ADAR （Adenosine deaminases acting on RNA） 家族，是催化 RNA A-to-I 编辑的关键酶类， 是催化 RNA 的 A-to-I 编辑的关键酶类，其在调控 RNA 多样性，以及维持免疫稳态及神经系统功能中发挥着核心作 用。近年来，基于 ADAR 的 RNA 编辑技术得到了快速发展，相比基于 CISRPR 基因编辑技术 ，其 无需 引 入外源编辑酶或效应蛋白 ，避免了递送难题以及相关免疫原性等问题，此外，其不会改变 DNA 改变， 更具 安全性。在遗传疾病治疗中潜力巨大，正被开发为新一代基因编辑疗法。 ADAR1 会编辑宿主自身的双链 DNA （dsRNA） ，防止其被 MDA5 识别，从而避免引起不必要的自免疫反 应。因此， ADAR1 基因突变，会导致 自身免疫疾病 （例如 Aicardi-Goutières 综合征） 。 2022 年 7 月 20 日，国际顶尖学术期刊 Nature 背靠背发表了 3 篇研究论文 ，进一步阐明了 ADAR1 基因 突变 突变后导致自身炎症的下游通路，确定 ZBP1 是 ADAR1 基因突变下游细胞死亡和炎症转录的关键效应 因子，其 ...

财务业绩 - 第三季度每股亏损0.32美元，低于分析师共识预期的亏损0.30美元[1] - 第三季度销售额为760.8万美元，远低于分析师共识预期的1113万美元[1] - 财务业绩表现不及预期[1] 临床进展与公司前景 - WVE-007针对肥胖症取得关键临床目标，验证其专有化学平台的影响力[2] - WVE-006针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症取得关键临床目标[2] - WVE-007有潜力颠覆肥胖治疗格局，提供非肠促胰岛素治疗新方法[2] - WVE-007临床转化成功，观察到强劲持久的Activin E降低[2] - 该药物潜力包括诱导脂肪减少、保持肌肉、改善心脏代谢健康，且无GLP-1类药物效应，并具备每年一至两次给药的优势[2] - 公司进一步巩固在RNAi和RNA编辑领域日益增长的领导地位[2] 股价表现与分析师调整 - 财报发布后次日股价上涨3.1%，至7.26美元[2] - 富国银行分析师维持超配评级，但将目标价从18美元下调至16美元[5] - Wedbush分析师维持跑赢大盘评级，并将目标价从18美元上调至20美元[5]

涉及的公司和行业 * 公司为Wave Life Sciences 一家专注于寡核苷酸疗法的领先遗传医学公司[3] * 行业为RNA治疗领域 专注于RNA编辑和RNA干扰技术[4] 核心观点和论据 临床项目进展与数据 * WVE-006 RNA编辑项目用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症 在RESTORATION2临床试验中取得积极数据 包括成功恢复生理性AAT蛋白生产 在最低单剂量下AAT水平达到近13微摩尔 其中64%为野生型MAAT 同时突变型Z蛋白相应减少60%[16] 效果在个体间高度一致 最后一次给药后持续长达两个月 支持每月或更低频率给药[16] 公司计划在2026年第一季度报告400毫克剂量组数据 并在2026年报告600毫克单剂量和多剂量数据[18][66] * WVE-007 siRNA项目用于治疗肥胖症 在INLIGHT临床试验中观察到高度显著的剂量依赖性激活素E降低 在240毫克和400毫克剂量组分别实现75%和85%的激活素E降低 超过了临床前研究中导致体重减轻所需的水平[46][48] 效果的持久性支持每年一次或两次给药[6][48] 临床前数据显示 单剂量INHBE siRNA可导致体重减轻 全部由脂肪减少驱动 尤其是内脏脂肪减少40% 且肌肉质量无损失[37] 