均为7.8%，88%的男孩平均肌营养不良蛋白高于5%，且WVE N531安全且耐受性良好，无严重不良事件 [16][18] HD业务线 - SELECT HD试验中，观察到突变亨廷顿蛋白最多降低46%，且保留野生型亨廷顿蛋白，同时观察到等位基因选择性突变亨廷顿蛋白降低与尾状核萎缩减慢之间有统计学显著相关性 [22] - 计划在今年下半年提交针对成人SNP3和HD的WVE003的全球潜在注册性2/3期研究的临床试验申请，包括IND申请，并积极与潜在战略合作伙伴进行讨论 [23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于挖掘RNA药物的广泛潜力，通过独特平台构建多模式管线，开拓RNA编辑技术，并将寡核苷酸推进到常见疾病治疗领域，如肥胖症 [6] - 肥胖症领域，尽管GLP - 1已成为标准治疗方法，但存在频繁给药、肌肉流失、耐受性差和停药率高等局限性，WVE - 7有望成为肥胖治疗的新前沿 [7] - DMD领域，公司数据表明WVE N531有潜力成为治疗外显子53可跳过男孩的一流疗法，计划在2026年提交NDA申请以获得加速批准，并采用每月给药方案 [19][20] - HD领域，公司采用一流的等位基因选择性方法开发WVE003，以解决神经退行性疾病的根本驱动因素，计划开展全球潜在注册性2/3期研究 [21][23] - 公司还在推进一个针对肝脏和肝外靶点的全资发现管线，预计在2026年启动新计划的临床开发 [14][15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在临床管线方面保持积极势头，有望在2025年实现多个关键里程碑，包括抑制素E实现首次健康减肥证明和RNA编辑首次多剂量数据 [38] - 公司对WVE - 7在肥胖治疗领域的潜力充满信心，即将公布的数据将为其改变肥胖治疗范式提供宝贵见解 [29] - 公司认为WVE N531在DMD治疗中具有显著优势，有望成为一流疗法，且与FDA在下一步计划上保持一致 [19][20] - 公司对WVE003在HD治疗中的前景持乐观态度，相关数据为其临床开发提供了有力支持 [22][23] 问答环节所有提问和回答 问题1: 抑制素E项目数据披露的触发条件是什么 - 目前研究中前两个队列已给药，为数据交付奠定基础，数据披露将根据时间点（1个月、3个月、6个月）进行内部数据截取，但未披露具体截取时间点 [41][42][43] 问题2: 用于加速批准的药物是否都在CDER而非CBER，以及加速批准过程是否有风险 - 是CDER而非CBER，公司与监管机构的沟通节奏保持一致，公开讨论围绕加速批准途径进行，未显示有变化，且公司对项目采取综合推进方法，数据将支持申报和与监管机构的对话 [44][45][46] 问题3: 亨廷顿项目中，近期数据显示尾状核MRI可能不一致，对此有何看法 - 从TRACK和PREDICT HD的MRI成像质量和一致性来看，MRI一直高度一致，且公司项目在突变亨廷顿蛋白降低和尾状核相关性方面与其他项目不同，等位基因选择性沉默突变减少是优势 [47][49][50] 问题4: 对于AATD，达到先前确定的总AAP蛋白阈值后是否有额外益处，以及RNA编辑与DNA编辑在AATD疾病中的优缺点 - 达到阈值后仍有机会进一步纠正蛋白质，多剂量和更高剂量有望推动改善，关注M蛋白水平对肝脏清除和肺部保护很关键；DNA编辑存在旁观者编辑和插入缺失问题，且脂质纳米颗粒递送可能导致AST/ALT升高和肝脏损伤，而公司的GalNAc共轭药物无需LMPs，且不会产生旁观者异构体 [54][56][60] 问题5: AAT表达分析的范围，以及竞争对手披露是否为报告终点提供路线图，AAT水平测量方法 - 分析将涵盖总蛋白、M蛋白，并跟踪其随时间的变化，后续更新将包括单剂量和多剂量数据，以了解编辑动力学和持续时间，还会分享弹性蛋白酶抑制试验结果，但未分享总AAT测量方法 [64][65][66] 问题6: 为何将AATD项目数据集分为两个单独公告，以及能否将两个队列数据合并为更全面的数据集 - 200mg多剂量数据集时间确定且全面，对推进AATD和其他AIMR项目有重要意义，400mg队列正在招募，若进展快可能提前公布，不计划为等待另一数据集而推迟公布 [71][72][73] 问题7: DMD项目是否会将每月给药数据纳入NDA提交包 - 计划将每月给药纳入标签，扩展队列更新将与预期提交时间匹配，公司希望通过综合数据展示与其他外显子跳过疗法的差异 [74][75] 问题8: 抑制素E项目是否查看盲态数据，是否有预定义时间截止点，DMD加速批准计划是否锁定，是否有风险 - 未查看盲态数据，有预定义时间截止点但未披露；DMD加速批准以肌营养不良蛋白表达为替代终点，目前该观点未改变，但新的CDER负责人可能有不同看法，不过公司认为监管机构倾向于保持一致性，并要求完成确证性研究 [81][84][89] 问题9: 每月DMD队列预计需要多少额外患者，临床医生是否重新评估DMD基因治疗的风险效益 - 预计扩展队列患者数量与其他外显子53跳过项目类似；临床医生对基因治疗有疑问和担忧，对于有外显子跳过机会的患者，倾向于选择外显子跳过疗法 [93][94][97] 问题10: AATD项目中血清Z蛋白增加和减少的解释，以及DNA和RNA编辑对肝脏Z蛋白聚集体的影响 - Z蛋白增加是肝脏聚集体分解的副产品，这与临床前模型结果相符，表明RNA编辑在肺部和肝脏应用方面令人鼓舞；DNA编辑是否会导致肝脏中蛋白质聚集增加或分解，仍需进一步探索 [98][99][100] 问题11: AMERS在肺组织中的分布情况，以及是否有新的修饰或共轭方法优化PK，对Arrowhead季度给药计划的看法 - 可参考研发日报告，通过PN变体和特定细胞类型递送优化GalNAc递送，后续会在医学会议和研发日更新；进入肺部无需共轭，关键在于化学优化；公司对WVE - 7每6个月或每年给药策略有信心，其临床前数据显示出更高的效力和持久性 [105][108][112] 问题12: 抑制素E项目成功的数据读出标准和基准 - 参考GLP - 1在不同时间点的体重减轻数据，若抑制素E能实现类似体重减轻且全部为脂肪而非肌肉，则是理想结果，动物模型数据令人鼓舞 [115][116][118] 问题13: InLIGHT研究中计划报告的特定生物标志物 - 除体重外，将报告激活素E生物标志物，其可反映靶点参与情况和治疗效果持久性，还有其他探索性终点未披露 [123][124][125] 问题14: 抑制素E的生物学和减肥的多效性，以及与fazixiran在AATD项目中的差异 - 抑制素E生物学与遗传学高度相关，其受体和配体在遗传学上显著，作用机制与GLP - 1正交，可维持体重减轻；在AATD项目中，siRNA虽有效但可能有害，编辑是更好的工具，可恢复肺部功能并清除肝脏聚集体 [127][130][137] 问题15: AATD项目进入2期的标准，以及监管批准途径 - 目标是完成当前研究，为2期规划提供框架，需推动AAT水平在11 - 20微摩尔之间，特别是M编辑蛋白，并确定给药频率和目标产品概况；若AAT水平和健康蛋白质有差异且达到治疗阈值，编辑疗法相对IV蛋白替代有加速批准途径，还可考虑与其他疗法的差异化及在COPD患者中的应用 [141][142][146] 问题16: 200mg多剂量和400mg单剂量能否将MAT转化率提高到80%以上，Rett综合征如何跨越血脑屏障，N531试验扩展开放标签队列的患者数量和再次与FDA接触的时间 - 200mg多剂量有望推动编辑上限，400mg单剂量可了解剂量反应；公司正在研究多种递送方法，包括针对AIMR和siRNA的方法，研究日将分享更多信息；扩展队列包括11名继续每月给药的男孩和与其他外显子53文件类似数量的患者，将支持2026年NDA提交 [152][153][159]