公司计划在本季度晚些时候开始并在2026年前两个季度内报告包括体重成分在内的多项临床数据更新[6][52] * 公司推出了新的RNA编辑候选药物WVE-008 用于治疗PNPLA3 I148M变异相关的肝脏疾病 计划在2026年提交临床试验申请[5][30] 临床前数据显示 WVE-008能实现稳健的编辑 具有理想的编辑特征 即强效的靶向编辑 无旁观者编辑和无脱靶信号[26] 平台技术与创新 * 公司推出了SPiNA设计 这是一种立体纯干扰核酸设计 可进一步提高AGO2加载 与早期siRNA设计和行业基准相比 提高了效力和持久性[55] 在临床前研究中 单次给药后TTR mRNA抑制可达95% 并持续至少八周[55] * 平台具备肝外递送能力 可在无需任何靶向配体的情况下 实现对白色脂肪 心脏 骨骼肌等多种肝外组织的有效和持久沉默[57][58] 在肾脏中也实现了持久的基因敲低 单次给药后mRNA敲低可达75% 持续减少50%长达三个月[60][61] * 公司开发了一种新的模式 能够通过单一的寡核苷酸结构同时沉默和编辑两个独特的靶点[62] 在临床前概念验证中 单一构建体实现了持久的编辑和完全的TTR mRNA敲低[63][64] 并且能够同时上调LDLR和沉默PCSK9[65] 战略与市场潜力 * 公司基于遗传学见解 推进多元化 可持续的研发管线 有潜力治疗美国和欧洲超过1亿患者[8] * 基于开发WVE-007的经验 公司能够快速加速从靶点识别到临床转化的时间[8] * WVE-007有潜力成为变革性的肥胖治疗方法 其机制专注于减脂和保留肌肉 安全性良好 且可能每年给药一至两次[53] 其与GLP-1受体激动剂联合使用具有协同作用 在临床前研究中 当添加到索马鲁肽中时 观察到的体重减轻约为单独使用索马鲁肽的两倍 并且在GLP-1停药后能遏制体重复增[38][44] 其他重要内容 * WVE-006能够恢复患者对急性炎症事件的生理反应能力 例如在一例肾结石患者中观察到大于20微摩尔的强烈AAT反应[16] 这代表了与蛋白质替代疗法相比的重大范式转变[17] * PNPLA3 I148M纯合子携带者患肝脏疾病的风险比非携带者高九倍 在美国和欧洲估计有900万纯合子携带者患有肝脏疾病[20] 目前尚无批准的针对该基因型的疾病修饰疗法[23] * 在INLIGHT试验中 WVE-007至今安全性良好 耐受性良好 无停药事件[46] * 公司继续与合作伙伴GSK就WVE-006项目的后续步骤和计划的监管互动进行讨论[19]

核心观点 - Wave Life Sciences公司WVE-006药物治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的1b/2a期临床试验数据公布后 股价下跌21.41%至7.56美元[1][5] - WVE-006在所有受试者中均实现RNA编辑并产生功能性M-AAT蛋白 血清AAT水平达到可降低肝肺疾病风险的区间[3] - 药物安全性表现良好 且支持每月或更低频率的皮下给药方案[3][4] 临床试验数据 - RestorAATion-2试验包含200mg组(n=8)和400mg组(n=8) 200mg组接受单次给药后进行了七次隔周给药[2] - 200mg重复给药后产生持久的血清AAT蛋白 400mg单剂量数据支持每月给药方案[3] - 400mg多剂量组每月给药方案正在进行中 预计2026年第一季度获得数据[3] 合作与商业化 - GSK拥有WVE-006的全球独家授权 将在RestorAATion-2研究完成后接管开发和商业化职责[4] 研发管线进展 - 公司持续推进全资拥有的RNA编辑候选药物管线[5] - 计划在2025年秋季研究日活动公布临床前数据 2026年启动其他RNA编辑项目的临床开发[5] 股价表现 - 数据公布后WVE股价遭遇抛压 当日下跌21.41%至7.56美元[1][5]

CRISPR-Cas9与RNA编辑技术发展 - CRISPR-Cas9系统高效编辑DNA但存在不可逆性和永久性脱靶风险，限制了临床应用 [3] - RNA编辑具有瞬时性和可逆性，是更安全的基因编辑替代方案，但主流工具CRISPR-Cas13存在“旁系切割”缺陷，可能引发细胞毒性 [3] IscB与Cas9的工程化改造 - 耶鲁大学团队通过删除IscB和Cas9的TID/PID结构域，将其从DNA编辑器转变为RNA编辑器（R-IscB），性能媲美甚至超越Cas13且更安全 [4][8] - IscB是Cas9的祖先，尺寸为Cas9的1/3至1/2，天然识别单链DNA/RNA但倾向切割双链DNA，工程化改造后失去DNA结合能力，对单链RNA亲和力远超Cas13 [7][8] R-IscB的四大应用场景 1. **RNA剪接调控**：靶向杜氏肌营养不良症致病基因，使致病mRNA水平降至1/8，效果媲美ASO药物且无高剂量脱靶风险 [10] 2. **反式剪接**：修复囊性纤维化等复杂突变，可纠正点突变、多点突变及外显子插入/缺失 [10] 3. **RNA碱基编辑**：融合ADAR2酶实现A-to-I单碱基替换，修复mRNA点突变 [11] 4. **RNA切割降解**：改造HNH结构域增强切割活性，显著降低目标mRNA水平 [11] R-IscB相比Cas13的颠覆性优势 - **零毒性**：处理组细胞无死亡或形态异常，而Cas13导致24小时内大量凋亡 [13] - **超高活性**：剪接调控和RNA切割效率碾压Cas13 [13] - **小型化**：尺寸仅Cas13一半，更易装载AAV病毒载体适合体内递送 [13] - **技术普适性**：相同策略成功改造4种Cas9变体（NmeCas9、SaCas9等）均获高效RNA编辑能力 [13] 研究亮点与行业意义 - 通过“做减法”突破RNA编辑技术瓶颈，提供高效安全的新工具，为RNA疗法、基因调控及基础研究开辟新路径 [14][16] - R-IscB具备稳健的剪接干扰、碱基编辑和反式剪接能力，且方法可推广至多种Cas9变体 [17]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度收入为920万美元，较去年同期的1250万美元有所下降，主要因与GSK合作协议下收入确认时间不同 [34] - 2025年第一季度研发费用为4060万美元，高于2024年同期的3340万美元，主要用于抑制素E项目、RNA编辑项目及薪酬相关费用 [34] - 2025年第一季度G&A费用为1840万美元，高于去年同期的1350万美元，主要与股份支付和专业费用有关 [35] - 2025年第一季度净亏损4690万美元，去年同期净亏损为3160万美元 [35] - 截至2025年第一季度末，公司现金及现金等价物为2.431亿美元，低于2024年12月31日的3.021亿美元，预计当前资金足够支持运营至2027年 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 肥胖症业务 - WVE - 7在InLight临床试验中进展显著，其通过独特机制实现健康可持续减肥，可避免GLP - 1常见副作用，单剂量已显示出与司美格鲁肽相当的减肥效果 [9][10] - 目前已完成前两个单剂量队列给药，预计今年下半年公布包括安全性、耐受性、体重变化及生物标志物等数据 [11] AATD业务 - WVE006在RESTORATION 2试验中，200mg单剂量组两名患者用药两周后，平均循环MAAT达6.9微摩尔，总AAT达10.8微摩尔，且从第3天到第57天AAT均有增加 [13] - 第一季度启动200mg多剂量给药，400mg单剂量队列也在进行中，预计今年第三季度公布200mg多剂量和单剂量完整队列数据，秋季公布400mg单剂量完整队列数据 [14] DMD业务 - WVN531的FWD53临床试验48周数据显示，与自然病史相比，起身时间改善3.8秒，是48周时所有获批抗肌萎缩蛋白恢复疗法中效果最大的 [17] - 其他功能指标也有改善，肌肉活检显示肌肉健康显著改善，纤维化减少，CK和循环炎症生物标志物降低，还观察到肌源性干细胞摄取WVE N531 [18] - 抗肌萎缩蛋白表达在24 - 48周平均为7.8%，88%的男孩平均抗肌萎缩蛋白高于5%，且药物安全耐受性良好 [19] HD业务 - SELECT HD试验中，WVE003三次给药后可使突变亨廷顿蛋白降低达46%，并保留野生型蛋白，还观察到突变亨廷顿蛋白降低与尾状核萎缩减缓有显著相关性 [23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于挖掘RNA药物潜力，通过独特平台构建多模式管线，开拓RNA编辑领域，并将寡核苷酸推进到肥胖等常见疾病治疗中 [7] - 肥胖症领域，GLP - 1虽成为标准治疗方法，但存在频繁给药、肌肉流失、耐受性差等问题，WVE - 7有望凭借独特机制和优势开辟新的治疗前沿 [9][10] - DMD领域，目前市场上已上市疗法存在局限性，公司的WVN531有望成为最佳治疗选择，计划2026年提交NDA申请加速批准 [17][20][21] - HD领域，目前尚无疾病修饰疗法，公司的WVE003采用一流的等位基因选择性方法，计划今年下半年提交临床试验申请，开展全球潜在注册性2/3期研究 [22][24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去12个月临床管线取得进展，过去两个月积极势头持续，有望实现通过RNA药物改善人类健康的愿景 [7][8] - 2025年公司将实现多个关键里程碑，包括首次证明抑制素E实现健康减肥和RNA编辑的多剂量数据 [38] 问答环节所有提问和回答 问题1: 抑制素E项目数据披露的触发条件是什么？ - 目前前两个队列已给药，为数据披露奠定基础，披露将根据时间点（1个月、3个月、6个月）和内部预设的截止点进行，但具体时间点尚未确定 [40][41][42] 问题2: 用于DMD和亨廷顿病的药物是否都在CDER审批，加速批准过程有无风险？ - 药物由CDER审批，非CBER。公司与监管机构沟通节奏未变，加速批准途径仍开放。公司综合考虑临床数据和生物标志物，数据将支持申请和对话 [43][44][46] 问题3: 如何看待亨廷顿病项目中，近期照片计划的香料调节剂数据显示尾状核MRI可能不一致的情况？ - 从TRACK和PREDICT HD研究及其他分析来看，MRI成像质量和一致性较高。公司项目与其他泛沉默方法不同，有更多突变亨廷顿蛋白降低和尾状核相关性数据 [47][48][49] 问题4: 对于α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），达到11微摩尔阈值后是否还有额外益处，RNA编辑与DNA编辑在该疾病中有何优缺点？ - 达到11微摩尔阈值后仍有机会进一步改善蛋白水平，200mg多剂量数据将是重要转折点，关注M蛋白水平对改善肝脏清除功能很关键。DNA编辑存在旁观者编辑和插入缺失问题，可能产生不同功能的异构体，且脂质纳米颗粒递送可能导致肝损伤，而公司的RNA编辑药物采用GalNAc共轭，无旁观者异构体问题 [53][56][57] 问题5: AATD项目报告为何分两个时间公布数据，不合并为更全面的数据集？ - 200mg多剂量数据时间确定且全面重要，会按时公布。400mg队列数据若进展快也可能提前公布，不会为等另一组数据而推迟 [70][71] 问题6: DMD项目是否会将每月给药数据纳入NDA提交文件？ - 计划将每月给药数据纳入NDA提交文件，根据与监管机构讨论，标签中会有每月给药方案，扩展队列数据也将支持申请 [74] 问题7: 抑制素E项目未确定数据切割时间点是未做决定还是未披露，是否能获取盲态数据，DMD项目加速批准以抗肌萎缩蛋白表达为终点的计划是否锁定，有无风险？ - 未披露数据切割时间点，未观察盲态数据，有预设查看机会。监管机构认为抗肌萎缩蛋白是加速批准的临床替代终点，但新负责人可能会重新审视，不过推翻先例可能性不大，公司会继续支持该终点并完成确证性研究 [80][83][86] 问题8: 每月DMD队列预计招募多少额外患者，招募过程中医生是否重新评估基因疗法在DMD中的风险效益？ - 预计扩展队列患者数量与其他外显子53项目申请时相当。医生在有外显子跳跃治疗机会时，可能更倾向选择该方法 [91][93][95] 问题9: AATD项目中血清Z蛋白增加和减少如何解释，DNA编辑和RNA编辑对肝脏中Z蛋白聚集体有何影响？ - Z蛋白增加是肝脏中聚集体分解的副产品，这与临床前模型结果相符。RNA编辑格式对肺和肝脏应用有积极意义，而DNA编辑是否会导致肝脏中蛋白聚集增加有待进一步研究 [96][97] 问题10: 现有AMERs在肺组织中的分布情况如何，是否有新的修饰或共轭方法优化药代动力学，对抑制素E项目，Arrowhead的季度给药方案看法如何，是否仍对WAVE - 7的半年或年度给药策略有信心？ - 可参考研发日资料，公司通过PN变体和特定细胞递送活动优化分布，将在后续会议和研发日分享更新。对WAVE - 7策略有信心，其临床前数据显示效力和持久性优于同行 [103][104][110] 问题11: 抑制素E项目成功的数据读出标准和基准是什么？ - 参考GLP - 1在不同时间点的减肥数据，若抑制素E能在相同时间内实现类似减肥效果且全为脂肪而非肌肉，则为理想结果，临床前数据对此有积极提示 [114][115][116] 问题12: InLIGHT研究中WAVE003计划报告哪些生物标志物？ - 除体重外，将报告激活素E生物标志物，其可反映靶点参与情况和药物效果持久性，还有其他探索性生物标志物待评估 [121][122][123] 问题13: 抑制素E的生物学和减肥的多效性信号通路如何，与fazixiran在AAT项目上有何区别？ - 抑制素E生物学与遗传学有良好一致性，配体 - 受体对特异性高，无主要多效性，但靶向ART7会有下游积极代谢效应。在AAT项目中，公司认为siRNA虽有效但可能有害，而编辑是更好的方法 [126][128][136] 问题14: AAT项目进入2期试验需要达到什么标准，监管批准路径如何，是否需要与inhibrix的长效增强疗法进行头对头研究？ - 完成当前研究后确定2期试验计划，目标是提高α - 1抗胰蛋白酶水平至11 - 20微摩尔，同时明确给药频率和目标产品概况。若α - 1抗胰蛋白酶水平和健康蛋白有差异且达到治疗阈值，仍有加速批准途径，还可考虑将肝脏和肺部治疗纳入联合标签 [141][143][145] 问题15: 200mg单剂量MAT转化率超60%，200mg多剂量和400mg单剂量能否将转化率推至80%以上，招募情况如何，对于Rett综合征，如何跨越血脑屏障，N531试验扩展开放标签队列将招募多少男孩，何时重新与FDA沟通？ - 招募情况良好。200mg多剂量数据将有助于了解编辑上限，400mg单剂量可用于绘制药代动力学曲线。公司正在研究多种递送方法跨越血脑屏障，将在研发日分享进展。扩展队列包括11名继续每月给药的男孩和额外招募的患者，数量与其他外显子53项目申请时相当，将根据48周数据和确证计划与FDA沟通 [152][153][158]